RU2810784C1 - Способ получения водорастворимого металлокомплекса хлорина е6 с медью - Google Patents
Способ получения водорастворимого металлокомплекса хлорина е6 с медью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810784C1 RU2810784C1 RU2022132301A RU2022132301A RU2810784C1 RU 2810784 C1 RU2810784 C1 RU 2810784C1 RU 2022132301 A RU2022132301 A RU 2022132301A RU 2022132301 A RU2022132301 A RU 2022132301A RU 2810784 C1 RU2810784 C1 RU 2810784C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- structural formula
- copper
- compound
- chlorin
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N (17s,18s)-18-(2-carboxyethyl)-20-(carboxymethyl)-12-ethenyl-7-ethyl-3,8,13,17-tetramethyl-17,18,22,23-tetrahydroporphyrin-2-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(C=C)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1C(O)=O)=NC1=C(CC(O)=O)C([C@@H](CCC(O)=O)[C@@H]1C)=NC1=C2 OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims abstract description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005750 Copper hydroxide Substances 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- LYVWMIHLNQLWAC-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Cu] Chemical compound [Cl].[Cu] LYVWMIHLNQLWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000004036 bacteriochlorins Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229930002868 chlorophyll a Natural products 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229910001956 copper hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004045 organic chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к разработке новых способов получения фотосенсибилизаторов. Предложен способ получения медного металлокомплекса хлорина е6 со структурной формулой (1), включающий: реакцию N-метил-D-глюкамина и водорастворимой соли меди в водном растворе с получением соединения со структурной формулой (2), реакцию металлирования соединения со структурной формулой (3) соединением со структурной формулой (2) в водном растворе с последующим инкубированием раствора при температуре 37-60°С в течение 10-30 минут. 4 з.п. ф-лы, 1 пр.
(1) (2)
Description
Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к разработке новых способов получения фотосенсибилизаторов.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) — метод лечения онкологических заболеваний, некоторых заболеваний кожи или инфекционных заболеваний, основанный на применении светочувствительных веществ — фотосенсибилизаторов (в том числе красителей), и, как правило, видимого света определённой длины волны [https://ru.wikipedia.org/wiki/ Фотодинамическая_терапия]. Сенсибилизатор вводится в организм чаще всего внутривенно, но может применяться аппликационно или перорально. Вещества для ФДТ обладают свойством избирательного накопления в опухоли или иных целевых тканях (клетках). Затем поражённые патологическим процессом ткани облучают светом с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения красителя. В качестве источника света в настоящее время используются лазерные установки, позволяющие излучать свет определённой длины волны и высокой интенсивности. Поглощение молекулами фотосенсибилизатора квантов света в присутствии кислорода приводит к фотохимической реакции, в результате которой молекулярный триплетный кислород превращается в синглетный, а также образуется большое количество высокоактивных радикалов. Синглетный кислород и радикалы вызывают в клетках опухоли некроз и апоптоз (два варианта гибели клеток). ФДТ также приводит к нарушению питания и гибели опухоли за счёт повреждения её микрососудов [Улащик В.С. Фотодинамическая терапия — технология XXI века // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация: журнал. — 2013. — № 1. — С. 36—43.].
В настоящее время применяются в клинике или находятся на разных стадиях клинических испытаний фотосенсибилизаторы (ФС) различных классов (порфирины и их металлокомплексы, хлорины, бензопорфирины, фталоцианины и др.). Особый интерес представляют природные хлорофиллы и их производные с интенсивным поглощением в ближней ИК-области спектра. Свет с длиной волны 650-700 нм проникает в ткани на глубину до 20-25 мм, это существенно расширяет возможности используемых в настоящее время методов лечения крупных и глубокозалегающих опухолей. В основе большинства современных фотосенсибилизаторов лежит структура хлорина е6, получаемого из природного сырья.
Известно, что производные тетрапиррольных соединений (порфирины, хлорины, бактериохлорины, фталоцианины) сами по себе обладают повышенной селективностью накопления в опухолях [https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959943620301693]. Помимо этого, известно, что данные соединения достаточно легко образуют металлокомплексы с широким рядом металлов. В частности, высокой стабильностью и фотодинамической активностью обладают комплексы таких соединений с медью, например, соединение с формулой (1).
(1)
Однако существующие методы металлирования таких макроциклов технически сложны, а также подразумевают использование органических растворителей (в том числе, хлорорганических соединений). Таким образом, для использования полученных таким образом фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии необходима их предварительная очистка.
