CN101102766A - 新型卟啉衍生物，尤其二氢卟酚和/或菌绿素及其在光动力学治疗中的应用 - Google Patents
新型卟啉衍生物，尤其二氢卟酚和/或菌绿素及其在光动力学治疗中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及能够用于光动力学治疗的具有式(I)和(II)的卟啉衍生物，尤其二氢卟酚和/或菌绿素。根据本发明，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8可以是相同或不同的，各自表示卤素原子或氢原子，以及R1、R2、R3、R4可以是相同或不同的，各自选自以下结构部分：-OH，氨基酸，-OR和-NHR和/或氯原子，其中R是具有1-12个碳原子的烷基。本发明还涉及供人或动物使用的抗癌和/或抗病毒和/或抗微生物药剂，含有作为主活性成分的一种或多种化合物。
Description
光动力学治疗(PDT)是一项用于治疗几类疾病，尤其某些类型的癌症的技术。这种技术在于用光敏剂标记病变组织，然后在使所述组织暴露于特定波长的光源的同时，引起所述组织的选择性破坏。这种单色光一般通过激光或激光二极管来产生。
光敏剂是指易于储存光能，被所述光能活化和因此有助于许多生化结合的任何分子。
光敏剂，通常以0.1-0.5μmol/kg的体重的量，输送给患者，然后被整个生物体的细胞所吸收。光敏分子优选在癌细胞中蓄积，但保持无活性，直到接触适当波长的光为止。用光照明或照射肿瘤激活了该分子，然后与氧相互作用，形成瞬时物质，尤其单线态氧。单线态氧是非常高反应性和毒性的分子，它破坏光敏剂浓集的癌细胞。
在光敏剂的输送和它用激光活化之间要经过一段时间。在光动力学治疗中使用的激光用光导纤维来聚焦，仅仅应用几分钟。医生将光导纤维放置在癌的附近，以便输送适量的光。结果，光动力学治疗仅最低限度地损伤健康细胞。
在癌症的初始阶段，这种技术的目的可以完全消除和治愈癌症，而在晚期，可以减小肿瘤的体积以便缓解症状。新的正常细胞替代由光动力学治疗所破坏的那些细胞，这能够在治疗后快速愈合，尤其避免了讨厌的伤疤，这在其它组织切除时可能会形成。
即使已经用手术、放疗或化疗治疗的患者也可以可靠地接受该技术治疗。
作为可以用光动力学治疗法治疗的疾病的实例，尤其可以提到胃、肠、肺、乳房、子宫、食管、卵巢、胰腺、肝、膀胱、胆囊、舌、脑、皮肤、甲状腺、前列腺、腮腺的癌症以及某些病毒和/或微生物疾病。
光动力学治疗还可以用作诊断某些形式的癌症的手段。在这方面，光敏分子是荧光的和因此能够在它们接受辐射时发光就行了。
目前，使用某些卟啉衍生物，尤其血卟啉作为光敏剂在光动力学治疗中是已知的。该药剂的AXCAN PHARMAINC.的注册商标，是血卟啉的提纯混合物。血卟啉进而是猪血红素的衍生物。
除此之外，Photofrin是迄今为止唯一的光敏分子，它已经授权在几个国家销售，尤其在法国，用于治疗食管癌。
虽然Photofrin显示了优点，例如它在水性介质中的溶解性，良好的单线态氧形成的产量和容易合成，但它仍然具有几个缺点。
首先，Photofrin用630nm光活化。仍然，在这种波长下，光在组织内的穿透力仅为5-10mm，当肿瘤更宽和更深时，这表现了严重的不利。而且，这种光敏剂引起了治疗后至多6周的皮肤光敏性。最后，Photofrin为几种分子的混合物的事实使选择所输送的光敏剂以及光的适当的剂量更加困难。
在正在研究的其它化合物(所谓的第二代化合物)中，文件WO-98/50386描述了某些苯并卟啉衍生物。这种衍生物显示了与Photofrin相比的一定优点，因为它们吸收690nm波长的光，因此，可以在更宽和更深的癌症的治疗中使用。而且这种衍生物显示了更好的对癌细胞的选择性。
然而，与选择性、光吸收和毒性有关的某些问题继续存在。
本发明的目的是提供纠正了上述缺点(特别是就优先在癌细胞内蓄积、更好的稳定性和较低的光毒性而言)的新型卟啉衍生物，尤其例如二氢卟酚和/或菌绿素。
本发明的另一个目的是提供用于光动力学治疗的抗癌和/或抗病毒和/或抗微生物药剂。
本发明的其它目的和优点将在以下说明中出现，这些说明仅作为例子给出，不是限制性的。
本发明涉及下式的卟啉衍生物，尤其二氢卟酚：
式(I)
其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自是相同或不同的，选自卤素原子和/或氢原子；
-R1、R2、R3、R4各自是相同或不同的，选自以下结构部分：-OH，氨基酸，-OR和-NHR和/或氯原子，其中R是具有1-12个碳原子的烷基结构部分。
本发明还涉及下式的卟啉衍生物，尤其菌绿素：
式(II)
其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自是相同或不同的，选自卤素原子和/或氢原子；
