CN112409365A - 3-磺酸基丙烷巯基修饰酞菁及其制备方法与在制药领域的应用 - Google Patents

3-磺酸基丙烷巯基修饰酞菁及其制备方法与在制药领域的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了3‑磺酸基丙烷巯基修饰酞菁及其制备方法与应用。本发明所述的硫桥键取代的金属酞菁和空腔酞菁的吸收光谱相对于氧桥键取代的酞菁发生了明显的红移；在近红外激光的照射下，以及氧气的参与下，会高效产生单线态氧；在体荧光成像表明本发明的硫桥键取代的酞菁具有较高的肿瘤靶向性，可以在没有其它助剂存在情况下，有选择性的在肿瘤部位富集；离体和在体实验均证明本发明所述的3‑磺酸基丙烷巯基修饰酞菁具有较高的抗肿瘤活性，作为光敏剂能够实现高效的光动力治疗。

Description

3-磺酸基丙烷巯基修饰酞菁及其制备方法与在制药领域的 应用
技术领域
本发明属于光敏剂、光动力治疗药物领域，具体涉及到功能化修饰的金属与空腔酞菁配合物及其应用。
背景技术
当前恶性肿瘤已成为影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一，但是传统的肿瘤治疗方法包括手术和化疗等均存在较大缺点和不足，致使肿瘤的防治已经成当前急需解决的问题。随着科技的发展，一些新型的治疗恶性肿瘤的方法不断涌现，这其中就包括了光动力治疗（Photodynamic therapy, PDT）。作为一种非侵入性的治疗手段，因其具有非侵入性、毒副作用小、收效快、重复应用下不会产生耐药性等优点而备受人们关注与期待。
PDT是一种基于光化学的治疗方法，是使用光，氧气以及光敏剂三者相互作用来治疗癌症的新型手段，三者缺一不可，其中光敏剂占主导因素。PDT光物理和光化学反应机制有I型反应和II型反应，主要原因是由于光敏剂的激发三线态在氧气存在下可能产生两种反应。其光物理机制可能是：光诱导并激发处于非激发态（S0）的光敏剂吸收光子的能量跃迁到激发单线态（S1），然后再通过系间窜越转换至寿命相对较长的激发三线态（T1），之后，处于激发三线态的光敏剂通过和一些有机底物反应，将质子或电子转移给脂质、蛋白质、核酸等生物大分子，形成自由基离子，然后这些自由基离子再与氧气相互作用，形成超氧阴离子（O2 ·－），高反应性羟基自由基（OH·）和过氧化氢（H2O2）等氧化产物，此过程称为Ⅰ型反应。其次处于激发三线态的光敏剂也可直接将能量转移给基态的分子氧，产生活性较高的单线态氧（1O2），从而导致细胞的功能遭到破坏，此过程称为II型反应。无论是I型反应还是II型反应，都可以起到破坏肿瘤组织，杀伤癌细胞的治疗作用，两种反应类型也可以同时发生，但是两者发生的比例主要取决于光敏剂的类型、分子氧的浓度等。
光敏剂是一种可以吸收特定波长的光并将其转换成其他形式的能量的一种化合物，是影响光动力治疗效果的关键因素，因而长期以都备受肿瘤治疗领域的关注。目前对光敏剂的研究有较大的进展，已经发现大量具有明确化学结构的光敏剂。主要是发现了第一代光敏剂血卟啉及其衍生物，以及包括通过对第一代光敏剂的研究，相继开发了第二代多以含杂原子的大环平面共轭体系为基础的光敏剂以及第三代对靶细胞的特异性更高，在健康组织中的积累量更小的光敏剂。但是这其中只有小部分光敏剂进行了临床试验，商业可用的更少，而且大多数的光敏剂存在水溶液或者生理溶液中不稳定、易聚集等不足。
由于具有光敏化能力强、在光疗窗口（600-800 nm）有强吸收、暗毒性低且结构易于修饰等优点，酞菁类合物作为新一代光敏剂而备受人们的关注，酞菁是由四个异吲哚单元组成的，属于苯并氮杂卟啉类衍生物，是由18个π电子组成的大环共轭体系。可根据不同的周环取代和轴向取代，以及更换不同的中心离子来合成不同结构和功能的酞菁。目前已经有四种酞菁配合物进入临床试验阶段，它们分别是Photosens®、Pc 4、CGP55847（ZnPc）和Photocyanine（福大赛因）。随着对酞菁结构的修饰，酞菁的各种功能被逐渐开发出来，但是其也面临着包括如何克服由于其大环骨架结构造成的水溶性较差、提高靶向性从而提高其治疗的效率，使其最终成为一种理想的光敏剂与光热剂的挑战。因此，通过对构效关系的研究与调控，寻找和设计合成具有更佳光动力效果的酞菁化合物，对于开发多功能光动力治疗药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供新型高水溶性和较高靶向性的用于光动力治疗的光敏剂药物，具体提供一系列有光动力治疗效果的磺酸阴离子基取代的金属锌酞菁与空腔酞菁，及其制备方法和在光动力治疗方面的应用，属于光敏剂和光动力治疗药物领域。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了不同取代度的酞菁锌配合物与空腔酞菁，其结构式如下所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
所述的3-磺酸基丙烷巯基修饰的锌酞菁配合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
；
以3-巯基丙烷磺酸钠分别与3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈或4,5-二氯邻苯二甲腈的原料为反应物，使用分子筛净化过的二甲亚砜为溶剂，在无水碳酸钾存在和氮气保护下，20-80 ℃下搅拌反应17-72小时，通过薄层色谱法监控，当3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈或4,5-二氯邻苯二甲腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法，重结晶法纯化目标产物；
（2）制备单取代磺酸基锌酞菁、二取代磺酸基锌酞菁：以步骤（1）制备的含有磺酸基的邻苯二甲腈衍生物以及邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，加入相应的无水醋酸锌化合物，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱法监控反应终点，生成相应的锌酞菁，进而通过溶剂法或者色谱法纯化目标产物；
（3）制备四取代磺酸基锌酞菁：以步骤（1）制备的3-（磺酸基丙烷巯基）-邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，加入相应的无水醋酸锌化合物，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱法监控反应终点，生成相应的锌酞菁，进而通过溶剂法或者色谱法纯化目标产物。
