JP5226317B2

JP5226317B2 - 新規のポルフィリン誘導体、特にクロリン及び／又はバクテリオクロリン、並びに光線力学療法におけるその適用

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Publication number: JP5226317B2
Application number: JP2007540608A
Authority: JP
Inventors: マリアミゲンス，ペレイラ; モレイラ，ルイスギルヘルメアルナウト; シモンイス，セバスティアンオジョセフォルモシンホ; モンテイロ，カルロス
Original assignee: ウニベルシダデデコインブラ
Priority date: 2004-11-16
Filing date: 2005-11-10
Publication date: 2013-07-03
Anticipated expiration: 2025-11-10
Also published as: FR2877943B1; US8592404B2; BRPI0517664B8; FR2877943A1; US20090149525A1; WO2006053707A1; CN101102766A; CA2587328A1; AU2005306055B2; RU2399622C2; PL1811994T3; BRPI0517664A2; DE602005007769D1; ZA200703516B; ATE399009T1; BRPI0517664B1; RU2007122529A; CA2587328C; DK1811994T3; EP1811994B1

Description

光線力学療法(ＰＤＴ)は、幾つかのタイプの疾患、特にあるタイプの癌の治療に使用される技術である。かかる技術は、光線感作物質で病理組織をマーキングし、次に特定の波長の光源に当該組織を晒している間に当該組織の選択的な破壊を引き起こすことからなる。このような単色光は一般的にレーザー又はレーザーダイオードにより生成される。

光線感作物質とは、光のエネルギーをため込み、当該エネルギーにより活性化され、そして当該物質自体を多数の生化学的結合に貸し出す傾向がある任意の分子を意味する。

一般的に０.１〜０.５μＭ/ｋｇ体重の範囲の光線感作物質が、患者にデリバリーされ、次に全身の細胞により取り込まれる。光線感作分子は好ましくは癌性細胞に集まるが、適切な波長の光に晒されるまで不活性のままである。光による当該腫瘍の照明又は照射は、当該分子を活性化し、次に当該分子は酸素と相互作用し、そして一過性の物質、特に一重項酸素を形成する。一重項酸素は、光線感作物質が濃縮された癌性細胞を破壊する極めて反応性が高くかつ毒性の分子である。

光線感作物質のデリバリーとレーザー光を用いた光線感作物質の活性化との間に一定の時間を経過させる。光線力学療法において使用されるレーザー光は、光ファイバーを用いて焦点化し、そして数分の間だけ適用される。正確な光量をデリバリーするために、医師は癌の近くに光ファイバーを留まらせる。結果として光線力学療法は、健常細胞に最小限の損傷しか与えない。

癌の初期段階では、かかる技術の目的は、癌を完全に除去し、そして治癒させることにあってもよいが、かなり進行した段階では、症状を軽減するために腫瘍の体積を低減することにあってもよい。新たな通常細胞は、光線力学療法により破壊される細胞にとって代わり、治療後の迅速な回復を可能にし、そして特に組織切除の他の治療で形成されうる見苦しい傷跡を避けることを可能にする。

外科、放射線治療、又は化学療法により既に治療された患者でさえ、本技術を確かに受けることができる。

光線力学療法により治療されうる疾患の例として、特定の胃癌、小腸癌、肺癌、乳房癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、膀胱癌、胆癌、舌癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、前立腺癌、耳下腺癌、並びに特定のウイルス及び/又は微生物疾患が挙げられる。

光線力学療法は、癌のある形態を診断する方法として使用されてもよい。この観点では、光線感作分子は蛍光性であり、その結果、照射を受けた際に光を放出できるということを満たす。

現在のところ、あるポルフィリン誘導体、特にヘマトポルフィリンを光線感作物質として使用することが、光線力学療法において知られている。AXCAN PHARMA INC.,により登録された商標名Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ(登録商標)で知られている物質は、ヘマトポルフィリンの精製された混合物である。ヘマトポルフィリンは、言い換えるとブタヘモグロビンの誘導体である。

その上、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ(登録商標)は、幾つかの国、特にフランスにおいて食道癌の治療用に販売が承認された現在のところ唯一の光線感作分子である。

Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ(登録商標)により示された利点、例えば水性媒体への溶解度、一重項酸素形成の良好なスループット、及び合成の容易さにも関わらず、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎは、いくつかの欠点を示す。