Из уровня техники известен способ получения медного комплекса хлорина е6 в щелочной среде с использованием сульфата меди [патент КНР CN 102311441]. Данный метод заключается в щелочном омылении хлорофилла А в смеси вода/ацетон с последующей инкубацией реакционной массы с сульфатом меди при 60°С в течение 30 минут. Недостатком данного метода является необходимость очистки раствора от осадка гидроксида меди, а также необходимости удаления ацетона путем промывки и сушки осадка медной соли хлорина е6.
Ближайшим аналогом заявленного изобретения является способ введения атома меди в состав тетрапиррольного макроцикла в органических растворителях с использованием ацетата меди [Belykh D.V., Kozlov A.S., Pylina Y.I., Khudyaeva I.S., Benditkis А.S., Krasnovsky A.A. Copper сomplexes of сhlorin derivatives of chlorophyll a as potential photosensitizers for medical purposes // Макрогетероциклы. 2019. №1]. Способ заключается в растворении производных хлорина е6 в хлороформе, хлористом метилене, метаноле или ДМФА совместно с ацетатом меди и перемешивании раствора при комнатной температуре или нагревании в течение 1 часа. Недостатком данного способа является необходимость использования токсичных растворителей, указанных выше.
Таким образом, техническим результатом заявленного изобретения является снижение концентрации остаточных органических соединений в получаемом продукте, снижение трудозатрат при его получении, повышение безопасности процесса синтеза. Также техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала подходов к синтезу соединения (1).
Достижение указанного технического результата обеспечивает способ получения медного металлокомплекса хлорина е6 со структурной формулой (1)
(1)
включающий реакцию N-метил-D-глюкамина и водорастворимой соли меди в водном растворе с получением соединения со структурной формулой (2)
(2)
реакцию металлирования соединения со структурной формулой (3)
(3)
соединением со структурной формулой (2) в водном растворе с последующим инкубированием раствора при температуре 37-60°С в течение 10-30 минут.
Как вариант, реакция N-метил-D-глюкамина и водорастворимой соли меди в водном растворе осуществляется при их мольном соотношении от 2:1 до 10:1.
Как вариант, реакция металлирования соединения со структурной формулой (3) соединением со структурной формулой (2) осуществляется при их мольном соотношении от 1:1 до 1:4.
В качестве варианта реализации заявленного способа для реакции N-метил-D-глюкамина и водорастворимой соли меди в водном растворе может быть использована соль меди, выбранная из хлорида, сульфата или ацетата меди (II).
Также заявленный способ может дополнительно включать стадию лиофильного высушивания полученного продукта с получением его кристаллической формы.
В предложенном способе используется подход создания промежуточного хелатного комплекса меди с N-метил-D-глюкамином, устойчивого при слабощелочных условиях, из которого затем атом меди перехелатируется хлорином е6, обладающим большим значением константы связывания. Предлагаемый способ позволяет получить раствор медного комплекса хлорина е6 в течение короткого времени (10-30 минут) при умеренном нагревании без использования органических растворителей, сложного оборудования. Также при использовании заявленного способа не требуется какой-либо дополнительной очистки.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1. Получение водорастворимого металлокомплекса хлорина е6 с медью с применением заявленного способа.
Хлорин е6 (20 мг; 0,03355 ммоль; 1 экв.) и N-метил-D-глюкамин (26 мг; 0,1342; 4 экв) были растворены в воде для инъекций (2 мл). Смесь хлорида меди (4,5 мг; 0,03355 ммоль, 1 экв) и N-метил-D-глюкамина (14 мг; 0,07171 ммоль; 2,14 экв) были растворены в инъекционной воде (1 мл) в отдельной емкости, а затем были добавлены к раствору хлорина е6. Полученный раствор перемешивали при 50⁰С в течение 10 минут, а затем охлаждали до комнатной температуры. В результате было получено вещество со структурной формулой (1).
(1)
ЭСП (H2O), λmax, нм (ε, M-1см-1) 410 (101000), 507 (12000), 635 (69000). HRMS (ESI): для C34H34CuN4O6+H рассчитано 658.1853, найдено [M+H+] 658.1849.
Claims (12)
1. Способ получения медного металлокомплекса хлорина е6 со структурной формулой (1)
(1),
включающий:
- реакцию N-метил-D-глюкамина и водорастворимой соли меди в водном растворе с получением соединения со структурной формулой (2)
(2)
- реакцию металлирования соединения со структурной формулой (3)
(3)
соединением со структурной формулой (2) в водном растворе с последующим инкубированием раствора при температуре 37-60°С в течение 10-30 минут.