-R1、R2、R3、R4各自是相同或不同的，选自以下结构部分：-OH，氨基酸，-OR和-NHR和/或氯原子，其中R是具有1-12个碳原子的烷基结构部分。
如在本发明中所述的，这些衍生物的优点之一在于在分子中存在氯磺酰基结构部分，这能够简单而有效地引入大量的化学结构部分。
本发明此外涉及人或动物用途的抗癌和/或抗病毒和/或抗微生物药剂，具有作为主活性剂的一种或几种本发明中所述的化合物。
在结合附图阅读以下说明之后将会更好地理解本发明，其中：
-图1表示用激光Nd:YAG的二次谐波照射样品之前(实线)和之后(虚线)的在水溶液中的根据式(I)的二氢卟酚的吸收光谱。
-图2表示用激光Nd:YAG的二次谐波照射样品之前(实线)和之后(虚线)的在水溶液中的根据式(II)的菌绿素的吸收光谱。
本发明首先涉及下式的卟啉衍生物，尤其二氢卟酚：
式(I)
其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自是相同或不同的，选自卤素原子和/或氢原子；
-R1、R2、R3、R4各自是相同或不同的，选自以下结构部分：-OH，氨基酸，-OR和-NHR和/或氯原子，其中R是具有1-12个碳原子的烷基结构部分。
这类衍生物的优点之一在于它们是两亲性分子。该两亲性是该分子能够穿过细胞膜并在细胞内蓄积所必需的。
所谓两亲性是指同时表现了亲水性和疏水性的任何分子。
这类衍生物表现了如图1所示的在650nm处的吸收带。
本发明还涉及符合式(I)的衍生物，其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自是相同或不同的，选自卤素原子和/或氢原子，使得每一对X1/X2、X3/X4、X5/X6、X7/X8的基团X的至少一个是卤素原子。
该特定类型的衍生物的一个优点在于苯基结构部分的邻位中的卤素原子的存在，它增加了三线态形成的量子产率，而不显著减低其寿命。在更高量子产率的情况下，三线态可将其能量更有效地向氧转移，从而单线态氧形成的产量更高。
而且，苯基结构部分的邻位中的卤素原子使四吡咯(tetrapyrolic)大环更稳定，因此，它在光动力学治疗中更有效。
还根据本发明，符合变量定义如下的式(I)：
-X2、X4、X6和X8是氯原子或氟原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子，
-R1、R2、R3、R4是氯原子。
根据本发明的另一个变型，符合变量定义如下的式(I)：
-X2、X4、X6和X8是氯原子或氟原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子，
-R1、R2、R3、R4是-OH结构部分。
本发明还涉及符合变量定义如下的式(I)的衍生物，其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8是氯原子，
-R1、R2、R3、R4是氯原子或-OH结构部分。
本发明还涉及下式的卟啉衍生物，尤其菌绿素：
式(II)
其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自是相同或不同的，选自卤素原子和/或氢原子；
-R1、R2、R3、R4各自是相同或不同的，选自以下结构部分：-OH，氨基酸，-OR和-NHR和/或氯原子，其中R是具有1-12个碳原子的烷基结构部分。
与上述二氢卟酚的情况一样，这类衍生物的一个优点在于它们也是两亲性的。
这些衍生物，尤其符合式(II)的菌绿素的另一个优点，如图2所示，在于吸收750nm处的红区的光。在这种波长下，由人组织，尤其血色素所引起的屏蔽效应不是很高，这能增加达到细胞内光敏剂的光的‘量’。
本发明还涉及符合式(II)的衍生物，其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自是相同或不同的，选自卤素原子和/或氢原子，使得每一对X1/X2、X3/X4、X5/X6、X7/X8的基团X的至少一个是卤素原子。
与上述二氢卟酚的情况一样，苯基结构部分的邻位所存在的卤素原子增加了三线态形成的量子产率，而不显著减低其寿命，因此，还增加了单线态氧的形成。
本发明还涉及其中变量定义如下的符合式(II)的某些衍生物：
-X2、X4、X6和X8是氯原子或氟原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子，
-R1、R2、R3、R4是氯原子。
根据本发明的另一个变型，符合变量定义如下的式(II)：
-X2、X4、X6和X8是氯原子或氟原子；
-X1、X3、X5和X7氢原子，
-R1、R2、R3、R4-OH结构部分。
此外本发明涉及符合其中变量定义如下的式(II)的衍生物：X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8是氯原子，R1、R2、R3、R4是氯原子或-OH结构部分。
卤素原子在苯基结构部分的邻位中的存在也使得四吡咯大环及其衍生物更稳定。
根据本发明，卤素原子是氟和/或氯和/或溴。
本发明的另一个目的在于如上所述的衍生物的制备方法，包括以下步骤：
-相应卤化卟啉的氯磺化步骤，
-该卤化和氯磺化的卟啉用酰肼在有机位阻碱的存在下还原为二氢卟酚和/或菌绿素的步骤，
-在氯磺化结构部分和胺和/或氨基酸和/或醇之间的偶联步骤，或用水来水解氯磺化结构部分的氯的步骤。
作为非限制性实例，符合其中变量定义如下的式(I)的该衍生物的化学合成如下进行：
-X2、X4、X6和X8是氯原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子，
-R1、R2、R3、R4是-OH结构部分，
将5，10，15，20-四(2-氯-3-氯磺酰基苯基)卟啉(0.0658g，6.55×10-5mol)溶于预先干燥和蒸馏的N，N-二甲基甲酰胺和/或甲苯和/或吡啶和/或甲基吡啶(50mL)中，并且将该反应混合物的温度从50℃升高到150℃。然后，将对甲苯磺酰肼(5.5×10-5mol)和大体积有机碱如DABCO和/或DBU在DMF(5mL)中的溶液加入到该反应混合物中。将该混合物在氮气氛围下在没有光的情况下在150℃搅拌。
反应之后进行可见光区的光谱学检查，直到在650nm的带Q达到其最大值。
然后，蒸发溶剂，处理反应混合物，所得产物用水进行水解，用溶剂-溶剂萃取进行提纯。在用甲醇/二氯甲烷混合物再结晶后，以80％的收率获得了产物。
质谱法(FAB)，m/z：1075(中心峰)。
Vis-UV(缓冲液NaOH，KH2PO4)，最大波长(nm)：414，516，542，598，649。
荧光量子产率：0.04。
三线态在氮气饱和的水溶液中的寿命：235μs
三线态在空气饱和的水溶液中的寿命：3.88μs
单线态氧在氘化水溶液中的形成的量子产率：0.56
单线态氧的寿命：在氘化水中65μs。
该反应可以用路线图描述如下：
还有，作为非限制性实例，符合其中变量定义如下的式(II)的该衍生物的化学合成如下进行：
-X2、X4、X6和X8是氯原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子，
-R1、R2、R3、R4是-OH结构部分，
将5，10，15，20-四(2-氯-3-氯磺酰基苯基)卟啉(0.0658g，6.55×10-5mol)溶于预先干燥和蒸馏的N，N-二甲基甲酰胺和/或吡啶和/或甲基吡啶(50mL)中，并且将温度从50℃升高到150℃。然后，将对甲苯磺酰肼(130.0×10-5mol)和DABCO在DMF(5mL)中的溶液加入到该反应混合物中。将该混合物在氮气氛围下在150℃避光搅拌。反应之后进行可见光区的光谱学检查，直到在750nm的带Q达到其最大值。
然后，蒸发溶剂，处理反应混合物，所得产物用水进行水解，从而以77％的生产量提供了所需产物。
质谱法(FAB)，m/z：1077(中心峰)。
Vis-UV(缓冲液NaOH，KH2PO4)，最大波长(nm)：353，376，486，518，604，748。
荧光量子产率：0.013。
三线态在氮气饱和的水溶液中的寿命：235μs
三线态在空气饱和的水溶液中的寿命：3.88μs
单线态氧在氘化水溶液中的形成的量子产率：高于30％
单线态氧的寿命：在氘化水中65μs。
该反应也可以用路线图描述如下：
在上述二氢卟酚和菌绿素的合成中用作起始卟啉的5，10，15，20-四(2-氯-3-氯磺酰基苯基)卟啉是本领域人员所已知的，已经在文献，尤其Journal of Heterocyclic Chemistry，28：635(1991)中有描述。
根据本发明，单线态氧的形成的量子产率通过在含有光敏剂的溶液中在1270nm波长处的单线态氧的磷光强度和在相同波长下表现了相同的吸收率并包括参考光敏剂的另一溶液获得的磷光强度之间的比较来获得。
根据本发明，所使用的参考光敏剂是内消旋(meso)-四(3-磺苯基)卟啉(TPPS)，它的在氘化水中的单线态氧形成的量子产率在pH7.4时为0.64(photochem.Photobiol，70：391，1999)。
本发明还涉及人或动物使用的抗癌和/或抗病毒和/或抗微生物药剂，具有作为主活性剂的一种或几种本发明中所述的化合物。
这类药剂，尤其在光动力学治疗中使用的药剂，还可以含有一种或几种药学可接受的赋型剂。
当然，在不偏离本发明的范围的情况下可以设想本领域技术人员可理解的本发明的其它实施方案。
Claims (19)
1、下式的卟啉衍生物，尤其二氢卟酚：
其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自是相同或不同的，选自卤素原子和/或氢原子，使得每一对X1/X2、X3/X4、X5/X6、X7/X8的基团X的至少一个是卤素原子，
-R1、R2、R3、R4各自是相同或不同的，选自以下结构部分：-OH，氨基酸，-OR和-NHR和/或氯原子，其中R是具有1-12个碳原子的烷基结构部分。
2、根据权利要求1所述的卟啉衍生物，符合式(I)，其中：
-X2、X4、X6和X8是氯原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子；
-R1、R2、R3、R4是氯原子。
3、根据权利要求1所述的卟啉衍生物，符合式(I)，其中：
-X2、X4、X6和X8是氟原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子；
-R1、R2、R3、R4是氯原子。
4、根据权利要求1所述的卟啉衍生物，符合式(I)，其中：
-X2、X4、X6和X8是氟原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子，
-R1、R2、R3、R4是-OH结构部分。
5、根据权利要求1所述的卟啉衍生物，符合式(I)，其中：
-X2、X4、X6和X8是氟原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子，
-R1、R2、R3、R4是-OH结构部分。
6、根据权利要求1所述的卟啉衍生物，符合式(I)，其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8是氯原子，
-R1、R2、R3、R4是氯原子。
7、根据权利要求1所述的卟啉衍生物，符合式(I)，其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8是氯原子，
-R1、R2、R3、R4是-OH结构部分。
8、下式的卟啉衍生物，尤其菌绿素：
其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自是相同或不同的，选自卤素原子和/或氢原子；
-R1、R2、R3、R4各自是相同或不同的，选自以下结构部分：-OH，氨基酸，-OR和-NHR和/或氯原子，其中R是具有1-12个碳原子的烷基结构部分。
9、根据权利要求8所述的卟啉衍生物，符合式(II)，其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8各自是相同或不同的，选自卤素原子和/或氢原子，使得每一对X1/X2、X3/X4、X5/X6、X7/X8的基团X的至少一个是卤素原子。
10、根据权利要求8所述的卟啉衍生物，符合式(II)，其中：
-X2、X4、X6和X8是氯原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子；
-R1、R2、R3、R4是氯原子。
11、根据权利要求8所述的卟啉衍生物，符合式(II)，其中：
-X2、X4、X6和X8是氟原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子；
-R1、R2、R3、R4是氯原子。
12、根据权利要求8所述的卟啉衍生物，符合式(II)，其中：
-X2、X4、X6和X8是氯原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子，
-R1、R2、R3、R4是-OH结构部分。
13、根据权利要求8所述的卟啉衍生物，符合式(II)，其中：
-X2、X4、X6和X8是氟原子；
-X1、X3、X5和X7是氢原子，
-R1、R2、R3、R4是-OH结构部分。
14、根据权利要求8所述的卟啉衍生物，符合式(II)，其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8是氯原子，
-R1、R2、R3、R4是氯原子。
15、根据权利要求8所述的卟啉衍生物，符合式(II)，其中：
-X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8是氯原子，
-R1、R2、R3、R4是-OH结构部分。
16、根据权利要求1或8的任一项所述的卟啉衍生物，其特征在于卤素原子是氟和/或氯和/或溴。
17、制备根据前述权利要求的任一项所述的卟啉衍生物的方法，其特征在于它包括：
-相应卤化和氯磺化的卟啉用酰肼和大体积有机碱还原为二氢卟酚和/或菌绿素的步骤，
-在氯磺化结构部分和胺和/或氨基酸和/或醇之间的偶联步骤。
18、制备根据前述权利要求的任一项所述的卟啉衍生物的方法，其特征在于它包括：
-相应卤化和氯磺化的卟啉用酰肼和大体积有机大碱还原为二氢卟酚和/或菌绿素的步骤，
-氯磺化结构部分的氯的水解步骤。
19、供人或动物使用的抗癌和/或抗病毒和/或抗微生物药剂，具有作为主活性剂的根据权利要求1-16的一种或几种化合物。
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