第一に、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ(登録商標)は、６３０ｎｍの光により活性化される。さらに、かかる波長では、組織内に侵入する光は、５〜１０ｍｍの範囲だけであり、腫瘍が広くそして深いところに存在する場合、深刻なハンディキャップを示す。さらに、かかる光線感作物質は、治療後最大６週間にわたり皮膚の光線過敏症を引き起こす。最後に、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ(登録商標)が幾つかの分子の混合物であるという事実は、適切な線量の選択を難しくし、光線感作物質、並びにデリバリーされる光の選択を難しくする。

研究中の他の化合物のなかで、WO98/50386号はいわゆる第二世代化合物である特定のベンゾポルフィリン誘導体を記載した。かかる誘導体は、６９０ｎｍの波長で光を吸収し、そして結果として広範囲で深部に存在する癌の治療に使用することができる。かかる誘導体は、癌性細胞に対してさらに優れた選択性を示す。

しかしながら、選択性、光吸収、及び毒性に付随する一定の問題が残る。

本発明の目的は前述の欠点が、特に癌性細胞への選択的蓄積、優れた安定性、及び低い光毒性の点で改善された新規のポルフィリン誘導体、例えば特にクロリン及び/又はバクテリオクロリンを提供することである。

本発明の他の目的は、光線力学療法において使用される抗癌剤、及び/又は抗ウイルス薬、及び/又は抗微生物薬を提供することである。

本発明の他の目的及び利点は、以下の記載において明らかになるであろう。当該記載は、例証としてのみ与えられており、そして当該記載に制限されることはない。

本発明は、以下の式：

[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸は各々、同一であるか又は異なり、ハロゲン原子及び/又は水素原子の中から選ばれ；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は各々、同一であるか又は異なり、以下の基：-ＯＨ、アミノ酸、-ＯＲ、及び-ＮＨＲ及び/又は塩素原子の中から選択され、ここでＲは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基である]
で表されるポルフィリン誘導体、特にクロリンに関する。

本発明は、以下の式：

[式中、
Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸は各々、同一であるか又は異なり、ハロゲン原子及び/又は水素原子の中から選択され；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は各々、同一であるか又は異なり、以下の基：-ＯＨ、アミノ酸、-ＯＲ、及び-ＮＨＲ、及び/又は塩素原子の中から選択され、ここでＲは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基である]
で表されるポルフィリン誘導体、特にバクテリオクロリンにも関する。

これらの誘導体の利点の一つは、分子内にクロロスルホニル部分が存在することにあり、本明細書に記載されるように、当該部分は多種多様の化学部分を単純かつ効率的に導入することができる。

本発明は、さらに、ヒト又は動物に使用するための抗癌剤及び/又は抗ウイルス剤及び/又は抗微生物薬であって、本発明に記載される１又は幾つかの化合物を主要な活性成分として含む薬剤に関する。
本発明は、添付の図面と共に以下の記載を読めばよりよく理解されよう。

本発明は、まず第一に以下の式：

[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸は、各々同一であるか又は異なり、ハロゲン原子及び/又は水素原子の中から選択され；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は各々、同一であるか又は異なり、以下の基：-ＯＨ、アミノ酸、-ＯＲ、及び-ＮＨＲ、及び/又は塩素原子の中から選択され、ここでＲは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基である]
で表されるポルフィリン誘導体、特にクロリンに関する。

このようなタイプの誘導体の一の利点は、当該誘導体が両親媒性であることにある。当該両親媒性の特性は、当該分子が細胞膜を横断し、そして細胞内に蓄積できるようにするために必須である。
両親媒性とは、親水性及び疎水性特性の両方を示す全ての分子を意味する。
このタイプの誘導体は、図１に示されるように６５０ｎｍで吸収バンドを示す。

本発明は、式(Ｉ)であって、式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁵、Ｘ⁷、Ｘ⁸ が各々、同一であるか又は異なり、Ｘ¹/Ｘ²、Ｘ³/Ｘ⁴、Ｘ⁵/Ｘ⁶、Ｘ⁷/Ｘ⁸の各ペアのうちの少なくとも１のラジカルＸがハロゲン原子であるようにハロゲン原子及び/又は水素原子の中から選択される
で表される誘導体に関する。

この特定のタイプの誘導体の利点は、フェニル部分のオルト位にハロゲンが存在することにあり、このことは誘導体寿命を有意に低減することなく、三重項状態の形成についての量子収量を増大させる。高い量子収量では、三重項状態はそのエネルギーを効率的に酸素に移動させ、結果として一重項酸素の形成において高収量をもたらす。