所述的3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁的制备方法，包括如下步骤：
1）制备3-（磺酸基丙烷巯基）-邻苯二甲腈，结构如下式：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
；
以3-巯基丙烷磺酸钠与3-硝基邻苯二甲腈为反应物，使用分子筛净化过的二甲亚砜为溶剂，在无水碳酸钾存在和氮气保护下，20-80 ℃下搅拌反应17-72小时，通过薄层色谱法监控，当3-硝基邻苯二甲腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法，重结晶法纯化目标产物；
2）制备单取代磺酸基酞菁：以3-（磺酸基丙烷巯基）-邻苯二甲腈以及邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱法监控反应终点，生成相应的酞菁，进而通过溶剂法或者色谱法纯化目标产物；
3）制备四磺酸基取代的空腔酞菁：以3-（磺酸基丙烷巯基）-邻苯二甲腈为反应物，正戊醇为溶剂，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130- 150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱法监控反应终点，生成相应的酞菁，进而通过溶剂法或者色谱法纯化目标产物。
本发明还提供3-磺酸基丙烷巯基修饰酞菁锌或酞菁的应用，即所提供酞菁具有较高的水溶性、较高的光敏化能力以及天然的肿瘤靶向性，因此利用它们作为光敏剂或光动力药物，发挥PDT作用，起到更好的抑制肿瘤的效果。
本发明还提供锌酞菁与空腔酞菁配合物的应用，可用于制备光敏剂或用于制备具有光动力治疗效应的药物或用于光敏药剂中。制备方法为：利用锌酞菁与空腔酞菁制备光敏剂材料或者制备具有光动力治疗效应的药物时，其制备的方法是：用水、或者水和其他物质的混合溶液作为溶剂溶解锌酞菁或者空腔酞菁，其中其它物质的质量分数不高于10%，配置成一定浓度的光敏药剂，所述的其它物质是二甲亚砜、N, N-二甲基甲酰胺的一种或者几种的混合物；所述的水包括纯水、生理盐水或者水也可以用缓冲溶液代替。
本发明的有益效果和突出优势是：酞菁类合物作为新一代光敏剂可以应用于PDT中，我们通过硫桥键对锌酞菁配合物的修饰可以使其相对于无取代的或者氧桥键修饰的锌酞菁配合物的光谱产生红移，增加了使用光谱的组织穿透力；磺酸基是亲水性基团增加了酞菁水溶性，使其在体内更好的被转运和代谢；本发明磺酸基取代的酞菁配合物具有一定的天然的靶向功能，在无其他任何添加剂的情况下，可以选择性地在肿瘤部位富集；离体和在体实验证明所合成的阴离子磺酸基取代的酞菁配合物具有较高的抗肿瘤活性。
（1）本发明所得到的锌酞菁配合物与空腔酞菁配合物，制备过程操作简单、性质稳定、便于储存、有利于在工业生产中大批量的制备，产业化前景良好。
（2）本发明硫桥键取代的酞菁配合物相较于无取代的或者氧桥键取代酞菁配合物的吸收光谱发生了明显的红移，特别是通过硫桥键四取代的锌酞菁配合物，其最大吸收波长可红移至712 nm。这使得作用光谱的组织穿透力得到增强，因此该类配合物作为该波长激活的光敏剂具有更佳的优势。
（3）本发明所述的酞菁化合物具有一定的天然的靶向功能，在无其他任何添加剂的情况下，可以选择性地在肿瘤部位富集。
（4）本发明所述的酞菁化合物具有高的光动力抗肿瘤活性，抑瘤率达90%以上。本发明所述的酞菁化合物的光动力抗癌活性显著高于其它氧桥键连接的取代酞菁，如3-磺酸基丙烷氧基修饰酞菁。
（5）本发明所提供的不同磺化度的锌酞菁配合物具有较高肿瘤靶向性和较好的光动力抑制肿瘤生长的效应，动物荧光实验结果表明，按照本发明合成的化合物可以选择性的在肿瘤部位富集。特别是α位单取代的磺酸基取代的锌酞菁配合物展现出极好的肿瘤选择性和抗肿瘤效果。
本发明提供的磺酸基取代基团的锌酞菁和空腔酞菁配合物可用于制备光敏剂或光动力药物或光敏药剂。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂，可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗，如真菌感染、细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染、皮肤病、病毒感染。所述光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器具的光动力消毒。
本发明的化合物在光动力治疗、光动力诊断、光动力消毒和光动力降解污染物中的应用，需配套适宜的光源，所述的适宜的光源可以由普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光或LED灯或其他灯源来提供，光源的波长范围为680~710 nm。
附图说明
图1为实施例1-6所得酞菁锌配合物在N, N-二甲基甲酰胺中的紫外-可见吸收光谱图（6 μM）。
具体实施方式
实施案例1
结构如下式所示的β位单磺酸基取代锌酞菁配合物的合成：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE008
（1）制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE010
以4-硝基邻苯二甲腈（10 mmol）和3-巯基丙烷磺酸钠（10-40 mmol，优选20 mmol）为反应物，以二甲亚砜(DMSO)（20-100 mL，优选30 mL）为溶剂，在碳酸钾（30-90 mmol，优选50mmol）存在和氮气保护下，20-45 ℃（优选45 ℃）下搅拌反应17-24小时,通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液抽滤，除去未反应的碳酸钾，将滤液倒入氯仿中，析出部分乳白色沉淀，过滤，分别用氯仿、丙酮、无水乙醇进行洗涤，收集滤渣，真空干燥得白色固体。产率为80%。
核磁数据：1H NMR (400 MHz, D2O, ppm): 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 2H, Ar-H),7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 3.03-2.95 (m,2H, CH2), 2.10-1.99 (m, 2H, CH2).
