PT102721B - Compostos macrocíclicos tetrapirrólicos com rendimento quântico de oxigénio singuleto adequado à terapia fotodinâmica e processos para a sua preparação - Google Patents

Compostos macrocíclicos tetrapirrólicos com rendimento quântico de oxigénio singuleto adequado à terapia fotodinâmica e processos para a sua preparação Download PDF

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Description

Fórmulas gerais de porfirina (I), clorina (II) e bacterioclorina (III).
Os macrociclos tetrapirrólicos do tipo I, II e III, seleccionados como exemplos da invenção são identificados na tabela 2:
Tabela 2
Núcleo porfirínico Posição do substituinte no macrociclo
2 3 7 8 12 13 17 18 5 10 15 20
PH1 H H H H H H H H PhOH(Z) PhOH(Z) PhOH(Z) PhOH(Z)
ΡΗΓ PhOH(Z) H PhOH(Z) H
PH1” PhOH(Z) X PhOH(Z) X
PH2 X Pr Me Alquilo X Pr Pr X H H H H
PH2’ Ph(Z) H Ph(Z) H
PH2” PhOH(Z) H PhOH(Z) H
PH3 Me Pr Me Alquilo Me Pr Pr Me X X X X
PH3’ Ph(Z) H Ph(Z) H
PH3” Ph(Z) X Ph(Z) X
PH3’” PhOH(Z) H PhOH(Z) H
PH3”” PhOH(Z) X PhOH(Z) X
PH4 Me Alquilo Me Alquilo Me Pr Pr Me X X X X
PH4’ Ph(Z) H Ph(Z) H
PH4” Ph(Z) X Ph(Z) X
PH4’” PhOH(Z) H PhOH(Z) H
PH4”” PhOH(Z) X PhOH(Z) X
PH5 Me Alquilo Alquilo Me Me Pr Pr Me X X X X
PH5’ Ph(Z) H Ph(Z) H
PH5” Ph(Z) X Ph(Z) X
PH5’” PhOH(Z) H PhOH(Z) H
PH5”” PhOH(Z) X PhOH(Z) X
PH6 X Alquilo X Alquilo Me Pr Pr Me H H H H
PH6’ Ph(Z) H Ph(Z) H
PH6” PhOH(Z) H PhOH(Z) H
PH6’” PhOH(Z) X PhOH(Z) X
PH7 X Alquilo Alquilo X Me Pr Pr Me H H H H
Núcleo porfirínico Posição do substituinte no macrociclo
2 3 7 8 12 13 17 18 5 10 15 20
PH7’ Ph(Z) H Ph(Z) H
PH7” PhOH(Z) H PhOH(Z) H
PH7’” PhOH(Z) X PhOH(Z) X
X = F, Cl, Br, I
Ph(Z) = fenilo 2-mono-substituído, 2,4-di-sustituído ou 2,4,6- tri-sustituído; Z = H, Br
PhOH(Z) = 3-hidroxifenilo 2-mono-sustituído, 2,4-di-sustituído or 2,4,6- tri-sustituído; Z = H, Br,
Pr = -CH2-CH2-COOH ou -CH2-CH2-COO Alquilo.
Alquilo = -(CH2)n-CH3, n = 1, 2... 14
Os processos preparativos desenvolvidos são considerados como parte da invenção.
Os hidroxibenzaldeídos halogenados necessários para a síntese dos 5,10,15,20-tetraquisarilmacrociclos são preparados de acordo com métodos conhecidos da lilcraLura-θ’-'.
As 5,10,15,20-tetraquisarilporfirinas são sintetizadas a partir dos correspondentes aldeídos e pirrol usando a nossa estratégia de síntese em dois passos 12. A condensação e ciclização para gerar o porfirinogénio é realizada segundo as condições descritas por Lindsey22, mas a oxidação dos porfirinogénios efectua-se preferencialmente usando o nosso método mais recente de oxidação do porfirinogénio pelo peróxido de hidrogénio em ácido acético 1θ (Processo 1: exemplo 1, exemplo 2 e exemplo 3).
As 5,15-diarilporfirinas são sintetizadas por condensação do correspondente dipirrilmetano com trimetil ortoformato segundo as condições de Dolphin et. afâ, seguida de oxidação do porfirinogénio em ácido acético (exemplo 4, processo 1).
Relativamente aos métodos de síntese de hidroporfirinas, Whitlock et al.^ descreveram um método para síntese de clorinas e bacterioclorinas hidrofóbicas que tem sido usado para a síntese de clorinas polares2^ e apolares25.
A redução da porfirina quando se usam as condições experimentais descritas por Whitlock levam a ultrapassar o nível de redução pretendido, sendo necessário, consequentemente, usar oxidantes num passo adicional para reverter a clorina. Daí resulta um procedimento de lavagem laborioso e de maior custo, que afecta a eficiência do processo. Adoptámos novas condições experimentais de modo a eliminar a necessidade de usar oxidantes e isolar a clorina em condições muito mais vantajosas. Essas condições por nós desenvolvidas estão descritas no exemplo 5, processo 2.A, e envolvem a adição dos materiais de partida, /?-tolueno-sulfonil-hidrazina e carbonato de potássio de uma só vez e 7 substituintes volumosos nas posições orto, é possível seleccionar condições em que a oxidação se verifica até ao estádio de oxidação clorina paralelamente ao de porfirina. O exemplo 6, processo 2.D, descreve em detalhe as condições correspondentes à aplicação deste processo de oxidação controlada de porfirinogénio.
No esquema reaccional apresentado em seguida estão ilustrados sinteticamente os processos de síntese de porfirinas, clorinas e bacterioclorinas sobre um dos exemplos seleccionados, no caso a obtenção dos compostos macrocíclicos tetrapirrólicos 5,10,15,20-tetraquis(2-bromo-5-hidroxifenilo).
H
CHO
ácido acético, anidrido acético, nitrobenzeno
Procedimento 1
Procedimento 2.D
Procedimento 2.A p-toluenosulfonilhidrazina, xileno (/ \
Procedimento 2.B mesitiIsulfonilhidrazina, metanoI
Procedimento 2.C
Procedimento 2.E mesitilsulfonilhidrazina, metanol p-toluenosulfonilhidrazina.
K2CO3, picolina p-toluenosulfonilhidrazina, K2CO3, picolina
Procedimento 2.F
Processos sintéticos de porfirinas, clorinas e bacterioclorinas desta invenção.

Claims (13)

  1. Reivindicações
    1. Compostos macrocíclicos tetrapirrólicos da família das porfirinas (estrutura I), clorinas (estrutura II) e bacterioclorinas (estrutura III) caracterizada por substituição nas posições 5, 10, 15, e 20 do macrociclo com dois ou mais grupos fenilo e com bromo nas posições orto- e/ou para- e um grupo hidroxilo na posição meta- do anel fenilo; e em que as posições 5, 10, 15, 20 que não são substituídas por grupo fenilo são substituídas por átomos de hidrogénio, bromo ; e em que as posições 2, 3, 7, 8, 12,13, 17 e/ou 18 do macrociclo são substituídas com átomos de hidrogénio ou halogéneo ou grupos alquilo, vinilo, carboxi, carboxialquil, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquil, alcoxicarbonilaril, acetoxi, ou hidroxialquil.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser a 5,10,15,20tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser a 5,10,15,20tetrakis(2,4,6-tribromo-5-hidroxifenil)porfirina.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser a 5,15-bis(2-bromo5-hidroxifenil)porfirina.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser a 5,10,15,20tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)clorina.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser a 5,10,15,20tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)bacterioclorina.
  7. 7. Composto para uso em terapia fotodinâmica caracterizado por ser a 5,10,15,20- tetrakis(2-iodo-5-hidroxifenil)porfirina, ou 5,10,15,20-tetrakis(2-iodo-5hidroxifenil)clorina.
  8. 8. Processo para síntese de porfirinas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, ou 4, caracterizado por o correspondente porfirinogénio ser oxidado com peróxido de hidrogénio.
  9. 9. Processo para a síntese de clorinas e bacterioclorinas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,3,6 e 7 caracterizado pela redução da correspondente porfirina com diimida gerada pos decomposição térmica de p-toluenosulfonilhidrazina ou mesitilenosulfonilhidrazina.
  10. 10. Processo para a síntese de clorinas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,3 e 6 caracterizado por oxidação controlada do correspondente porfirinogénioem ácido acético na presença de nitrobenzeno.
  11. 11. Os compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2,3,4,5,6,Ou 7 caracterizado por ser usado como medicamento.
  12. 12. O medicamento de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por incluir um aditivo adequado.
  13. 13. Medicamento compreendendo os compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado por ser usado em terapia fotodinâmica e fotodiagnóstico.
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