さらに、フェニル部分のオルト位におけるハロゲン原子は、テトラピロール大員環をより安定にし、そうして光線力学療法において使用するのにより有効にする。

さらに本発明によると、式(Ｉ)であって、式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸は塩素原子又はフッ素原子のいずれかであり；
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷は水素原子であり、
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は塩素原子である
で表される誘導体に関する。

本発明の別のバリエーションによると、式(Ｉ)であって、式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸が塩素原子又はフッ素原子のいずれかであり、
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり、
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である
で表される誘導体に関する。

本発明は、式(Ｉ)であって、式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁵、Ｘ⁷、Ｘ⁸が塩素原子であり、
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が、塩素原子又は-ＯＨ基である
で表される誘導体にも関する。

本発明は、以下の式：

[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸は各々、同一であるか又は異なり、ハロゲン原子及び/又は水素原子の中から選ばれ；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は各々、同一であるか又は異なり、以下の基：-ＯＨ、アミノ酸、-ＯＲ、及び-ＮＨＲ及び/又は塩素原子の中から選択され、ここでＲが１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基である]
で表されるポルフィリン誘導体、特にバクテリオクロリンにも関する。

このようなタイプの誘導体の利点は、上記クロリンの場合と同様に、当該誘導体が両親媒性であるということにある。
これらの誘導体、特に式(ＩＩ)に表されるバクテリオクロリンの別の利点は、図２に記載されるように７５０ｎｍの赤色光を吸収することにある。このような波長では、ヒト組織により、特にヘモグロビンにより引き起こされる遮蔽効果はそれほど高くはなく、これにより、細胞内の光線感作物質に到達する光の量を増加させることが可能になる。

本発明は、式(ＩＩ)であって、式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸は各々、同一であるか又は異なり、Ｘ¹/Ｘ²、Ｘ³/Ｘ⁴ Ｘ⁵/Ｘ⁶、Ｘ⁷/Ｘ⁸の各ペアにおける少なくとも１のＸラジカルがハロゲン原子であるようにハロゲン原子、及び/又は水素原子の中から選択される
で表される誘導体に関する。

上記クロリンの場合と同様に、フェニル部分のオルト位におけるハロゲン原子の存在は、その寿命を有意に低減させることなく三重項状態の形成についての量子収量を増加させ、そして結果として一重項酸素の形成を増加させる。

本発明はまた、式(ＩＩ)であって、式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸が塩素原子又はフッ素原子のいずれかであり、
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり、
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が塩素原子である
で表される特定の誘導体にも関する。

本発明の別のバリエーションによると、式(ＩＩ)であって、式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸が塩素原子、又はフッ素原子のいずれかであり、
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり、
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である
で表される誘導体に関する。

本発明は、式(ＩＩ)であって、式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸が塩素原子であり、
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が、塩素原子又は-ＯＨ基のいずれかである
で表される誘導体にさらに関する。

フェニル部分のオルト基におけるハロゲン原子の存在は、テトラピロール大員環及びその誘導体をより安定にする。
本発明によると、ハロゲン原子は、フッ素及び/又は塩素及び/又は臭素である。

本発明の別の目的は、以下のステップ：
- 対応するハロゲン化ポルフィリンをクロロスルホン化するステップ
- ヒドラジドを用いてそして有機ヒンダード塩基の存在下でハロゲン化及びクロロスルホン化ポルフィリンをクロリン及び/又はバクテリオクロリンに還元するステップ
- クロロスルホン化部分とアミン及び/又はアミノ酸及び/又はアルコールとをカップリングするステップ、又はクロロスルホン化部分の塩素を水で加水分解するステップ
を含む、上記誘導体の製造方法からなる。

非限定的な例として、式(Ｉ)であって、式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸が塩素原子であり、
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり、
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である
で表される誘導体の化学合成が以下に記載される様に行われた：
５,１０,１５,２０-テトラキス(２-クロロ-３-クロロスルホニルフェニル)ポルフィリン(０.０６５８ｇ、６.５５×１０^-5mol)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド及び/又はトルエン、及び/又はピリジン、及び/又はピコリン(５０ｍｌ)中に溶解し、乾燥し、そして予め蒸留し、そして反応混合物の温度を５０℃〜１５０℃に上昇させた。次に、ｐ-トルエンスルホニルヒドラジド(５.５×１０^-5ｍｏｌ)及び有機巨大塩基、例えばＤＡＢＣＯ及び／又はＤＢＵを溶解したＤＭＦ(５ｍｌ)を反応混合液に加えた。当該混合物を窒素雰囲気下及び遮光下で１５０℃にて攪拌した。