HRMS (ESI): m/z calcd for C11H9N2O3S2 [M-Na]+, 281.0049; found 281.0059.
（2）制备β位单磺酸基取代锌酞菁配合物：将上述邻苯二甲腈衍生物（1.0 mmol）和邻苯二甲腈（5.0 mmol）为反应物，以正戊醇（20-35 mL，优选30 mL）为溶剂，加入无水醋酸锌（1-4 mmol，优选2 mmol），以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.4-1.2 mL，优选0.6 mL）为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的锌酞菁配合物。反应结束后旋蒸至干，用少量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，过硅胶柱，先以二氯甲烷(DCM)和乙酸乙酯(EA)为洗脱剂洗去蓝色带，再以EA:DMF=1:1为洗脱剂，收集蓝绿色酞菁带，旋蒸除去有机溶剂，加少量的DMF溶解，过Bio-Beads S-X3型凝胶，以DMF为洗脱剂，收集第一个蓝绿色酞菁带，旋蒸至干，干燥，得产物，产率为19%。
核磁数据1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 9.42-9.09 (m, 6H, Pc-Hα), 8.96(s, 2H, Pc- Hα), 8.43-8.10 (m, 6H, Pc-Hβ), 8.05 (s, 1H, Hα), 3.67-3.58 (m, 2H,CH2), 2.87-2.78 (m, 2H, CH2), 2.28 (s, 2H, CH2).
HRMS (ESI): m/z calcd for C35H21N8O3S2Zn [M-Na]-, 729.0464; found 729.0503.
实施案例2
结构如下式所示的二磺酸基取代锌酞菁配合物的合成
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE012
（3）制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE014
以4,5-二氯邻苯二甲腈（10 mmol）和3-巯基丙烷磺酸钠（20-70 mmol，优选30 mmol）为反应物，以DMSO（20-60 mL）为溶剂，在碳酸钾（30-90 mmol， 优选80 mmol）存在和氮气保护下，40-80 ℃（优选50 ℃）下搅拌反应24-72小时，通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液抽滤，除去未反应的碳酸钾，将滤液倒入氯仿中，析出部分乳白色沉淀，过滤，分别用氯仿、丙酮、无水乙醇进行洗涤，收集滤渣，真空干燥得白色固体。产率为60%。
核磁数据： 1H NMR (400 MHz, D2O, ppm): 7.75 (s, 2H, Ar-H), 3.24 (t, J =7.0 Hz, 4H, CH2), 3.04 (t, J = 7.3 Hz, 4H, CH2), 2.14-2.05 (m, 4H, CH2).
HRMS (ESI): m/z calcd for C14H14N2O6S4 [M-2Na]2-, 216.9862; found 216.9866.
（4）制备二磺酸基取代锌酞菁配合物：将上述邻苯二甲腈衍生物（1.0 mmol）和邻苯二甲腈（5.0 mmol）为反应物，以正戊醇（20-35 mL，优选30 mL）为溶剂，加入无水醋酸锌（1-4mmol，优选2 mmol），以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.4-1.2 mL，优选0.6 mL）为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12- 48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的锌酞菁配合物。反应结束后旋蒸至干，用少量DMF溶解，过硅胶柱，先以DCM和EA为洗脱剂洗去蓝色带，再以DMF为洗脱剂，收集蓝绿色酞菁带，旋蒸除去有机溶剂，加少量的DMF溶解，过Bio-Beads S-X3型凝胶，以DMF为洗脱剂，收集第一个蓝绿色酞菁带，旋蒸至干，干燥，得产物，产率为12%。
核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 9.51 (s, 1H, Pc-Hα), 9.35-9.07(m, 4H, Pc-Hα), 8.96 (s, 2H, Pc-Hα), 8.33-8.01 (m, 5H, Pc-Hα, Pc-Hβ), 3.65 (s,2H, CH2), 3.54 (s, 1H, CH2), 3.47 (s, 1H, CH2), 3.27-3.21 (m, 4H, CH2), 1.93(d, J = 6.1 Hz, 4H, CH2).
HRMS (ESI): m/z calcd for C38H26N8O6S4Zn [M-2Na]2-, 441.0069; found441.0081.