2. Способ по п.1, где реакция N-метил-D-глюкамина и водорастворимой соли меди в водном растворе осуществляется при их мольном соотношении от 2:1 до 10:1.
3. Способ по п.1, где реакция металлирования соединения со структурной формулой (3) соединением со структурной формулой (2) осуществляется при их мольном соотношении от 1:1 до 1:4.
4. Способ по п.1, где для реакции N-метил-D-глюкамина и водорастворимой соли меди в водном растворе используется соль меди, выбранная из хлорида, сульфата или ацетата меди (II).
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию лиофильного высушивания полученного продукта с получением его кристаллической формы.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2810784C1 true RU2810784C1 (ru) | 2023-12-28 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2310658C1 (ru) * | 2006-07-04 | 2007-11-20 | Государственное учреждение Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской Академии наук | Способ получения комплексов производных хлорофилла (а) с переходными металлами |
| CN102311441A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-01-11 | 四川通世达生物科技有限公司 | 一种叶绿素铜钠盐的生产方法 |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2310658C1 (ru) * | 2006-07-04 | 2007-11-20 | Государственное учреждение Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской Академии наук | Способ получения комплексов производных хлорофилла (а) с переходными металлами |
| CN102311441A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-01-11 | 四川通世达生物科技有限公司 | 一种叶绿素铜钠盐的生产方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BELYKH D.V. et al, Copper Complexes of Chlorin Derivatives of Chlorophyll a as Potential Photosensitizers for Medical Purposes, Macroheterocycles, 2019, v. 12, no. 1, p. 68-74. * |
| НИКИТИНА Н.А. и др., Синтез и радиобиологическая активность водорастворимых производных медного комплекса хлорина е6, Химия растительного сырья, 2002, N 2, с. 79-84. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Patel et al. | Highly effective dual-function near-infrared (NIR) photosensitizer for fluorescence imaging and photodynamic therapy (PDT) of cancer | |
| RU2399622C2 (ru) | Новые производные порфиринов, в частности хлорины и/или бактериохлорины, и их применение в фотодинамической терапии | |
| Bonnett et al. | Porphyrins as photosensitizers | |
| Yu et al. | Discovery of a monoiodo aza-BODIPY near-infrared photosensitizer: in vitro and in vivo evaluation for photodynamic therapy | |
| Luan et al. | A naphthalocyanine based near-infrared photosensitizer: Synthesis and in vitro photodynamic activities | |
| Serra et al. | New porphyrin amino acid conjugates: Synthesis and photodynamic effect in human epithelial cells | |
| Dąbrowski et al. | Improved biodistribution, pharmacokinetics and photodynamic efficacy using a new photostable sulfonamide bacteriochlorin | |
| Dickson et al. | On the role of protoporphyrin IX photoproducts in photodynamic therapy | |
| US6410568B1 (en) | Porphyrins and their use as photosensitizer | |
| Xu | Research and development of photodynamic therapy photosensitizers in China | |
| JP6396919B2 (ja) | 光線力学療法および診断に有用なクロリン誘導体 | |
| Atmaca et al. | Measurement of improved singlet oxygen generations of indium chloride phthalocyanines by comparatively sono-photochemical and photochemical studies | |
| RU2670087C1 (ru) | Фотосенсибилизатор для лечения рака предстательной железы и способ его получения | |
| JP2008506694A (ja) | 蛍光色素と腫瘍親和性テトラピロールの付加物 | |
| CN112409365A (zh) | 3-磺酸基丙烷巯基修饰酞菁及其制备方法与在制药领域的应用 | |
| RU2810784C1 (ru) | Способ получения водорастворимого металлокомплекса хлорина е6 с медью | |
| RU2476218C1 (ru) | Фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии | |
| Atmaca | Synthesis of palladium phthalocyanine and investigation of sono-photodynamic therapy properties | |
| Mironov | Chemical Transformations of Chlorophyll a and Possible Areas for Application of Its Derivatives | |
| Gonzales et al. | One-pot synthesis of four chlorin derivatives by a divergent ylide | |
| JP2021528482A (ja) | オキサジン系化合物およびその使用 | |
| Wang et al. | Synthesis and evolution of S-Porphin sodium as a potential antitumor agent for photodynamic therapy against breast cancer | |
| KR20100121520A (ko) | 광역학적 치료 및 종양 영상화용 환원된 ｂ 고리- 산화된 ｄ 고리 테트라피롤 감광제 | |
| RU2783726C1 (ru) | Способ получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов | |
| RU2164136C2 (ru) | Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии |