CN107427580A - 卤代四苯基细菌卟吩和二氢卟吩的阻转异构体及它们在光动力学疗法中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在苯基基团邻位上具有卤素原子(F、Cl、Br)的还原的四苯基卟啉衍生物阻转异构体,特别是卤代四苯基二氢卟吩和卤代四苯基细菌卟吩,其可以在光动力学疗法中应用。根据本发明的结构式,苯基邻位的取代基X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8可以是相同的或不同的,并且代表卤素原子或氢原子,条件是至少全部的X2、X4、X6和X8是卤素,苯基间位的取代基R1、R2、R3和R4独立地选自‑OH、‑OR或‑SO2R”,其中R”各自独立地选自‑Cl、‑OH、‑氨基酸、‑OR、‑NHR或‑NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2代表具有2至12个碳原子的环烷基。本发明的阻转异构体在由大环限定的平面的同侧上具有大多数的取代基R1、R2、R3和R4。本发明也涉及抗癌和/或抗微生物和/或抗病毒的药物组合物,其中阻转异构体α4和α3β是主要活性成分,使得阻转异构体α4和α3β的混合物构成在活性成分中存在的阻转异构体的超过70%和/或阻转异构体α4构成在药物组合物中存在的阻转异构体的超过20%。
Description
技术领域
本申请涉及富含卤代四苯基细菌卟吩和二氢卟吩的阻转异构体的药物组合物,其制备方法和在光动力学疗法中的应用。
发明背景
发现在苯基邻位上具有卤原子的磺酰胺四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩对光动力学疗法(PDT)具有特别有用的性质(1-4)。PDT是一种医学治疗方法,其组合使用了光敏性药物、由该药物吸收波长的光和分子氧,以在靶组织中产生活性氧簇(ROS)。治疗效果是由ROS局部产生的氧化应激所介导的。四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的衍生物通常被用作PDT光敏剂(5)。这些分子具有阻碍旋转的苯基-大环单键。当苯基邻位含有卤素原子时,可以防止或大大降低在苯基与大环之间单键的旋转。尽管该苯基-大环单键旋转的空间位阻在原则上是可以在高温下被克服的,但是卤代四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩中这种旋转的半衰期在室温和体温下可以是足够长以允许在这类分子中可能存在的立体异构体的分离和独立应用。由于手性原子,立体异构体是最常被观察到的。已知由手性原子的存在所产生的对映异构体或非对映异构体是药物与生物靶点具有非常差异化相互作用的起源。卤代四苯基细菌卟吩、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩在大环或苯基中不具有手性原子,但是具有可分离的立体异构体,因为受阻的苯基-大环单键可能产生体积大的取代基的不同空间分布。当它们在邻位和/或间位具有非对称取代基,并且苯基-大环单键的旋转阻碍高时,这类分子的情况将是这样。由慢轴向旋转引起的立体异构体被称为阻转异构体(6)。当苯基的两个间位取代基不同时,卤代四苯基卟啉的阻转异构体是不同的(7-9)。本发明的化合物呈现了首要证据,即邻位-卤代四苯基二氢卟吩和邻位-卤代四苯基细菌卟吩的阻转异构体是可分离的,并且作为PDT的光敏剂,阻转异构体具有不同的治疗作用。
可能令人惊讶的是,阻转异构体仅通过单键周围构象差异可能产生具有显著不同治疗结果的氧化应激。出乎意料的是,本发明的发明人发现,在富含在大环平面的两侧上具有相同数量的体积大的基团的阻转异构体的混合物不能治愈任何动物的情况下,富含在由大环限定的平面的同侧上具有更多体积大的基团的阻转异构体的阻转异构体混合物可以治疗在皮下植入肿瘤的小鼠。本领域的专家不能预期一种富含阻转异构体的阻转异构体组合物的较高PDT有效性,其中所述阻转异构体组合物富含在所述大环限定的平面的同侧上具有与该大环结合的大多数苯基间位取代基的阻转异构体。事实上,早期的四苯基卟啉的光毒性研究似乎恰恰指示相反的结果,即有人认为“栅栏状”四苯基卟啉的四种可分离的阻转异构体在光敏性能力方面没有差异(10)。此外,苯并卟啉衍生物一元酸环A的两种区域异构体,其被称为维替泊芬并且被用于临床实践中作为与年龄相关的黄斑变性的PDT中的光敏剂,是在体外和体内同样有效的肿瘤细胞的光敏剂(11)。此外,维替泊芬的两种区域异构体各自是由两种对映异构体的外消旋混合物组成,并且所有对映异构体具有相似的药理活性(12)。基于所有可用的数据,本领域的专家被引导去相信任何给定的光敏剂的阻转异构体与光和氧以非常相似的方式相互作用,并且得出结论,阻转异构体的PDT有效性一定是非常相似的。本发明首次公开了用于PDT中的卤代四苯基二氢卟吩或卤代四苯基细菌卟吩衍生物的阻转异构体的治疗有益的药物组合物,所述阻转异构体富含在由所述大环限定的平面的同侧上具有与该大环结合的苯基的所有间位取代基的阻转异构体(阻转异构体α4),使得药物组合物中的阻转异构体α4的相对量大于20%。与所有预期相反,它证明了优选的阻转异构体α4的体外PDT有效性可以比最小光活性阻转异构体αβαβ的体外PDT有效性大几个数量级,该阻转异构体αβαβ中相邻苯环的间位中体积大的取代基是在由大环的环限定的平面的对侧。
图1显示在苯环邻位上具有卤素和在一个间位上具有磺酰胺基团的磺酰胺卤代四苯基细菌卟吩中存在的各种立体异构体。图1中所示的立体异构体的原子的三维取向是不同的,并且可以通过苯基-大环单键的旋转而相互转化。因为在苯环邻位存在卤原子(F、Cl、Br),其允许每一个阻转异构体的分离和单独使用,这种相互转化在室温或体温下是非常缓慢的。图1的分子结构中的粗线表示,粗体原子及其连接基团是被空间限制的使得存在于大致由大环的环所限定的平面之上,其是已知某种程度上扭曲于平面几何但是仍然限定了基团R’的受限空间取向。由大环限定的平面的同侧上存在的所有R’是表示为α4,当三个R’是在平面的同侧和最后一个R’是在另一侧时,阻转异构体是由α3β表示的,当R’中的两个是在每一侧并且彼此相邻时,阻转异构体的代表是α2β2,最后当R’中的两个是在每个侧面上但相对于大环的平面是在位置上交替的,阻转异构体的表示是αβαβ。
已经表明卤代四苯基卟啉的阻转异构体可以被分离,并且在电磁光谱的红色区域中可能具有不同的摩尔吸收系数(7,9)。在红色中的高摩尔吸收系数,其中人类组织具有比可见光谱的其它区域更高的透明度,是对PDT的期望特性,因为吸收更多光的染料是更可能引发产生ROS的光化学反应的级联。另一方面,卤代四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的阻转异构体可能具有不同的激发态寿命(13),这可能影响它们的PDT有效性。在充气溶液中更短的三重态寿命是与和分子氧更强的相互作用有关,其可能是由电荷转移相互作用介导的(4)。值得注意的是,图1中的阻转异构体在大环的每一侧上具有不同数目和不同取向的极性基团,因此具有不同的极性。在极性、形状和排除的分子体积上的差异可能为它们的分离提供了基础,并且也影响它们的生物活性。因此,阻转异构体的摩尔吸收系数、激发态寿命、极性和排除的分子体积的差异可能导致它们与分子氧和生物靶点的相互作用的差异,并且在它们的PDT活性中具有迄今为止尚未公开的影响。此外,至少基于上述讨论,本领域普通技术人员将预期具有较高摩尔吸收系数的阻转异构体在光动力学疗法中应该更有效。然而,令人惊奇的是,已经显示出在光动力学疗法中最有效的本发明的阻转异构体不是吸收更多光的阻转异构体。
四苯基细菌卟吩是相对不稳定的(14,15),并且不能预期它们的阻转异构体的分离经由成本效益的方法是可行的。在苯环邻位上引入卤素原子阻碍了苯基-大环键的旋转并且稳定了大环的抗氧化反应。因此,卤代四苯基细菌卟吩具有独特的稳定的阻转异构体,具有和四苯基卟啉同样高的高苯基-大环旋转阻碍和氧化电位。这些性质允许在等于或高于室温的温度下和在光和氧的存在下分离卤代四苯基细菌卟吩的阻转异构体。因此,这类阻转异构体的分离是具有成本效益的。
由光敏剂可以生成各种ROS。在适当波长的光和分子氧存在下,由细菌卟吩产生的最重要的ROS是:单重态氧(即分子氧的最低电子激发态)、超氧化物离子、过氧化氢和羟基自由基(16)。羟基自由基是这些ROS中最有活性的。它可以与宽范围的生物靶点反应,也可能与光敏剂反应,导致其漂白。电子激发的光敏剂可以被认为是一种非常特殊的催化剂,其在遇到分子氧时产生ROS。然而,当光敏剂被ROS漂白时,它不能产生更多的ROS。因此,光敏剂的有效性是在由光敏剂与分子氧强烈相互作用的能力和其在该相互作用下存活而不被漂白的能力之间的微妙平衡给定的(4)。在阻转异构体α4、α3β、α2β2和αβαβ中的间位取代基的不同空间取向可能提供了与分子氧不同的和不受怀疑的相互作用。本发明首次证明了阻转异构体α4、α3β、α2β2和αβαβ与分子氧和/或ROS具有不同的相互作用,表现在不同的三重态寿命和/或光分解量子产率。这些差异可以解释阻转异构体的差异性PDT活性。
发明详述