实施案例3
结构如下式所示的α位单取代磺酸基锌酞菁配合物的合成：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE016
（5）制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE018
以3-硝基邻苯二甲腈（10 mmol）和3-巯基丙烷磺酸钠（10-40 mmol，优选20 mmol）为反应物，以DMSO（20-100 mL，优选30 mL）为溶剂，在碳酸钾（30-90 mmol，优选50 mmol）存在和氮气保护下，20-45 ℃（优选45 ℃）下搅拌反应17-24小时,通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液抽滤，除去未反应的碳酸钾，将滤液倒入氯仿中，析出部分乳白色沉淀，过滤，分别用氯仿、丙酮、无水乙醇进行洗涤，收集滤渣，真空干燥得白色固体。产率为75%。
核磁数据：1H NMR (400 MHz, D2O, ppm): 7.86-7.80 (m, 1H, Ar-H), 7.75-7.67 (m, 2H, Ar-H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H,CH2), 2.07-1.96 (m, 2H, CH2).
HRMS (ESI): m/z calcd for C11H9N2O3S2 [M-Na]+, 281.0049; found 281.0060.Reletive error: 3.91 ppm. HRMS (ESI): m/z calcd for C11H9N2O3S2Na2 [M+Na]+,326.9844; found 326.9844.
（6）制备α位单取代磺酸基锌酞菁配合物：将上述邻苯二甲腈衍生物（1.0 mmol）和邻苯二甲腈（5.0 mmol）为反应物，以正戊醇（20-35 mL，优选30 mL）为溶剂，加入无水醋酸锌（1-4 mmol，优选2 mmol），以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.4-1.2 mL，优选0.6 mL）为催化剂，130- 150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的锌酞菁配合物。反应结束后旋蒸至干，用少量DMF溶解，过硅胶柱，先以DCM和EA为洗脱剂洗去蓝色带，再以EA:DMF=1:1为洗脱剂，收集蓝绿色酞菁带，旋蒸除去有机溶剂，加少量的DMF溶解，过Bio-Beads S-X3型凝胶，以DMF为洗脱剂，收集第一个蓝绿色酞菁带，旋蒸至干，干燥，得产物，产率为15%。
核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 9.65-9.23 (m, 5H, Pc-Hα), 9.19(s, 1H, Pc-Hα), 8.44-8.06 (m, 6H, Pc-Hα, Pc-Hβ), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Pc-Hβ), 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H, Pc-Hβ), 3.69 (s, 2H, S-CH2-C), 2.57 (d, J = 12.6Hz, 2H, S-CH2-CH2-CH2), 2.00-1.90 (m, 2H, S-CH2-CH2).
HRMS (ESI): m/z calcd for C35H21N8O3S2Zn [M-Na]-, 729.0464; found 729.0470.
实施案例4
结构如下式所示的α位四取代磺酸基锌酞菁配合物的合成：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE020
（7）制备α位四取代磺酸基锌酞菁配合物：将上述（5）式中合成的邻苯二甲腈衍生物（1.0 mmol）为反应物，以正戊醇（10-20 mL，优选15 mL）为溶剂，加入无水醋酸锌（1-4mmol，优选2 mmol），以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.4-1.2 mL，优选0.6 mL）为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的锌酞菁配合物。反应结束后旋蒸至干，用少量去离子水溶解，过G25水凝胶柱，收集第一带蓝绿色酞菁带，冻干，得产物，产率为17%。
核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO+D2O, ppm): 9.21 (d, J = 7.2 Hz, 4H, Pc-Hα), 8.27-8.06 (m, 8H, Pc-Hβ), 3.70-3.57 (m, 8H, CH2), 3.05-2.91 (m, 8H, CH2),2.36 (d, J = 8.2 Hz, 8H, CH2).
HRMS (ESI): m/z calcd for C44H36N8O12S8Zn [M-4Na]4-, 296.9872; found296.9886. Reletive error: 4.71 ppm. HRMS (ESI): m/z calcd for C44H36N8O12S8Zn[M-4Na+H]3-, 396.9909; found 396.9862.
实施案例5
结构如下式所示的α位四取代磺酸基空腔酞菁配合物的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
（8）制备α位四取代磺酸基空腔酞菁配合物：将上述（5）式中合成的邻苯二甲腈衍生物（1.0 mmol）为反应物，以正戊醇（10-20 mL，优选15 mL）为溶剂，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.4-1.2 mL，优选0.6 mL）为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的空腔酞菁配合物。反应结束后旋蒸至干，用少量去离子水溶解，过G25水凝胶柱，收集第一带蓝绿色酞菁带，冻干，得产物，产率为13%。
HRMS (ESI): m/z calcd for C44H36N8O12S8 [M-4Na]4-, 281.5088; found281.5094. Reletive error: 2.13 ppm. HRMS (ESI): m/z calcd for C44H36N8O12S8 [M-4Na+H]2-, 564.0260; found 564.0262.
实施案例6（对比例）
结构如下式所示的α位单取代磺酸基修饰锌酞菁配合物的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
（9）制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物
Figure DEST_PATH_IMAGE026
以3-硝基邻苯二腈（10 mmol）和3-羟基丙烷磺酸钠（10-40 mmol，优选20 mmol）为反应物，以DMSO（20-100 mL， 优选30 mL）为溶剂，在碳酸钾（30-90 mmol，优选50 mmol）存在和氮气保护下，20-45 ℃（优选45 ℃）下搅拌反应17-24 小时,通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液抽滤，除去未反应的碳酸钾，将滤液倒入氯仿中，析出部分乳白色沉淀，过滤，分别用氯仿、丙酮、无水乙醇进行洗涤，收集滤渣，真空干燥得白色固体。产率为65%。
核磁数据：1H NMR (400 MHz, D2O, ppm): 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H),6.87 (t, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H), 3.30 (s, 2H, CH2), 2.99-2.81 (m, 2H, CH2),2.07-1.78 (m, 2H, CH2).