反応を発生させた後に、６５０ｎｍでのバンドＱが最大に達するまで、可視領域を分光分析を行った。

次に、溶媒を蒸発させ、そして反応混合液を処理し、そして得られた生成物を水で加水分解し、そして溶媒-溶媒抽出により精製した。メタノール/ジクロロメタン混合物で再結晶化した後に、生成物を８０％の収率で得た：
質量分析(ＦＡＢ)ｍ/ｚ：１０７５(中心ピーク)
Ｖｉｓ-ＵＶ(緩衝溶液：ＮａＯＨ、ＫＨ₂ＰＯ₄)、最大波長：４１４、５１６、５４２、５９８、６４９(ｎｍ)
蛍光量子収率：０.９４
窒素飽和水溶液中における三重項状態の寿命：２３５μｓ
空気飽和水溶液中における三重項状態の寿命：３.８８μｓ
重水溶液中における一重項酸素の形成の量子収率：０.５６
重水中における一重項酸素の寿命：６５μｓ

模式的な反応は、以下のように記載される：

また、非限定的な例として、式(ＩＩ)であって、式中：
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸が塩素原子であり；
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である；
で表される誘導体の化学合成を、以下のとおりに行った：
５,１０,１５,２０-テトラキス(２-クロロ-３-クロロスルホニルフェニル)ポルフィリン(０.０６５８ｇ、６.５５×１０^-5ｍｏｌ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、及び/又はピリジン及び/又はピコリン(５０ｍｌ)中に溶解し、乾燥させ、そして予め蒸留し、そして温度を５０℃〜１５０℃に上昇させた。次に、ｐ-トルエン・スルホニルヒドラジド(１３０.０×１０^-5ｍｏｌ)の溶液及びＤＡＢＣＯを溶解したＤＭＦ(５ｍｌ)を反応混合液に加えた。混合液を１５０℃で窒素雰囲気下で攪拌し、そして遮光した。反応の発生後に、７５０ｎｍでのバンドＱが最大値に達するまで、可視領域の分光分析を行った。

次に、溶媒を蒸発させ、そして反応混合液を処理し、そして得られた生成物を水で加水分解して所望の生成物を７７％のスループットで提供した：
質量分析(ＦＡＢ)、ｍ/ｚ：１０７７(中心ピーク)
Ｖｉｓ-ＵＶ(緩衝溶液ＮａＯＨ、ＫＨ₂ＰＯ₄)、最大波長：３５３、３７６、４８６、５１８、６０４、７４８（ｎｍ）
蛍光量子収率：０.０１３
窒素飽和水溶液中における三重項状態の寿命：２３５μｓ
空気泡和水溶液中における三重項状態の寿命：３.８８μｓ
重水溶液中における一重項酸素の形成の量子収率：３０％超
重水中における一重項酸素の寿命：６５μｓ

また、反応は模式的に以下のように記載される：

上記クロリン及びバクテリオクロリンの合成において開始ポルフィリンとして使用される５,１０,１５,２０-テトラキス(２-クロロ-３-クロロスルホニルフェニル)ポルフィリンは、当業者に知られており、そして文献：特にJournal of Heterocyclic Chemistry, 28 : 635 (1991)に記載される。

本発明によると、一重項酸素の形成の量子収量は、研究対象の光線感作物質を含む溶液中で１２７０ｎｍの波長での一重項酸素のリン光強度と、同じ波長において同じ吸光度を示し、そして参照光線感作物質を含む別の溶液から得られるリン光強度とを比較することにより得られた。

本発明によると、使用された参照光線感作物質は、メソ-テトラキス(３-スルホフェニル)ポルフィリン(ＴＰＰＳ)である。ここで、重水中の一重項酸素の形成の量子収量についての値は、ｐＨ７.４において０.６４である(photochem. Photobiol, 70: 391, 1999)。

本発明はまた、ヒト又は動物に使用するための抗癌剤、及び/又は抗ウイルス剤及び/又は抗微生物薬であって、主要な活性成分として本発明において記載される１又は幾つかの化合物を含む薬剤に関する。

光線力学療法において特に使用される医薬の当該タイプは、１又は幾つかの医薬として許容される賦形剤を含んでもよい。
通常、当業者に理解される本発明の別の実施態様は、本発明の構成から逸脱することなく意図される。

図１は、レーザーＮｄ：ＹＡＧの第二高調波をサンプルに照射する前(実線)及び照射後(点線)における水溶液中の式(Ｉ)に記載のクロリンの吸収スペクトルを表す。図２は、レーザーＮｄ：ＹＡＧの第二高調波をサンプルに照射する前(実線)及び照射後(点線)における水溶液中の式(ＩＩ)に記載のバクテリオクロリンの吸収スペクトルを表す。

Claims

以下の式：

[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸ は各々、同一であるか又は異なり、Ｘ¹/Ｘ²、Ｘ³/Ｘ⁴、Ｘ⁵/Ｘ⁶、Ｘ⁷/Ｘ⁸の各ペアのうちの少なくとも１のラジカルＸがハロゲン原子であるようにハロゲン原子及び/又は水素原子の中から選ばれ、
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は各々、同一であるか又は異なり、以下の基：-ＯＨ、アミノ酸、-ＯＲ、及び-ＮＨＲ、及び/又は塩素原子の中から選択され、ここでＲは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基である]
で表されるポルフィリン誘導体。
前記式(Ｉ)[式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸が塩素原子であり；
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が塩素原子である]
で表される、請求項１に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(Ｉ)[式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸がフッ素原子であり；
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり;
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が塩素原子である]
で表される、請求項１に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(Ｉ)[式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸が塩素原子であり；
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である]
で表される、請求項１に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(Ｉ)[式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸がフッ素原子であり;
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である]
で表される、請求項１に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(Ｉ)[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³. Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸が塩素原子であり;
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が塩素原子である]
で表される、請求項１に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(Ｉ)[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸が塩素原子であり;
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である]
で表される、請求項１に記載のポルフィリン誘導体。
以下の式：

[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸が各々、同一であるか又は異なり、ハロゲン原子及び/又は水素原子の中から選ばれ；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が各々、同一であるか又は異なり、以下の基：-ＯＨ、アミノ酸、-ＯＲ、及び-ＮＨＲ、及び/又は塩素原子の中から選ばれ、ここでＲが１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基である]
で表されるポルフィリン誘導体。
前記式(ＩＩ)[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸が各々、同一であるか又は異なり、ハロゲン原子及び/又は水素原子の中からＸ¹/ Ｘ²、Ｘ³/Ｘ⁴、Ｘ⁵/Ｘ⁶、Ｘ⁷/Ｘ⁸の各ペアの少なくとも１のラジカルＸがハロゲン原子であるように選ばれる]
で表される、請求項８に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(ＩＩ)[式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸が塩素原子であり;
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり;
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が塩素原子である]
で表される、請求項８に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(ＩＩ)[式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸がフッ素原子であり；
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が塩素原子である]
で表される、請求項８に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(ＩＩ)[式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸が塩素原子であり;
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり;
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である]
で表される、請求項８に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(ＩＩ)[式中、
- Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁶、及びＸ⁸がフッ素原子であり;
- Ｘ¹、Ｘ³、Ｘ⁵、及びＸ⁷が水素原子であり;
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である]
で表される、請求項８に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(ＩＩ)[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸が塩素原子であり；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が塩素原子である]
で表される、請求項８に記載のポルフィリン誘導体。
前記式(ＩＩ)[式中、
- Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸が塩素原子であり；
- Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が-ＯＨ基である]
で表される、請求項８に記載のポルフィリン誘導体。
前記ハロゲン原子がフッ素及び/又は塩素及び/又は臭素であることを特徴とする、請求項１又は８に記載のポルフィリン誘導体。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポルフィリン誘導体の製造方法であって、以下の：
- ヒドラジド及びＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ−［２.２.２］オクタン及び／又はＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ−ウンデカ−７−エンを用いて、対応するハロゲン化及びクロロスルホン化ポルフィリンをクロリン及び/又はバクテリオクロリンに還元するステップ；
- 前記クロロスルホン化部分と、アミン及び/又はアミノ酸及び/又はアルコールとの間のカップリングステップ
を含むことを特徴とする、前記方法。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の誘導体の製造方法であって、以下の：
- ヒドラジド及びＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ−［２.２.２］オクタン及び／又はＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ−ウンデカ−７−エンを用いて、対応するハロゲン化及びクロロスルホン化ポルフィリンをクロリン及び/又はバクテリオクロリンに還元するステップ；
- 前記クロロスルホン化部分のクロリンを加水分解するステップ
を含むことを特徴とする、前記方法。
ヒト又は動物に使用するための抗癌剤及び/又は抗ウイルス剤及び/又は抗微生物薬であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１又は幾つかの化合物を主要活性成分として含む、前記薬剤。