本发明中公开的α4和α3β阻转异构体的分离和富含α4和α3β阻转异构体的药物组合物是阻转异构体具有差异化PDT活性以及可以利用它们的差异性以改善PDT的治疗结果的首要证据。“富含阻转异构体的混合物”被理解为在合成卤代四苯基二氢卟吩和卤代四苯基细菌卟吩中获得的阻转异构体的混合物,其已经被纯化以部分地去除合成中获得的统计学的阻转异构体混合物中存在的最小光活性αβαβ和α2β2阻转异构体,其中四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩在苯基的至少一个邻位上具有卤原子,或者当两个邻位被相同的卤素原子占据时,在苯基的两个间位上具有不同的取代基。
本发明提供制备富含阻转异构体α4和α3β的药物组合物的方法,其提供具有更高PDT活性的一组新的光活性化合物。包括药物组合物,其中在由大环限定的平面的同侧上具有超过一半的R’基团的图1的阻转异构体构成了存在于组合物中阻转异构体总量的超过70%。
本发明药物组合物的制备方法利用了在室温下,甚至在高于室温的温度下,可能在光和氧的存在下,使用在溶解度、或在适当的溶剂中的分配系数,或在色谱中不同的保留时间中的它们的差异而分离卤代四苯基二氢卟吩或卤代四苯基细菌卟吩卟啉的阻转异构体的能力。四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩或四苯基细菌卟吩的苯环中存在的极性基团的不同空间取向产生了不同的极性、形状和排除体积,并且允许阻转异构体的色谱分离。此外,使用选择性沉淀、优先重结晶、溶剂萃取法或用合适的溶剂简单地洗涤阻转异构体混合物,不同溶剂中阻转异构体的溶解度或分配系数的差异允许在阻转异构体组合物中的变化。仅仅通过用适当极性的溶剂选择性地溶解部分期望的或不期望的异构体,可能减少混合物中存在的较低PDT有效性的给定阻转异构体的级分,或者增加混合物中还存在的较高PDT有效性的另一种阻转异构体的级分。通过热或光化学处理还可能部分地将一种阻转异构体转化成另一种,所述处理使得分子获得足够的能量以克服苯基-大环单键的阻碍旋转,从而改变阻转异构体混合物的组成。
本发明公开了卤代四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的最有效的阻转异构体,其用于过度增殖性障碍和细菌和病毒感染的光动力学疗法,以及富含卤代四苯基二氢卟吩的所述两种最有效的阻转异构体的药物组合物,即在式(I-C)和(I-D)中分别被命名表示为α3β和α4,其特征在于在大环平面的同侧的苯环间位中具有大多数的体积大的取代基,
其中:
表示碳-碳单键或碳-碳双键;
粗线表示粗体原子及其连接基团,是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上;
X2、X4、X6和X8为卤素(F、C1、Br);
X1、X3、X5和X7为卤素(F、Cl、Br)或氢;
R1、R2、R3和R4独立地是-OH、-OR或-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基;
R5、R6、R7和R8独立地是H、-OH、-OR、-Cl或-NHR,其中R是具有1至12个碳原子的烷基;
或其药学上可接受的盐,其中所述阻转异构体或它们药学上可接受的盐的相对量是所述药物组合物中存在的立体异构体的超过70%。
在本发明的另一个实施方案中,药物组合物富含卤代四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的更有效的阻转异构体,α3β和α4,使得所述有效的阻转异构体或它们药学上可接受的盐构成(组成)在所述药物组合物中存在的阻转异构体的超过70%、75%、80%、85%、90%或95%。
因此,式(I-C)和(I-D)的化合物可以是二氢卟吩衍生物,其具有下式:
可选地,式(I-C)和(I-D)的化合物可以是细菌卟吩衍生物,其具有下式:
其中:
粗线表示粗体原子及其连接基团,是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上;
适当地X2是卤素(F、Cl、Br);
合适的X1是氢或卤素(F、Cl、Br);
适当地R’是-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示为具有2至12个碳原子的环烷基;
或其药学上可接受的盐。
优选的式(III-C)和(III-D)的阻转异构体是那些化合物,其中X2是氟或氯,X1是氟或氯或氢,和R’是-SO2NHRn,其中Rn是具有1至6个碳原子的烷基。
更具体的,优选的式(III-D)的阻转异构体α4,其中X2是氟或氯,X1是氟或氯或氢,和R’是-SO2NHRn,其中Rn是具有1至6个碳原子的烷基。
本发明特别优选的化合物包括式LUZ11-D的5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)细菌卟吩的α4阻转异构体,式LUZ11-C的5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)细菌卟吩的α3β阻转异构体。
在本发明的另一个实施方案中,药物组合物富含卤代四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的最有效的阻转异构体,α4,其在大环限定的平面的同侧上具有所有的体积大的取代基,使得所述有效的阻转异构体或其药学上可接受的盐构成在所述药物组合物中存在的阻转异构体的超过20%。
在本发明的另一个实施方案中,药物组合物富含卤代四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的第二最有效的阻转异构体,α3β,其在大环限定的平面的同侧上具有大多数的体积大的取代基,使得所述有效的阻转异构体或其药学上可接受的盐构成在所述药物组合物中存在的阻转异构体的超过60%。
在本发明的另一个实施方案中,药物组合物富含卤代四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的第二最有效的阻转异构体,α3β,其在大环限定的平面的同侧上具有大多数的体积大的取代基,使得所述有效的阻转异构体或其药学上可接受的盐构成在所述药物组合物中存在的阻转异构体的超过70%、75%、80%、85%、90%或95%。
在本发明的另一个实施方案中,药物组合物富含卤代四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的最有效的阻转异构体,α4,使得所述有效的阻转异构体或其药学上可接受的盐构成在所述药物组合物中存在的阻转异构体的超过20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。
在本发明的另一个实施方案中,药物组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明还公开了制备富含卤代四苯基二氢卟吩和四苯基细菌卟吩的两种最有效的阻转异构体的药物组合物的方法,即阻转异构体α3β和α4,其在由大环限定的平面的同侧上具有大多数的体积大的取代基,包括下式的二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体混合物的分离步骤:
式(I-A)=阻转异构体αβαβ式(I-B)=阻转异构体α2β2
其中:
表示碳-碳单键或碳-碳双键;
粗线表示粗体原子及其连接基团,是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上;
X2、X4、X6和X8为卤素(F、Cl、Br);
X1、X3、X5和X7为卤素(F、Cl、Br)或氢;
R1、R2、R3和R4独立地是-OH、-OR或-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基;
R5、R6、R7和R8独立地是H、-OH、-OR、-Cl或-NHR,其中R是具有1至12个碳原子的烷基;
其中在大环平面的同侧上具有大多数的R1、R2、R3或R4基团的阻转异构体是至少部分地通过选择性沉淀、色谱法、溶剂萃取法、热或光化学旋转异构化或选择性光分解而进行分离的。因此,通过包括选择性沉淀、色谱法、溶剂萃取法、热或光化学旋转异构化或选择性光分解的任何方法可以获得富含本文所述多个式的期望阻转异构体的药物组合物(例如富含α3β和α4、α3β或α4),或通过组合分离的或富集的单个阻转异构体批次或阻转异构体的组合可以富集,以提供具有期望比例的本文所述多个式的阻转异构体的组合物。
药物组合物的富集是可能的,因为利用在该平面的同侧上具有大多数的R1、R2、R3或R4基团的阻转异构体相对于在该平面的每一侧上具有相同数量的R1、R2、R3或R4基团的阻转异构体在极性和/或排除体积和/或形状和/或光稳定性上的差异,能够部分地分离阻转异构体αβαβ、α2β2、α3β和α4。这种分离是通过式(I)阻转异构体中每个阻转异构体的稳定性连同对大环-苯基键旋转的高阻碍而实现的。
在本发明的另一个实施方案中,二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体混合物的选择性沉淀是首先溶解在较高极性的溶剂中,然后通过向溶液中加入较低极性溶剂以选择性沉淀,得到富含阻转异构体αβαβ和α2β2的沉淀和富含阻转异构体α3β和α4的溶液,使得它们的浓度增加到在溶液中存在的所有阻转异构体的浓度为至少70%(例如,至少75%、80%、85%、90%、95%)。如果作必要修正的话(Mutatis mutantis),阻转异构体混合物可以首先被溶解在较低极性的溶剂中,并且通过加入较高极性的溶剂而实现选择性沉淀。
在本发明的另一个实施方案中,溶剂萃取法包括用极性溶剂溶解二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体混合物的第一步骤;和加入与极性溶剂形成液-液相分离的极性较小的溶剂,从而提取最小极性的阻转异构体的第二步骤。
在本发明的另一个实施方案中,重结晶包括形成包含在大环平面的同侧上具有大多数R1、R2、R3或R4基团的阻转异构体的晶体,其是与母液中的阻转异构体组合物互补的。
在本发明的另一个实施方案中,热或光化学旋转异构化包括优先将二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体混合物的至少一种阻转异构体结合至担载体的第一步骤,所述至少一种阻转异构体对该担载体具有高亲和力;和提供足够的热或辐射能量以促进较少结合至担载体的阻转异构体的优先旋转异构化的第二步骤。
在本发明的另一个实施方案中,担载体优先是硅胶,和优先结合至担载体的阻转异构体是具有式(I-D)的阻转异构体。
在本发明的另一个实施方案中,选择性光分解包括将二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体混合物溶解在充气溶剂中的第一步骤;和用被阻转异构体混合物吸收的光进行照射以更大程度上光分解较不感光的阻转异构体的第二步骤。
本发明的阻转异构体α3β和α4的一个优点在于它们与分子氧的强烈相互作用以产生更多的活性氧簇并产生局部更强的氧化应激的能力。另一个优点是它们增加的光稳定性,其增加了活性氧簇的转换,用于更多光子被吸收。
本发明的另外目的是公开本文所述的药物组合物在用于治疗过度增殖性障碍中的用途,所述过度增殖性障碍包括但不限于癌症或癌、骨髓瘤、牛皮癣、黄斑变性,以及癌前病症,包括但不限于宫颈非典型增生和上皮异常增生。
本发明的另外目的是公开本文所述的药物组合物在用于治疗由微生物引起的感染性疾病中的用途,所述微生物包括但不限于病毒、细菌、立克次氏体、支原体、原生动物、真菌;或寄生虫,包括但不限于通常显微可见的或非常小的多细胞无脊椎动物,或其卵或幼体形式。附图的简要说明
无意欲限制本文的公开内容,本申请提供了所示实施方案的附图以便于更容易理解。
图1.卤代四苯基细菌卟吩的阻转异构体,其中粗线表示在大环平面之上的键,并且限定R基团的取向在该平面之上或之下,如以下该结构的方案所示。基团R’表示-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR和-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基。原子X1和X2各自独立地选自卤素(F、Cl、Br)和氢原子,条件是至少所有的X2均是卤素。
图2.在无溶剂的合成中获得的5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)二氢卟吩样品在380nm处检测的UHPLC色谱图。
图3.在无溶剂的合成中获得的5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)二氢卟吩样品的1H-NMR谱图。
图4.在无溶剂的合成中获得的5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)细菌卟吩样品的HPLC色谱图。
图5.在无溶剂的合成中获得的5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)细菌卟吩样品的1H-NMR谱图。
图6A、6B、6C和6D.通过制备型HPLC分离的LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D样品的HPLC色谱图。
图7.LUZ11-A样品的1H-NMR谱图。
图8.LUZ11-B样品的1H-NMR谱图。
图9.LUZ11-C样品的1H-NMR谱图。
图10.LUZ11-D样品的1H-NMR谱图。
图11.5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)细菌卟吩的α4阻转异构体的X-射线结构,其中氟原子是以黄色表示,氮原子是蓝色,硫原子是绿色,氧原子是红色和碳原子是黑色。
图12.A)LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D样品在乙醇中的吸收光谱。B)用于计算样品摩尔吸收系数的相同样品的Beer-Lambert图,假设所有加权的质量是LUZ11的质量。
图13.级分X和Y的HPLC色谱图揭示了在阻转异构体α3β和α4的总量中级分Y的富集。
图14.在甲醇:PBS(3:2)中LUZ11-A(744.5nm)、LUZ11-B(744.5nm)、LUZ11-C(745nm)和LUZ11-D(746nm)样品最高波长的峰值处的吸收衰减,作为照射持续时间的函数。
图15.相对于提高的光敏剂剂量的LUZ11、LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D样品和1J/cm2的恒定光剂量,HT-29细胞的存活分数,用于获得在表5中所列的IC50和IC90值。
图16.相对于提高的光敏剂剂量的LUZ11、LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D样品和1J/cm2的恒定光剂量,CT26细胞的存活分数,用于获得在表1和5中所列的IC50和IC90值。
图17.在用0.7mg/kg显示在曲线图中的光敏剂和41J/cm2光通量的PDT之后,BALB/C小鼠中CT26肿瘤再生长的Kaplan-Meier图。治疗后60天保持无肿瘤的小鼠被认为是治愈的。
图18.在用0.7mg/kg显示在曲线图中的阻转异构体组合物和41J/cm2光通量的PDT之后,BALB/C小鼠中CT26肿瘤再生长的Kaplan-Meier图。治疗后60天保持无肿瘤的小鼠被认为是治愈的。样品X和样品Y来自实施例3。
具体实施方式
参考附图,这里更详细地描述了优选的实施方案,然而,这并不意欲于限制本申请的范围。
A.定义
为了本申请的目的,以下定义将适用:
术语“立体异构体”是指具有相同化学结构但是在空间上原子或原子团的排列不同的化合物。
“阻转异构体”是由单键周围缓慢的轴向旋转所产生的立体异构体,可以热或光化学的相互转化,但在室温在环境光下相互转化是足够慢的以允许分析性分离。
卤代四苯基卟啉、四苯基二氢卟吩或四苯基细菌卟吩的“统计学的阻转异构体混合物”是指在合成中获得的αβαβ、α2β2、α3β和α4阻转异构体混合物,其中所述阻转异构体是以下面的比例存在:(α2β2)/(αβαβ)是在1.5和2.5之间,(α3β)/(αβαβ)是在3.0和4.5之间,(α4)/(αβαβ)是在0.6和1.2之间。
“富含阻转异构体α4和α3β”的药物组合物被理解为:相对于在光活化化合物的合成中获得的统计学的阻转异构体混合物中存在的最多光活化的阻转异构体α4和α3β的含量,具有较低相对含量的最低光活化的阻转异构体αβαβ和α2β2的阻转异构体的混合物,使得阻转异构体α4和α3β构成超过70%的所述混合物。
对于给定的药物和光剂量,“PDT有效性”是光活性化合物杀死细胞、细菌或病毒或破坏患病组织的能力。对于相同剂量的光活性化合物和光,更高的PDT有效性对应于更大程度的细胞死亡、微生物死亡或组织坏死。
“光剂量”是传递到光活性化合物存在的靶点的光子数量的量度。
“LUZ11”是5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)细菌卟吩的代号。“LUZ11-A”是基本上由LUZ11的αβαβ阻转异构体组成的样品。“LUZ11-B”是基本上由LUZ11的α2β2阻转异构体组成的样品。“LUZ11-C”是基本上由LUZ11的α3β阻转异构体组成的样品。“LUZ11-D”是基本上由LUZ11的α4阻转异构体组成的样品。
在本文中“基本上组成”是指其中阻转异构体是在样品中存在的至少80%阻转异构体的组合物。
HPLC用于表示高压液相色谱。
如本文所用,“过度增殖性障碍”意味着由不规则或异常的细胞生长引起的过度细胞增殖的基础病理学所共有的病症状态,并且包括不受控制的血管生成。过度增殖性障碍的实例包括但不限于癌症或癌、骨髓瘤、牛皮癣、黄斑变性。
本文所用的“过度增殖性组织”意味着生长失控的组织,包括肿瘤和不受控制的血管生长,例如在年龄相关的黄斑变性中发现的血管生长。
如本文所用,“感染剂”表示入侵的微生物或寄生虫。如本文所用,“微生物”表示病毒、细菌、立克次氏体、支原体、原生动物、真菌和类似的微生物,“寄生虫”表示感染性的,通常显微可见的或非常小的多细胞无脊椎动物或其卵或幼体形式。
本发明也提供了一种药物组合物,其包含有效量的本文所述的化合物(例如本文的多个式的阻转异构体)和药学上可接受的载体。
本发明药物组合物中活性成分施用的实际剂量水平和时间过程是可以变换的以获得活性成分的量,所述量能有效的实现对特定患者、组合物和施用模式的所期望治疗反应,并且对患者没有毒性(或不可接受的毒性)。
在使用中,根据本发明的至少一种化合物(例如,本文的多个式的阻转异构体)是通过静脉内、肌肉内、皮下、病灶内或脑室内注射或通过口服给药或局部应用以在药物载体中的药学有效量施用于有此需要的受试者。根据本发明,本发明的化合物可以单独的施用或与第二种不同的治疗剂联合施用。“联合”意味着一起,基本上同时或顺序地。在一个实施方案中,本发明的化合物被急性施用。因此,本发明的化合物可以施用于短期治疗,比如约1天至约1周。在另一个实施方案中,本发明的化合物可以在更长的时期内施用以改善慢性障碍,比如例如约一周至几个月,这取决于待治疗的病症。
如本文所用的“药学有效量”是指在合理的医疗判断范围内,本发明的化合物(例如,本文的多个式的阻转异构体)的量足够高以显著地积极地改变待治疗的病症但是足够低以避免严重的副作用(以合理的利益/风险比)。本发明化合物的药学有效量将随着待实现的特定目标,正在接受治疗的患者年龄和身体状况、潜在疾病的严重程度、治疗持续时间、并行治疗的性质以及使用的具体化合物而变化。例如,向儿童或新生儿施用的本发明化合物的治疗有效量将根据合理的医学判断而按比例的减少。因此,本发明化合物的有效量将是提供所期望效果的最小量。另外,对于光动力学疗法,药物组合物或化合物的“药学有效量”部分地取决于其它因素,如光剂量和氧,这两者都是实现治疗结果所必需的。因此,当治疗受试者或患者时,还将存在着光的“有效量”和氧的量。有助于确定药物、光和氧的“药学有效量”的其它重要因素包括药物对光的间隔(药物施用和照射组织之间的时间)。药物对光的间隔是重要的,因为例如,施用50mg/kg的较高剂量和一周后以500J/cm2的光剂量照射组织可能与使用0.01mg/kg的药物剂量和在施用10分钟后以0.1J/cm2的光剂量照射组织一样是无效的或低效率的。当药物对光照的间隔延长(更长时间)时,药物施用和照射之间的经由生物体的药物消除(代谢)可能降低治疗的有效性。然而,增加药物对光的间隔可能导致更有选择性的疗法和更少的不利影响。因此,出于至少这些原因,当确定本发明组合物的“药学有效量”时,药物对光的间隔是要考虑的重要因素。
除了上述讨论的影响确定药物、光、氧和药物对光的间隔“有效量”的因素之外,本领域普通技术人员还将考虑到光通量率(每单位时间单位面积被递送多少光子)。通量率是重要的,因为太多的光子太快的传递可能会耗尽组织中的氧气并使治疗效率低下或无效。
最后,对于有效治疗而言重要的另一个参数是正在被照射的肿瘤或组织的边界。使用光动力学治疗,照射的组织是疗法的主要靶点并且将首先死亡,尽管由于宿主免疫系统和/或由在主要靶点中光动力学疗法的效应引起的生物效应的其它级联反应的刺激,也可观察到全身效应(照射区域之外)。因此,边界的选择在使用光动力学疗法治疗受试者或患者中是与使用手术治疗受试者或患者中是同样重要的。
本发明确定的实际优点在于化合物(例如,本文的多个式的阻转异构体)可以以方便的方式施用,例如通过静脉内、肌肉内、皮下、口服、病灶内或脑室内注射的途径或通过局部应用,比如乳剂或凝胶。根据给药的途径,包含本发明化合物的活性成分可能需要被包被在材料中以保护化合物免受酶、酸和其它可能使化合物失活的自然条件的作用。为了通过除肠胃外给药之外的方式施用本发明的化合物,化合物可以被材料包衣或一起施用以防止失活或改善溶解。
化合物(例如本文的多个式的阻转异构体)可以在肠胃外或腹膜内施用。分散体也可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中和在油中制备。
适用于可注射使用的药物形式包括无菌溶液(水溶性)或分散体,和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下,该形式必须是无菌的并且必须是流动性的,流动性要达到易于注射的程度。在制造和储存条件下必须是稳定的。载体可以是含有例如水、DMSO、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等),其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。在分散体的情况下,例如通过使用比如卵磷脂的包衣,通过维持所需的粒度,可以维持合适的流动性。在许多情况下,优选包括等渗剂,例如糖或氯化钠。
无菌可注射溶液是通过将在合适的溶剂中所需量的本发明化合物和上述列举的各种其它成分混合,如果需要,然后进行过滤灭菌而制备的。通常,分散体是通过将各种灭菌化合物混合到无菌媒介物中而制备的,所述无菌媒介物含有碱性分散介质和来自上述列举的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术,它们从其先前无菌过滤的溶液中生产活性成分的粉末,外加任何额外期望的成分。
对于口服治疗施用,化合物可以与赋形剂混合并且以可摄入的片剂、含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。根据本发明的组合物或制剂可以被制备,使得口服剂量单位形式含有足以治疗受试者中障碍的化合物浓度。
可以用作药物载体的物质的一些实例是糖,比如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉比如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;粉末状黄蓍(tragancanth);麦芽;明胶;滑石;硬脂酸;硬脂酸镁;硫酸钙;植物油,比如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油;多元醇比如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;琼脂;海藻酸;无热原的水;等渗盐水;和磷酸盐缓冲溶液;脱脂奶粉;以及在药物制剂中应用的其它无毒相容物质比如例如维生素C、雌激素和紫锥菊等。润湿剂和润滑剂,比如月桂基硫酸钠,以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂也可以存在。
在另一个实施方案中,本发明提供了具有如上所述的剂量范围或方法的组合物,其中本文描述的化合物的有效量(例如本文的多个式的阻转异构体)的范围是从约0.005μg/kg至约200mg/kg。在某些实施方案中,本文的式的化合物的有效量(例如本文的多个式的阻转异构体)的范围是从约0.02mg/kg至约20mg/kg。在进一步实施方案中,本文描述的化合物的有效量是从约0.2mg/kg至2mg/kg。在进一步实施方案中,本文描述的化合物的有效量是从约0.2mg/kg至1mg/kg,光剂量的范围是从30至300J/cm2。在进一步实施方案中,本文描述的化合物的有效量是从约0.5mg/kg至2mg/kg,光剂量的范围是从20至150J/cm2。在进一步实施方案中,本文描述的化合物的有效量是从约0.05mg/kg(50ng/mL)至5mg/kg,光剂量是在3至300J/cm2之间,药物对光的间隔是选自从伴随药物施用至药物施用后一周。
在其它实施方案中,本发明提供了如上所述的方法,其中在照射时在靶组织中本文所述化合物的有效量(例如本文的多个式的阻转异构体)的范围是从约0.1nM至约50μM。在某些实施方案中,有效量范围是从约10.0pM至约10nM。在另一个实施方案中,有效量范围是从约0.2nM至约2nM。在另一个实施方案中,有效量范围是从约0.1μM至约100μM。
本发明的另一个目的是一种试剂盒,其包含本文描述的药物组合物和用于施用该组合物的说明书。试剂盒可以提供在任何适宜的容器(即小瓶、瓶、注射器、安瓿、管)中的药物组合物,和包括比如用于光动力学治疗/施用(例如曝光量说明,曝光波长和持续时间说明)的说明书。
本发明的另一个目的是本文所述的化合物(例如本文的多个式的阻转异构体)在制备用于治疗本文所述障碍或疾病的药物中的用途。本发明的另一个目的是如本文所述的化合物(例如本文的多个式的阻转异构体)在用于治疗本文所述障碍或疾病中的应用。
在本文变量的任何定义中化学基团列表的叙述包括该变量作为所列基团的任何单个基团或组合的定义。对于本文变量的实施方案的叙述包括作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合的实施方案。本文的实施方案的叙述包括作为任何单个实施方案或与任何其它实施方案或其部分的组合的实施方案。
B.前体化合物
卟啉前体可以使用在专利PCT/EP/012212(1)和PCT/PT2009/000057(2)中描述的方法制备,包括以下步骤:
(i)使用酰肼并在如专利PCT/EP/012212(1)中所述的有机阻碍基础(basis)存在的情况下还原式(IV)的卟啉
其中:
存在统计学的阻转异构体混合物;
X2、X4、X6和X8是卤素(F、C1、Br);
X1、X3、X5和X7是卤素(F、Cl、Br)或氢;
R1、R2、R3和R4独立地是-OH、-OR或-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR、-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基;
R5、R6、R7和R8独立地是H、-OH、-OR、-Cl或-NHR,其中R是具有1至12个碳原子的烷基,
生成下式的二氢卟吩衍生物和/或细菌卟吩衍生物
其中:
表示碳-碳单键或碳-碳双键;
存在统计学的阻转异构体混合物;
任选地,该还原步骤可以在不存在溶剂的情况下和不存在碱的情况下进行,如在专利PCT/PT2009/000057(2)中所述。
适宜地,酰肼是对-甲苯磺酰肼、4-氯苯磺酰肼、4,4’-氧双(苯磺酰基)肼、苯磺酰肼、4-甲氧基苯磺酰肼或苯甲酰肼。
适宜地,空间位阻碱(base)选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
适宜地,还原步骤是在70至200℃的温度下进行。适宜地,还原步骤是在至少100℃的温度下进行。适宜地,还原步骤进行至少5分钟。
适宜地,还原步骤是在惰性气氛下进行。
适宜地,在不存在溶剂的情况下进行反应的选择需要使用高于反应物之一的熔点的温度,使得其它反应物或反应物部分地被溶解或分散在熔融的反应物中。对于酰肼和卟啉衍生物之间的固态反应,该固态反应是适宜在酰肼的熔点之上进行的。
C.仪器
元素分析是在Leco TruSpec CHNS元素分析仪上进行的。在Bruker Avance400MHz上记录1H-NMR和光谱。使用2D COSY和NOESY实验进行1H任务。使用MicromassAutospec质谱仪获得ESI-FIA TOF高分辨率质谱数据。HPLC Shimadzu Prominence装配有二极管阵列(型号SPD 20 AV)。然后,在半制备型柱Inertsil-Phenyl(250*10mm;5μm)上,在743nm,23℃下分离。
在Shimadzu UV-2100分光光度计上记录吸收光谱。使用Spex Fluorolog 3分光光度计测量荧光光谱,并且用波长依赖系统(RCAC31034光电倍增管)进行校正。使用AppliedPhotophysics LKS 60纳秒激光闪光光解动力学光谱仪、Hamamatsu 1P28光电倍增管和Hewlett-Packard Infinium示波器(1GS/s)测量瞬态吸收光谱,所述光谱仪使用Spectra-Physics Quanta Ray GCR 130-01Nd/YAG激光器的三次谐波激发。在空气和氩气饱和溶液的存在下进行闪光光解测定。使用Hamamatsu R5509-42光电倍增管在1270nm下测量室温下单峰-氧磷光,在液氮室(用于研究模型PC176TSCE005的产品)中冷却至193K,随后使用适应性Applied Photophysics光谱仪在355nm处对充气溶液进行激光激发。在光漂白实验中细菌卟吩的照射采用了来自Omicron Laserage在749+/-3nm发射的CW激光。
D.方法
将适量的每个级分溶解于分析溶剂中至浓度为0.025mg/ml。然后通过具有UV-Vis检测器的HPLC分析15μl所制备溶液的级分。使用Zorbax XDB Eclipse Phenyl柱(150*4.6mm;5μm)和两种流动相的梯度程序实现阻转异构体的分离,所述两种流动相是:甲醇(流动相A)以及醋酸铵缓冲液溶液,100mM,pH 9.5与甲醇的25:75v/v的溶液(流动相B),以1.0ml/min的恒定流速被泵送。柱温保持恒定在20℃。在743nm处测定四种LUZ11阻转异构体的相对量。
漂白实验是在甲醇:PBS(3:2)的溶液中进行,其中PBS是指磷酸盐缓冲的盐溶液。使用来自Omicron Laserage在749±3nm处发射的CW激光,在具有1cm光路的比色皿中照射该溶液。总输出功率为640mW。对于每种化合物,以从几分钟至高达几小时的照射时间间隔收集吸光度。化合物的初始吸光度是约1.0。
使用上述瞬态吸收光谱设备测量在355nm处激发波长的阻转异构体的三重态-三重态吸收光谱和三重态寿命(τT),其中溶液的吸光度是在0.25至0.30之间。
使用文献(17)中描述的方法,使用phenalenone作为参考,获得乙醇中的单重态氧量子产率。在乙醇中用phenalenone获得的单重态氧量子产率的文献值是ΦΔ=0.95(18)。
已经在体外研究中使用培养中的肿瘤细胞和在749nm处的二极管激光照射评价了本文所述的药物组合物。将HT-29(人结肠癌)和CT26(小鼠结肠癌)细胞培养在补充有10%热灭活胎牛血清(FBS)(Biochrom,Berlin,德国)和100IU/ml青霉素-100μg/ml链霉素(Lonza,Verviers,比利时)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified EagleMedium)(Sigma-Aldrich,Steinhelm,德国)中。在37℃下5%CO2的潮湿气氛中,将细胞系保持在75cm2烧瓶(Orange Scientific,Brainc-l'Alleud,比利时)中。将85-90%汇集的细胞用Trypsin-Versene-EDTA溶液(Lonza,Verviers,比利时)分离,计数并且以期望的密度接种在具有透明平底的DB Falcon黑色96-孔板(Franklin Lakes,NJ,USA)内100μl的培养基中,并且使其粘附过夜。测试化合物储备溶液于二甲基亚砜中制备,并且在培养基中被稀释以获得期望的浓度,其用于在37℃下在黑暗中孵育细胞24小时。每个浓度至少一式三份进行测试。孵育后,用200μl PBS洗涤细胞一次以除去没有吸附的化合物,并且加入100μl新鲜培养基。用带有遥控器1201-08P和在749nm发射的激光头1201-08D(Omicron,Rodgau,德国)的供应商制造的二极管激光器型号LDM750.300.CWA.L.M照射细胞(每个孔单独照射)。激光束与具有可调节发散透镜的光纤耦合于光纤端部,其固定在支撑体上并且与具有细胞的孔板垂直定向。调节光纤透镜以使照射区域与板孔的底部区域精确匹配,确保每个孔在孔板水平上以8.0mW/cm2的功率密度单独地和完全地被照射。使用LaserCheck手持式功率计(Coherent,Inc.,Santa Clara,CA,USA)实施激光功率测量。相对于1.0J/cm2的光剂量,照射时间是125秒。
使用刃天青(resazurin)还原测定法在照射后24h评估细胞活力。简而言之,在不含有FBS或抗生素的培养基中将刃天青钠盐(Sigma-Aldrich,Steinhelm,德国)储备溶液(0.1mg/ml的PBS溶液)稀释10%,并且向每孔中的细胞加入200μl。孔板在37℃下孵育3-4小时。使用微板读数器Multiskan Ex(Thermo-Electron Corporation,Vartaa,芬兰)在540nm和630nm处测量每个孔的吸光度值。细胞活力结果以重复条件的平均值±SD表示,所述重复条件来自至少两个独立实验。
细胞活力研究报告了药物的细胞毒性。通过表达相对于未处理细胞的细胞死亡而定量(对照细胞的%,保持在黑暗中)。结果被绘制为剂量-响应曲线(作为药物浓度函数的细胞活力的%),其允许在给定的光剂量下确定降低50%的细胞活力的浓度(IC50)和降低90%的细胞活力的浓度(IC90)。
在本研究中使用的小鼠是体重20-25g的BALB/c雌性小鼠(Charles RiverLaboratories,Barcelona,西班牙)。维持小鼠标准的实验室饮食,自由饮用水。国家兽医局(National Veterinary Authority)批准了这些动物用于实验目的的应用(DGVA授权号0420/000/000/2011)。对于肿瘤的构建,将350.000CT26细胞(CRL-2638TM,ATCC-LCGStandards,Barcelona,西班牙)置于0.1mlPBS中并且皮下接种于每只小鼠的右侧大腿中。当肿瘤的直径达到约5mm时,在接种后8-10天处理肿瘤。用血管-PDT方案处理小鼠,即静脉注射化合物(0.7mg/kg)开始,15分钟后用173mW激光功率的Omicron二极管激光在749nm处照射肿瘤。将激光束耦合到具有固定发散透镜的光纤上,其被定位成垂直于肿瘤表面,以便于照射1.33cm2的面积并且递送55J的总光剂量。
E.化合物的性质
以几种μM浓度测量化合物的吸光系数,并且在所有情况下都观察到遵循Beer-Lambert定律。此外,在红外线下的最大吸收波长(λmax)在所研究的浓度范围内是没有变化的。这表明在分子之间几乎没有聚集,在所研究的溶剂中这些浓度下分子主要作为单体存在。表1给出了在乙醇中获得的对于5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)细菌卟吩(样品LUZ11)及其纯化的阻转异构体(样品LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C、LUZ11-D)的最大红外摩尔吸收系数(εmax)和波长。这种细菌卟吩在其中人体组织比在可见光下更透明的近红外线处具有强烈的光吸收,这是用于PDT的优选光敏剂的特征。阻转异构体在它们的εmax上具有很小的差异。例如,从样品LUZ11-A到LUZ11-Dεmax降低了3%。相同的表还表示了在充气乙醇溶液中三重态寿命(τT)、在充气甲醇:PBS(3:2)溶液中光分解量子产率(ΦPD)和在充气乙醇溶液中单重态氧量子产率(ΦΔ)。
表1.除了在甲醇:PBS(3:2)中测量的光分解量子产率(ΦPD),富含其各种阻转异构体的LUZ11样品在乙醇中的光物理和光化学性质,以及1J/cm2的光剂量在体外对CT26细胞的光毒性。
*从非线性回归曲线外推。
在400、610和790nm处测量瞬时寿命。所有的三重态衰变显然是单指数,在空气饱和的乙醇中三重态寿命是在200-300纳秒的范围内。这些值是与通过电荷转移相互作用而从光敏剂的三重态到分子氧的扩散受限能量转移一致(4)。光分解利用了在749±3nm处发射的CW激光器,总功率为640mW。所有化合物在它们的吸收强度上遵循单指数下降。表1中最光稳定的阻转异构体是样品LUZ11-D,其光分解量子产率ΦPD=9×10-6。
在充气乙醇溶液中测量的所有单重态氧发射经由单指数衰减被非常好地描述具有典型的单重态氧寿命(τΔ≈16μs)。通过上述程序获得了表1的ΦΔ值。
使用上述方法并且在以下实施例中进一步详述,在1J/cm2的激光光剂量下在体外杀死50%的CT26细胞所需的各种阻转异构体的浓度也列于表1中。样品LUZ11-A和LUZ11-D之间在光毒性上巨大的差异是不能从PDT已知的作用机制中预期的,所述PDT已知的作用机制是基于当光敏剂在氧气存在下吸收光时由ROS产生引起的氧化应激。事实上,不可以预期的是,在光吸收和单重态氧产生效率上相对于α4只有微小差异的阻转异构体αβαβ会是更差的光敏剂。在较早期于PDT中使用光敏剂时,尚未意识到在由大环限定的平面的任一侧具有相同数量的体积大的基团的阻转异构体对于阻转异构体混合物的PDT有效性没有明显的贡献。本发明的中心目的是首次描述富含阻转异构体α3β和α4的药物组合物,其中这些阻转异构体占在混合物中存在的所有阻转异构体的超过70%,这超过从它们的合成获得的统计学的阻转异构体混合物的PDT有效性。本发明的进一步目的是描述一种富含阻转异构体α3β的药物组合物,其中该阻转异构体占在混合物中存在的所有阻转异构体的超过60%并且改善了其PDT有效性。本发明的另一个目的是描述富含阻转异构体α4的药物组合物,其中该阻转异构体占在混合物中存在的所有阻转异构体的超过20%并且改善了其PDT有效性。本发明的进一步目的是首次描述在高于20℃的温度下和在光和氧存在下使用化学分离方法,使阻转异构体混合物富集为在先前被认为是不稳定的四苯基细菌卟吩的阻转异构体α3β和α4。
实施例
现在将在以下非限制性实施例中参考以下附图更详细地描述本发明:
实施例1.在氟化磺酰胺四苯基二氢卟吩中存在的阻转异构体的合成和表征
符合式(II)的阻转异构体混合物的化学合成,
其中X1和X2是氟原子,R’是-SO2NHCH3基团,它们的表征如下进行:
5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)二氢卟吩的合成是通过对-甲苯磺酰肼(700±10mg)与5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)卟啉(100±10mg)在压力0.6毫巴以下加热至140±1℃15分钟反应而实施。在冷却至室温后,将反应粗品溶于二氯甲烷(≈50mL),并且依次用氢氧化钠(0.5M)和水(3次)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,然后浓缩。用己烷沉淀化合物的混合物。将固体溶于二甲氧基乙烷(DME)(20mL)中,向溶液中加入FeCl3·6H2O(1当量),然后加入0.1mL过氧化氢(3%的水溶液)。最后的溶液在室温下保持搅拌。90分钟后,加入0.1mL过氧化氢(3%的水溶液),并且当细菌卟吩(≈750nm)的吸收峰消失(90分钟)时,停止反应。将碳酸二乙酯加入到溶液中,然后将有机相用饱和的硫代硫酸钠溶液洗涤两次,用蒸馏水洗涤两次,然后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且用硅胶通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯)。获得含有阻转异构体混合物的5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)二氢卟吩,具有80±5%的产率(80±5mg)。图2显示了在380nm检测的UHPLC色谱图。使用Acquity BEH C18柱(150*2.1mm;1.7μm)和三种流动相的梯度程序实现所有二氢卟啉阻转异构体的分离,其中所述流动相是醋酸铵缓冲液,50mM(流动相A),异丙醇(流动相B)和甲醇:乙腈(70:30v/v)的溶液(流动相C),以0.2ml/min的恒定流速被泵送。柱温维持恒定在40℃。值得注意的是,除了α3β阻转异构体统计学上有利的结构之外,最大峰被划分成两个。这归因于在大环平面的同侧上具有体积大的取代基的两个苯基之间大环的还原的吡咯基基团的位置与在该平面的不同侧具有体积大的取代基的两个苯基之间还原的吡咯基基团的位置之间的差异。这个实施例说明,借助在40℃下四苯基二氢卟吩的稳定性和大环-苯基键的缓慢旋转的出人意料的组合,在该温度下分离出四苯基二氢卟吩衍生物的阻转异构体是可能的。
四苯基二氢卟吩样品的NMR和MS如下:
NMR 1H(400MHz,CDCl3),δ,ppm:8.57(m,2H,β-H);8.33-8.21(m,8H,Ar-H+β-H);7.41-7.36(m,4H,Ar-H);4.81-4.79(m,4H,NH);4.22-4.19(m,4H,β-H);2.82-2.76(m,12H,CH3);-1.49(s,2H,NH)。NMR图谱显示在图3中。
MS(ESI-FIA-TOF):m/z C48H37F8N8O8S4的计算值[M+H]+:1133.1484,实测值[M+H]+:1133.1466
实施例2.氟化磺酰胺四苯基细菌卟吩中存在的阻转异构体的合成、表征和分离
符合式(III)的阻转异构体混合物的化学合成,
其中X1和X2是氟原子,R’是-SO2NHCH3基团,它们在每一个阻转异构体中的分离及其表征如下进行:
5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)细菌卟吩(LUZ11)的合成是通过对-甲苯磺酰肼(7±0.1g)与5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)卟啉(1±0.05g)在压力0.6毫巴以下加热至140±1℃60分钟的直接反应而实施。冷却至室温后,将反应粗品溶解并用硅胶通过柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化。获得含有四种阻转异构体混合物的5,10,15,20-四(2,6-二氟-3-N-甲基氨磺酰基苯基)细菌卟吩,具有85±5%的产率(850±50mg),HPLC纯度>95%。图4显示了LUZ11样品的HPLC色谱图。将合适量的样品溶于分析溶剂(N,N-二甲基甲酰胺与Tween 20的溶液,2%w/v)。然后通过具有UV-Vis检测器的HPLC分析制备溶液的20μl级分。使用Inertsil Phenyl柱(250*4.6mm;5μm)和三种流动相的梯度程序实现阻转异构体的分离,其中所述流动相是甲醇(流动相A),pH7.0的三甲胺溶液(流动相B)和pH7.0的三乙胺溶液与甲醇(25:75,v/v)的混合物(流动相C),以0.5ml/min的恒定流速被泵送。柱温维持恒定在60℃。这个实施例说明,借助在60℃下四苯基细菌卟吩的稳定性和大环-苯基键的缓慢旋转的出人意料的组合,在该温度下分离出四苯基细菌卟吩衍生物的阻转异构体是可能的。
分离出的LUZ11样品的NMR和MS如下:
NMR 1H:(400MHz,CDCl3)δppm:8.24(m,4H,β-H);8.01-7.99(m,4H,Ar-H);7.39-7.31(m,4H,Ar-H);4.76-4.67(m,4H,NH);4.05(s,8H,β-H);2.81-2.70(m,12H,CH3);-1.39(s,2H,NH)。NMR图谱显示在图5中。
MS(ESI-FIA-TOF):m/z C48H39F8N8O8S4的计算值[M+H]+:1135.1640,实测值[M+H]+:1135.1612。
元素分析(C48H38F8N8O8S4.H2O):计算值C 50.00,H 3.50,N 9.72,S 11.12,实测值C49.88,H 3.47,N 9.38,S 10.94。
如上合成的LUZ11样品中存在的四种阻转异构体的分离是将300mg LUZ11样品溶解在12mL二甲基甲酰胺(DMF)和2.5mL水中而实现的。超声波处理5分钟以获得LUZ11样品的完全溶解之后,使用制备柱和以下的常规条件通过HPLC分离阻转异构体,其中所述制备柱和常规条件是:柱=Inertsil-Phenyl(250*10mm,5μm),流速=3ml/min,检测器=743nm,烘箱=23℃,注射体积=100μl,运行时间=70分钟,流动相A=梯度级的乙腈(ACN),流动相B=水。在每种阻转异构体分离中应用的梯度显示于表2中:
表2.用于通过制备型HPLC分离LUZ11阻转异构体的梯度。
图6A、6B、6C和6D显示了用上述方法获得的分离的LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D样品的HPLC色谱图。还通过NMR光谱、质谱和元素分析表征了四个样品。结果显示如下:
LUZ11-A(主要是αβαβ):
NMR 1H(400MHz,CDCl3):δ,ppm:8.31-8.26(m,4H,Ar-H);8.04(s,4H,β-H);7.45-7.41(m,4H,Ar-H);4.65-4.63(m,4H,NH);4.08(s,8H,β-H);2.85-2.83(m,12H,CH3);-1.36(s,2H,NH)。NMR图谱显示在图7中。
MS(ESI-FIA-TOF):m/z C48H39F8N8O8S4的计算值[M+H]+:1135.1640,实测值[M+H]+:1135.1665。
元素分析(C48H38F8N8O8S4):计算值C 50.79,H 3.37,N 9.87,实测值C 50.27,H3.89,N 9.30。
LUZ11-B(主要是α2β2):
NMR 1H(400MHz,CDCl3):δ,ppm:8.27-8.24(m,4H,Ar-H);8.03-8.00(m,4H,β-H);7.43-7.36(m,4H,Ar-H);4.71-4.65(m,4H,NH);4.06(s,8H,β-H);2.84-2.77(m,12H,CH3);-1.38(s,2H,NH)。NMR图谱显示在图8中。
MS(ESI-FIA-TOF):m/z C48H39F8N8O8S4的计算值[M+H]+:1135.1640,实测值[M+H]+:1135.1586。
元素分析(C48H38F8N8O8S4):计算值C 50.79,H 3.37,N 9.87,实测值C 50.98,H3.67,N 9.47。
LUZ11-C(主要是α3β):
NMR 1H(400MHz,CDCl3),δ,ppm:8.27-8.24(m,4H,Ar-H);8.03-8.00(m,4H,β-H);7.43-7.36(m,4H,Ar-H);4.71-4.65(m,4H,NH);4.06(s,8H,β-H);2.84-2.77(m,12H,CH3);-1.38(s,2H,NH)。NMR图谱显示在图9中。
MS(ESI-FIA-TOF):m/z C48H39F8N8O8S4的计算值[M+H]+:1135.1640,实测值[M+H]+:1135.1657。
元素分析(C48H38F8N8O8S4.H20):计算值C 50.79,H 3.37,N 9.87,实测值C 50.00,H3.50,N 9.72。
LUZ11-D(主要是α4):
NMR 1H(400MHz,CDCl3),δ,ppm:8.29-8.26(m,4H,Ar-H);8.04-8.02(m,4H,β-H);7.46-7.41(m,4H,Ar-H);4.65-4.64(m,4H,NH);4.07(s,8H,β-H);2.85-2.82(m,12H,CH3);-1.37(s,2H,NH)。NMR图谱显示在图10中。
MS(ESI-FIA-TOF):m/z C48H39F8N8O8S4的计算值[M+H]+:1135.1640,实测值[M+H]+:1135.1632。
元素分析(C48H38F8N8O8S4.H20):计算值C 50.79,H 3.37,N 9.87,实测值C 50.38,H3.66,N 9.13。
获得LUZ11-D阻转异构体的晶体用于X-射线结构确定以确认分配。从LUZ11-D获得的X-射线结构显示在图11中,并且确认这是α4阻转异构体。使用上述的仪器和方法确定样品LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ1I-C和LUZ11-D的光物理性质。图12显示了四个样品的吸收光谱。表1收集了相关数据。图12也提供了用于获得每个样品摩尔吸收系数的Beer-Lambert图,假设计算浓度的所有质量加权均为LUZ11阻转异构体的质量。
这个实施例表明,在高于20℃的温度和在光和氧的存在下使用化学分离方法,阻转异构体α4和α3β是足够稳定以高纯度获得的。在高温下将样品LUZ11-C在二甲基甲酰胺中加热并且持续在表3所示的不同时间,研究了这些阻转异构体的稳定性。阻转异构体的相互转化在高温下迅速发生,并且氟化磺酰胺细菌卟吩没有明显的分解。
表3.在二甲基甲酰胺中加热LUZ11-C样品一段时间和在所示温度并且向大气开放后,阻转异构体的相对含量。
实施例3.使用选择性沉淀法富集阻转异构体混合物
这个实施例表明,使用简单的和可度量的方法可以在级分中分离由卤代四苯基细菌卟吩的合成得到的阻转异构体的混合物,并且一个级分选择性地富含阻转异构体α3β和α4。
将0.5克LUZ11溶解在圆底烧瓶内的50mL二氯甲烷中。加入50mL己烷,在轻微搅拌下将烧瓶与真空泵连接1分钟。溶液中存在的一些LUZ11在烧瓶中沉淀。过滤样品获得样品X。将含有二氯甲烷和己烷的溶剂蒸发至干以得到样品Y。通过HPLC分析两个样品以便于量化每个样品中的阻转异构体的相对量。图13显示了在743nm处检测的HPLC色谱图,其描述于方法部分中,揭示了样品X中的阻转异构体αβαβ和α2β2的峰相对于LUZ11的初始样品增加,并且样品Y中阻转异构体α4的峰相对于LUZ11初始样品增加。表4显示了在初始LUZ11样品中和在X和Y级分中存在的四种阻转异构体的相对量。阻转异构体α2β2具有两个峰,被鉴定为B1和B2,因为在细菌卟吩中位于平面同侧的基团R’可以被次甲基(=C-)基团或亚甲基(-CH2-)桥分隔开。尽管初始LUZ11样品含有65.9%的阻转异构体α3β+α4,值得注意的是,样品Y含有80.4%的阻转异构体α3β+α4。
因此,样品Y是组合物,其中在大环限定的平面的同侧中具有最多R’基团的阻转异构体构成了在组合物中存在的阻转异构体总量的超过70%。
表4.LUZ11样品和样品X和Y的相对阻转异构体含量
样品中阻转异构体α3β+α4的相对量可以构成在组合物中存在的阻转异构体总量高达100%的任何值。
实施例4.在红外光吸收存在的情况下,卤化和磺化细菌卟吩的阻转异构体的差异稳定性
这个实施例表明,当用与PDT中相同的红外光照射时,卤化和磺化细菌卟吩的阻转异构体具有不同的光分解量子产率,这可能导致差异化的PDT有效性。
在上述实施例2中获得的LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D样品被独立地溶解在PBS:甲醇(2:3)溶液中,转移到1cm石英比色皿中并且记录它们的吸收光谱。将每个石英比色皿依次放置在749nm的Omicron二极管激光器的光束中,其预先未聚焦以具有与石英比色皿的窗口一致的光束直径。在这些条件下测量的激光功率是640mW。以规则的时间间隔中断照射,并且记录新的吸收光谱。光漂白遵循在实验时间窗中一阶反应的动力学。图14显示出作为照射时间的函数,样品的最高吸收波长的峰值处的吸收的衰减。在这些条件下,LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D样品的半衰期分别是4.6、4.8、6.4和6.5分钟。光敏剂分子的初始消失速率除以光子的初始吸收速率计算作为光分解量子产率。这些计算结果显示在表1中。最稳定的阻转异构体是α4,其次是α3β。
实施例5.LUZ11阻转异构体的体外光毒性
这个实施例显示,富含每个分离的阻转异构体样品LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D和初始LUZ11样品存在对癌细胞系的差异化PDT有效性。
使用前述的材料和方法测量初始LUZ11样品和在实施例2中获得的LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D样品的光敏活性。在380nm处检测的HPLC色谱图表明,在分离的阻转异构体样品中富集的LUZ11样品的含量是高于80%的。纯度上小的差异不会影响光毒性结果。
在图15(HT-29)和图16(CT26)中描绘了相对于在黑暗中的对照,1J/cm2的光剂量和24小时孵育时间的存活分数。对于1J/cm2的光剂量,产生50%或90%细胞死亡的浓度显示在表5中,并且是通过应用GraphPad Prism 5软件使用非线性回归分析插值法计算的(log[抑制剂]vs标准化响应-可变斜率),除了通过外推法获得的星号识别的值。
表5.以细胞系HT-29和CT26中每个样品的IC50和IC90为单位,在749nm处的1J/cm2的光剂量的体外光毒性结果。
*从非线性回归曲线外推
图15和16以及表5中所示的光毒性清楚地证明了LUZ11阻转异构体在体外PDT有效性上具有差异。样品的光毒性从A到D是增加的。初始的LUZ11样品,含有由合成产生的统计学的阻转异构体混合物,比富含阻转异构体α3β和α4的样品体外光毒性低。本发明的主要发现是,在大环限定的平面的同侧上的大多数苯基的间位取代基的阻转异构体比该平面的两侧上具有相同数目的这类取代基的阻转异构体的光毒性更强。这个发现是本领域普通技术人员不会预料到的。
实施例6.用LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D阻转异构体在BALB/C小鼠中鼠结肠癌的PDT
这个实施例表明,在用PDT治疗的小鼠肿瘤模型中,每个LUZ11阻转异构体呈现不同的长期有效性特征。