HRMS (ESI): m/z calcd for C11H8N2O4SNa [M-H]+, 287.0097; found 287.0576.Reletive error: 16.6 ppm.
（10）制备α位单取代磺酸基锌酞菁配合物：将上述邻苯二甲腈衍生物（1.0 mmol）和邻苯二甲腈（5.0 mmol）为反应物，以正戊醇（20-35 mL，优选30 mL）为溶剂，加入无水醋酸锌（1-4 mmol，优选2 mmol），以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.4-1.2 mL，优选0.6mL）为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的锌酞菁配合物。反应结束后旋蒸至干，用少量DMF溶解，过硅胶柱，先以DCM为洗脱剂洗去蓝色带，再分别以EA, DMF为洗脱剂，收集蓝绿色酞菁带，旋蒸除去有机溶剂，加少量的DMF溶解，过Bio-Beads S-X3型凝胶，以DMF为洗脱剂，收集第一带蓝绿色酞菁带，旋蒸至干，干燥，得产物，产率为12%。
核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm): 9.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Pc-Hα),9.40-9.29 (m, 5H, Pc-Hα), 8.99 (s, 1H, Pc-Hα), 8.30-8.09 (m, 8H, Pc-Hβ), 4.94(s, 2H, CH2), 3.25-3.18 (m, 2H, CH2), 2.26-2.09 (m, 2H, CH2).
HRMS (ESI): m/z calcd for C35H21N8O4SZn [M-Na]+, 731.0692; found 731.0774.
实施案例7（对比例）
结构如下式所示的四磺酸基苯氧基修饰的锌酞菁配合物的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
（11）制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物
Figure DEST_PATH_IMAGE030
以3-硝基邻苯二腈（10 mmol）和对羟基苯磺酸钠（10-40 mmol，优选20 mmol）为反应物，以DMSO（20-100 mL， 优选30 mL）为溶剂，在碳酸钾（30-90 mmol，优选50 mmol）存在和氮气保护下，20-45 ℃（优选45 ℃）下搅拌反应17-24 小时,通过薄层色谱监控。反应结束后，将反应液抽滤，除去未反应的碳酸钾，将滤液倒入氯仿中，析出部分乳白色沉淀，过滤，分别用氯仿、丙酮、无水乙醇进行洗涤，收集滤渣，真空干燥得白色固体。产率为96.2%。
核磁数据：1H NMR (D2O, ppm): 7.76-7.77 (m, 1H, Ar-H); 7.74-7.75 (m, 1H,Ar-H); 7.63 (t, J=6.6Hz, 1H, Ar-H); 7.58 (dd, J 1=0.8Hz, J 2=6.4Hz, 1H, Ar-H);7.23 (dd, J 1=0.8Hz, J 2=6.8Hz, 1H, Ar-H); 7.16-7.17 (m, 1H, Ar-H); 7.14-7.15(m, 1H, Ar-H).
HRMS（ESI）: m/z Calcd for C14H7N2O4S [M-Na]- 299.0132, found 299.0134.
（12）制备四磺酸基苯氧基修饰的锌酞菁配合物：将上述（11）式中合成的邻苯二甲腈衍生物（1.0 mmol）为反应物，以正戊醇（5-10 mL，优选5 mL）为溶剂，加入无水醋酸锌（1-4mmol，优选2 mmol），以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.4-1.2 mL，优选0.6 mL）为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱监控反应终点，生成相应的锌酞菁配合物。反应结束后旋蒸至干，用少量去离子水溶解，过G25水凝胶柱，收集第一带蓝色酞菁带，冻干，得产物，产率为20.4%。
核磁数据：1H NMR (DMSO-d6, ppm): 9.34-9.37 (m, 1H, Pc-Hα); 9.20-9.22(m, 1H, Pc-Hα); 8.80-8.85 (m, 1H, Pc-Hα); 8.70 (t, J=7.2Hz, 1H, Pc-Hα); 8.28(t, J=7.2Hz, 1H, Pc-Hβ); 8.12-8.16 (m, 2H, Pc-Hβ); 8.00 (t, J=7.2Hz, 1H, Pc-Hβ); 7.64-7.86 (m, 10H, Ar-H and Pc-Hβ); 7.41-7.52 (m, 6H, Ar-H and Pc-Hβ);7.08-7.19 (m, 4H, Ar-H);
HRMS (ESI): m/z Calcd for C56H28N8O16S4Zn [M-4Na]4- 314.9955, found314.9965; m/z Calcd for C56H29N8O16S4Zn [M-4Na+H]3- 420.3297, found 420.3305; m/zCalcd for C56H30N8O16S4Zn [M-4Na+2H]2- 630.9985, found 630.9992.
实施案例8
本发明实施案例1-6所制备的酞菁配合物在N, N-二甲基甲酰胺中的紫外-可见吸收光谱图，分别见图1。
由图可见，实施例1-6所得酞菁配合物在N, N-二甲基甲酰胺中的Q带为强而尖的峰，说明在N, N-二甲基甲酰胺中所得酞菁配合物均是以单体的形式存在。并且相对于实施案例6所制备的α位单取代的氧桥磺酸酞菁配合物，实施案例3制备的α位单取代的硫桥磺酸酞菁配合物的紫外-可见吸收光谱呈现一定的红移。特别是实施案例4中制备的硫桥键四取代的磺酸酞菁配合物的最大吸收波长达到了712 nm，这对光动力治疗是非常有用的。详细的实验步骤可参照Eur. J. Med. Chem., 2016, 114, 380-389。
实施案例9
将本发明实施案例3，实施案例4，实施案例6和实施案例7所制备的锌酞菁配合物溶于DMF或去离子水中，配置成1 mM的母液，再分别稀释到去离子水中水溶液中，测试它们在水溶液中的活性氧产生情况。
活性氧测试的原理是以水解的2,7-二氯荧光素二乙酸酯（DCF-DA）作为荧光探针来检测酞菁产生的ROS，DCF-DA是一种常用于检测活性氧的探针，DCF-DA能够被活性氧氧化，形成能在波长520 nm处发射荧光信号的二氯荧光素。2,7-双氯荧光素蛋白乙酸盐（DCF）的制备方法是：将2,7-二氯荧光素二乙酸酯（DCF-DA）溶解于甲醇配置成5 mM 的 DCFH-DA溶液，-20 ℃保存。待测时，将DCFH-DA 溶液与0.1 mol/L的氢氧化钠溶液混合避光反应30min后，用pH为7.4的PBS溶液稀释成为浓度为200 μM的溶液。
在石英比色皿中配置总量为2 mL的酞菁为（4 μM）和上述活化好的活性氧探针（5μM）的混合的去离子水溶液或者1%CEL水溶液，使用≧610 nm的红光（15 mW/cm2）对比色皿进行照射，每次照射的时间为20 s，随着光照时间的增加，测定不同光照时间下活性氧探针488 nm激发，扫描范围在500-600 nm处荧光强度的变化，使用如下公式计算出产生活性氧的相对能力率：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
上式中F为光照射时间为t时波长为500-600 nm的荧光积分面积，F0为起始波长为500-600 nm的荧光积分面积，K为活性氧产生的相对能力，K值越高说明产生活性氧能力越强。
上述波长大于610 nm的红光是通过500 W的卤素灯连接隔热水槽加大于610 nm的滤光片来提供的。
测试的结果表明，在去离子水中，实施案例3，实施案例4，实施案例6和实施案例7所制备的锌酞菁配合物产生活性氧的K值分别为3.69、3.36、1.59和0.74。而在1%CEL水溶液中实施案例3，实施案例4，实施案例6以及实施案例7所述制备的锌酞菁配合物产生活性氧的K值分别为1.50、1.94、0.93和2.97。实验结果显示在水中实施案例3所述的α位单取代的硫桥磺酸阴离子锌酞菁配合物产生活性氧的相对速率是实施例6所述的α位单取代的氧桥磺酸阴离子锌酞菁配合物的两倍之多。而实施案例4制备的硫桥磺酸锌酞菁配合物是实施案例7所制备的磺酸基苯氧基锌酞菁配合物的4.5倍。这些数据表明相对于通过氧桥连接的锌酞菁配合物，通过硫桥连接的锌酞菁配合物在水相中有更高的活性氧产生。
实施案例10
将本发明实施案例3，实施案例4，实施案例6和实施案例7所述制备的锌酞菁配合物溶于DMF或去离子水中，配置成1 mM的母液，再分别稀释到去离子水中，测试它们的超氧自由基产生情况。
超氧自由基主要是利用二氢乙锭（DHE）为探针进行检测。二氢乙锭（DHE）在超氧自由基的存在下， 氧化形成溴化乙锭，然后与周围DNA 或者RNA 结合后，会由原来产生蓝色荧光转变为红色荧光(最大激发波长为510 nm，最大发射波长为600 nm左右)，因此二氢乙啶被氧化的越多就能形成越多的溴化乙啶，红色荧光强度就会越强，反之则弱。在二氢乙啶(DHE)的溶液中在添加一定量的DNA后，可以用来测试超氧自由基的含量，记录DHE 的荧光光谱图。510 nm为激发波长，600 nm为发射波长，扫描范围是540-750 nm。在石英比色皿中配置总量为2 mL的酞菁为（4 μM）和25 μM的二氢乙锭以及250 μg/mL的小牛胸腺嘧啶DNA的水溶液。使用≧610 nm的红光（15 mW/cm2）对比色皿进行照射，每次照射的时间为5 min，共照射20 min，每次光照后以510 nm为激发波长，600 nm 为最大发射波长记录探针荧光光谱，通过其荧光强度积分面积的变化以及如下公式来评价超氧自由基的产生。
Figure DEST_PATH_IMAGE034
上式中F为光照射时间为t时波长为540-750 nm的荧光积分面积，F0为起始光照时波长为540-750 nm的荧光积分面积，K为超氧自由基产生的相对能力，K值越高表明产生超氧自由基能力越强。
测试的结果表明，在去离子水中，实施案例3，实施案例4，实施案例6以及实施案例7所制备的锌酞菁配合物产生超氧自由基的K值分别为24.63、33.96、10.07和15.34。实验结果表明：实施案例3和实施案例4所述的硫桥磺酸阴离子锌酞菁配合物产生超氧自由基的相对速率分别是实施例6以及实施案例7所述的氧桥磺酸阴离子锌酞菁配合物的2.4和2.2倍，这表明通过硫桥连接的锌酞菁配合物比通过氧桥连接的锌酞菁配合物产生超氧自由基的能力得到增强，而且随着锌酞菁配合物周环取代度的增加（特别是通过硫桥连接的锌酞菁配合物）其产生超氧自由基的能力也得到了增强。通过增强了锌酞菁配合物产生超氧自由基的能力即光动力治疗的I型机制，能够克服肿瘤缺氧环境的影响，这将更加有利于硫桥阴离子磺酸基锌酞菁配合物在光动力治疗中的应用。
实施案例11
利用本发明所述的磺酸阴离子酞菁制备光动力治疗的药物的方法是：先将本发明所述制备的酞菁使用DMF或者水溶解配置成1 mM的母液，再根据实验的要求进行使用水，或者水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂进行稀释。配置成一定浓度的药物。
实施案例12
本发明所制备的酞菁光敏剂或者光动力治疗药物，在光动力治疗或者荧光成像中的使用方法与存在技术中运用非本发明所述的卟啉或酞菁化合物制备的光敏剂使用方法相同，但在使用中需要配套适宜的光源，本发明所述的制备的酞菁光敏剂适宜的光源可以用普通光源连接合适的滤光片来提供或由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为300~800nm，优选680~710 nm。
实施案例13
将实施案例1、2、3、4 、5和6的酞菁配合物溶于DMF或者水溶解配置成1 mM的母液，之后再进行稀释，制成一定浓度的光敏药剂。测试它们对人肝癌细胞HepG2的摄取、暗毒性和光动力活性。
将上述光敏药剂稀释到细胞培养液中，制成不同浓度的含酞菁配合物的细胞培养液。将癌细胞分别在含有不同浓度的酞菁配合物的培养液中培养2小时，之后弃培养液，用PBS清洗细胞后，加入新的培养液（不含上述发明所制备的酞菁配合物）。对于光照实验组，使用激发光光源为波长大于610 nm的红光对细胞进行红光照射30分钟，照射光的功率为15mW/cm2；对于不照光组，将细胞置于暗处30分钟。最后对于两组实验的细胞的存活率使用MTT法考察。详细实验步骤参见Eur. J. Med. Chem., 2018, 155, 24-33。
上述波长大于610 nm的红光是通过500 W的卤素灯连接隔热水槽加大于610 nm的滤光片来提供的。
实验结果表明：不进行光照，实施案例1-6所得锌酞菁或空腔酞菁配合物对HepG2细胞均没有杀伤和生长抑制作用，表明上述锌酞菁或空腔酞菁配合物均没有暗毒性。但经红光照射后，实施案例1、实施案例2、实施案例3、实施案例4及实施案例6所得锌酞菁配合物均显示出高的光动力抗癌活性。通过考察实施案例1、实施案例2、实施案例3或实施案例6所得锌酞菁配合物的浓度和细胞存活率的量效关系，获得在光照条件下的半致死浓度（IC 50，即杀死50％癌细胞所需的药物浓度）分别为1.7、4.5、1.3和2.3 μM；以及光照条件下的杀死90%癌细胞生长的最低药物浓度（IC 90）分别为3.8、7.7、1.9和4.0 μM。这些实验结果说明本发明所述制备的酞菁配合物对HepG2细胞均具有较高的光动力抗癌活性，特别是实施案例3所制备的α位单取代硫桥磺酸阴离子型酞菁配合物光动力抗癌活性最好，并且要比实施案例6中所制备α位单取代氧桥磺酸阴离子型酞菁配合物的IC 90高2倍左右，显示出硫桥键取代的锌酞菁配合物具有相对较高的光动力抗癌活性优势。
实施案例14
将实施案例1、2、3、4和6的酞菁配合物溶于DMF或者水溶解配置成1 mM的母液，再进行稀释，制成浓度为200 μM的光敏药剂1 mL。测试它们对种有肝癌细胞（H22）的固体瘤的KM小鼠的荧光成像。
在体实验：采用对种有H22的荷瘤小鼠尾静脉的注射的方式注射100 μL浓度为200μM的上述所述药物的水溶液。使用小动物荧光成像仪监测上述所述药物在小鼠肿瘤部位的富集情况，24小时后对小鼠进行解剖，使用小动物荧光成像仪监测药物在小鼠各个组织器官的分布情况。
实验结果表明：上述发明所制备的酞菁配合物可以很好地进行荧光成像，显示出了较高的肿瘤靶向性。按照本发明所述的实施案例1所制备的β位单取代硫桥磺酸阴离子型酞菁锌配合物刚静脉注射后会全身分布，之后逐渐在肿瘤部位富集，在10小时达到峰值；在静脉注射实施案例2的锌酞菁配合物后，大约10小时肿瘤部位的荧光达到峰值；按照本发明所述的实施案例3所制备的α位单取代硫桥磺酸阴离子型锌酞菁配合物在尾静脉注射8小时后肿瘤富集程度达到最大值；实施案例4中的锌酞菁配合物在注射后肿瘤荧光在4小时达到峰值，之后荧光强度逐渐减弱；而实施案例6中的锌酞菁配合物在尾静脉注射8小时后肿瘤富集程度达到最大值。24小时后对注射不同本发明实施案例1、2、3和4所述的制备的锌酞菁配合物的小鼠进行解剖包括小鼠肿瘤以及肿瘤附近的皮肤，发现除了小鼠的肿瘤部位可以观察到较为明显的荧光，而在其体内的其它各个器官组织中未发现明显的药物残留情况。而在对本发明实施案例6所述制备的锌酞菁配合物的小鼠包括小鼠肿瘤以及肿瘤附近的皮肤进行解剖时发现其除了在小鼠肿瘤有较强的富集外，还在小鼠的肝脏有较明显的富集。这些实验结果说明本发明所述的制备的磺酸阴离子型锌酞菁配合物在小鼠体内具有较好的选择性在肿瘤部位富集，特别是α位单取代硫桥磺酸阴离子型锌酞菁配合物相对于α位单取代氧桥磺酸阴离子型锌酞菁配合物在发挥作用后更容易代谢，不会在体内各个组织中残留，具有较好的生物安全性。
实施案例15
测试实施案例2、实施案例3和实施案例4所得锌酞菁配合物对种有肝癌细胞（H22）的固体瘤的KM小鼠的肿瘤抑制率。取已种植皮下肿瘤的KM小鼠，每个药物分为4组（给药+激光组，给药组，PBS组和PBS+激光组），每组5只；待肿瘤长到60-100 mm3大小时，静脉注射100 μL浓度为200 μM的酞菁水溶液。分别于10、8和4小时后，将小鼠麻醉，用685±5 nm激光照射(光照强度100 mW/cm2，光照时间5分钟)。继续饲养小白鼠，隔日观察小鼠情况，测量小白鼠的体重，用游标卡尺测量小白鼠的长直径与短直径，一共测量14天。
结果显示，经过14天的实验，PBS组和PBS+激光组的小鼠肿瘤均增长了大约15倍，而对于实施案例2、实施案例3和实施案例4所得的锌酞菁配合物+光照组对小鼠肿瘤均显示了良好的抑制肿瘤生长的作用。其中按照本发明所述的实施案例3所制备的α位单取代硫桥磺酸阴离子型锌酞菁配合物给药+激光组对小鼠抑瘤率可达97%（p<0.001），而按照本发明案例2和4所制备的酞菁配合物的抑瘤率分别为89.6%和49.6%（p<0.01），这说明按照本发明所述的实施案例3所制备的α位单取代硫桥磺酸阴离子型锌酞菁配合物表现出更为优异的抗肿瘤活性。治疗组小鼠在14天内体重呈增加趋势，说明实施例2、实施例3和实施例4所得锌酞菁配合物对小鼠均没有明显毒性，都具有良好的生物相容性。以上实验表明，本发明所提供的磺酸阴离子酞菁特别是α位单取代硫桥磺酸阴离子型锌酞菁配合物是具有较高光动力活性和生物安全性的靶向抗肿瘤药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁锌配合物，其特征在于：其结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
2.3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁，其特征在于：其结构如下
Figure DEST_PATH_IMAGE010
或
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
3.一种如权利要求1所述的3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁锌配合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）制备结构如下式的邻苯二甲腈衍生物：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
或
Figure DEST_PATH_IMAGE016
或
Figure DEST_PATH_IMAGE018
；
以3-巯基丙烷磺酸钠分别与3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈或4,5-二氯邻苯二甲腈的原料为反应物，使用分子筛净化过的二甲亚砜为溶剂，在无水碳酸钾存在和氮气保护下，20-80 ℃下搅拌反应17-72小时，通过薄层色谱法监控，当3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈或4,5-二氯邻苯二甲腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法，重结晶法纯化目标产物；
（2）制备单取代磺酸基锌酞菁、二取代磺酸基锌酞菁：以步骤（1）制备的含有磺酸基的邻苯二甲腈衍生物以及邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，加入相应的无水醋酸锌化合物，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱法监控反应终点，生成相应的锌酞菁，进而通过溶剂法或者色谱法纯化目标产物；
（3）制备四取代磺酸基锌酞菁：以步骤（1）制备的3-（磺酸基丙烷巯基）-邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，加入相应的无水醋酸锌化合物，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱法监控反应终点，生成相应的锌酞菁，进而通过溶剂法或者色谱法纯化目标产物。
4.一种如权利要求2所述的3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）制备3-（磺酸基丙烷巯基）-邻苯二甲腈，结构如下式：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
以3-巯基丙烷磺酸钠与3-硝基邻苯二甲腈为反应物，使用分子筛净化过的二甲亚砜为溶剂，在无水碳酸钾存在和氮气保护下，20-80 ℃下搅拌反应17-72小时，通过薄层色谱法监控，当3-硝基邻苯二甲腈基本消耗完毕时终止反应，通过溶剂法，重结晶法纯化目标产物；
（2）制备单取代磺酸基酞菁：以3-（磺酸基丙烷巯基）-邻苯二甲腈以及邻苯二甲腈为反应物，以正戊醇为溶剂，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130-150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱法监控反应终点，生成相应的酞菁，进而通过溶剂法或者色谱法纯化目标产物；
（3）制备四磺酸基取代的酞菁：以3-（磺酸基丙烷巯基）-邻苯二甲腈为反应物，正戊醇为溶剂，以1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯为催化剂，130- 150 ℃下搅拌反应12-48小时，通过薄层色谱法监控反应终点，生成相应的酞菁，进而通过溶剂法或者色谱法纯化目标产物。
5.如权利要求1所述的3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁锌配合物的应用，其特征在于：所述3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁锌配合物在制备光敏剂中的应用。
6.如权利要求2所述的3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁的应用，其特征在于：所述3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁在制备光敏剂中的应用。
7.如权利要求1所述的3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁锌配合物的应用，其特征在于：所述3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁锌配合物在制备光动力药物中的应用。
8.如权利要求2所述的3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁的应用，其特征在于：所述3-磺酸基丙烷巯基修饰的酞菁在制备光动力药物中的应用。
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