肿瘤模型是具有皮下CT26肿瘤的BALB/c小鼠。CT26细胞在补充有胎牛血清和抗生素的DMEM培养基中培养。细胞在含有5%CO2的潮湿气氛中在37℃下生长。将CT26细胞(~350,000)放入在0.1ml PBS中并且皮下植入到BALB/C小鼠的右侧大腿内。在植入后约8至10天,肿瘤生长至直径达到5mm。当在每只动物中肿瘤直径达到5mm时开始治疗。在肿瘤达到治疗尺寸的那天,用含有Cremophor EL(Macrogolglycerol Ricinoleate)的媒介物中0.7mg/kg剂量的光敏剂、乙醇和0.9%NaCl盐水溶液注射小鼠,对于LUZ11和LUZ11-A的比例为0.1:0.5:99.4,对于LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D的比例为0.5:0.5:99.0,并且按照在方法部分中所述进行处理。在处理中使用的光通量是41J/cm2(即,在1.33cm2表面上为50J)。考虑到每个样品中LUZ11含量,对每种化合物的剂量进行归一化。对照组(n=6)仅接受媒介物,没有光敏剂,并且在与其余试验组相同的条件下照射。
每天检查小鼠,使用两个正交测量L和W(垂直于L)测量肿瘤,并记录使用公式V=LxW2/2计算的体积。当任何肿瘤的最大直径达到15mm(人道主义的终点)时,处死负荷这种肿瘤的小鼠,记录从治疗以来经历的天数。图17显示了在实施例2的LUZ11、LUZ11-A、LUZ11-B、LUZ11-C和LUZ11-D样品的Kaplan-Meier图。阻转异构体α4的高得多的光毒性表现为在治疗后的几天内LUZ11-D样品组中2只小鼠经由PDT诱导的死亡。在药物-光剂量组合中阻转异构体α4出现过度剂量,而没有对于其它阻转异构体混合物的PDT诱导的致死性。这个观察是与体外光毒性相一致的,并表明阻转异构体α4具有最高的PDT有效性。
实施例7.用富集的阻转异构体组合物在BALB/C小鼠中鼠结肠癌的PDT
这个实施例表明,富含更多光活化的阻转异构体的药物组合物对于PDT是优选的,因为它在用PDT治疗的小鼠肿瘤模型中呈现出最佳的长期有效性特征。
小鼠和肿瘤模型是与实施例6相同的。PDT也用相同的方案进行:0.7mg/kg剂量的标准化光敏剂的静脉内注射,随后15分钟后用55J在1.33cm2环形内照射。以样品的重量计的这种标准化浓度,对应于存在于样品LUZ11(对于样品X,是LUZ11-X,对于样品Y,是LUZ11-Y)中的细菌卟吩立体异构体的实际量的0.52mg/kg的浓度。用于静脉内给药的载体与实施例6相同,但是与表4所表征的LUZ11样品平行,使用实施例3中的样品X和Y。图18显示了LUZ11样品、样品X和Y的Kaplan-Meier标绘图。
图18显示使用这个治疗方案,LUZ11的初始级分是不可能获得长期治愈的。在用样品X处理的组中也观察到不存在长期治愈。此外,使用样品X治疗的中位生存时间是比使用LUZ11样品治疗的中位生存时间短2天(18vs.20天)。另一方面,用样品Y处理的组具有较长的中位生存时间并且达到50%的治愈率。
具有富含阻转异构体α3β和α4的阻转异构体混合物的药物组合物改善PDT治愈率的显著能力是出乎意料的,并且在本发明中被首次公开。
实施例8.通过反相经典柱色谱法和半制备型HPLC的LUZ11-C(α3β)阻转异构体的分离
LUZ11-C的纯化是分两步进行的:i)通过使用反相硅胶(C-18)重力色谱作为固定相,MeOH/CN3CN/H2O(40:40:20,v/v)的混合物作为流动相,从四种阻转异构体的混合物(αβαβ、α2β2、α3β、α4和合成的杂质)中对α3β进行样品富集;ii)通过半制备型HPLC纯化先前获得的富含α3β的混合物。
i)通过反相色谱法富集LUZ11-C(α3β)
将LUZ11(1g;含量75%)溶于乙腈(10mL)和甲醇(10mL)中,超声波处理该混合物5分钟。在完全溶解后,缓慢加入5mL水。使用洗脱剂(MeOH/CN3CN/H20(40:40:20,v/v))和C-18反相二氧化硅(~150g)的浆液制备玻璃柱色谱(d=3.5cm*h=65cm)。制备的LUZ11样品被小心地转移到柱中。流动相混合物通过柱缓慢的洗脱,收集含有α3β阻转异构体的级分。在整个色谱过程中,保护玻璃柱色谱和收集的级分免受光照。在旋转蒸发器中除去有机溶剂(T<35℃)。将混合物转移到萃取漏斗中,使用二氯甲烷通过溶剂-溶剂萃取法回收LUZ11-C。干燥有机相,通过旋转蒸发除去溶剂(T<35℃)。在18-23℃将装有产物的烧瓶与真空泵连接至少72小时,防止光照。得到约300mg的LUZ11-C。
ii)通过半制备型HPLC分离LUZ11-C(α3β)
将富含LUZ11-C(α3β)级分的样品(300mg)溶于12mL DMF和2.5mL水中并且超声波处理5分钟或直到完全溶解,所述样品通过C-18反相硅胶预先制备。用于LUZ11-C分离的HPLC的条件是如下所述:
柱:Inertsil-Phenyl(250*10mm;5μm)
流速:3mL/min
检测器:Vis 743nm
烘箱:23℃
注射体积:100μL
运行时间:70min
流动相:流动相A:梯度等级的乙腈
流动相B:水
表6:梯度程序:
时间(min) | 流动相A | 流动相B |
0 | 57 | 43 |
50 | 57 | 43 |
54 | 95 | 5 |
65 | 95 | 5 |
68 | 57 | 43 |
70 | 57 | 43 |
将混合物转移到萃取漏斗中,使用二氯甲烷通过溶剂-溶剂萃取法回收LUZ11-C。干燥有机相,通过旋转蒸发以除去溶剂(T<35℃)。在18-23℃将装有产物的烧瓶与真空泵连接至少72小时,防止光照。使用这个方法,获得LUZ11-C,含量测定为94%至96%之间。这种LUZ11-C(α3β)富集级分的杂质分布显示,αβαβ、α2β2和α4阻转异构体是以少于2%存在的。
引用的文献
1.M.M.Pereira,L.G.Arnaut,S.J.Formosinho,C.J.P.Monteiro,PCT/EP/012212,Ed.(University of Coimbra,Portugal,2005),chap.PCT/EP/012212.
2.L.G.Arnaut,M.M.Pereira,S.J.Formosinho,S.G.Stochel,K.Urbanska,PCT/PT2009/000057,Ed.(University of Coimbra,Portugal,2009),chap.PCT/PT2009/000057.
3.J.M.Dabrowski,M.Krzykawska,L.G.Arnaut,M.M.Pereira,C.J.P.Monteiro,S.Simoes,K.Urbanska,G.Stochel,Tissue uptake and photodynamic therapy of micebearing melanoma with a non-toxic,effective chlorin.ChemMedChem 6,1715-1726(2011).
4.L.G.Arnaut,M.M.Pereira,J.M.Dabrowski,E.F.F.Silva,F.A.Schaberle,A.R.Abreu,L.B.Rocha,M.M.Barsan,K.Urbanska,G.Stochel,C.M.A.Brett,PhotodynamicTherapy Efficacy Enhanced by Dynamics:The Role of Charge Transfer andPhotostability in the Selection of Photosensitizers.Chem.Eur.J.20,5346-5357(2014).
5.L.G.Arnaut,Design of Porphyrin-BasedPhotosensitizers.Adv.Inorg.Chem.63,187-233(2011).
6.S.R.LaPlante,P.J.Edwards,L.D.Fader,A.Jakalian,O.Hucke,Revealingatropisomer axial chirality in drug discovery.ChemMedChem 6,505-513(2011).
7.A.S.M.M.Pineiro,L.G.Arnaut,A.M.d.A.R.Gonsalves,Atropisomers of 5,10,15,20-tetrakis(2,6-dichloro-3-sulfamoyl-phenyl)porphyrins J.Porphyrins Phthalocyanines 11,50-57(2007).
8.A.C.Tomé,A.M.S.Silva,I.Alkorta,J.Elguero,Atropisomerism andcorformational aspectes of meso-tetraarylporphyrins and relatedcompounds.J.Phorphyrins Phthalocyanines 15,1-28(2011).
9.C.J.P.Monteiro,M.M.Pereira,N.C.G.Carvalho,A.R.Abreu,L.G.Arnaut,A.M.S.Silva,Separation and atropisomer isolation of ortho-halogenated tetraarylporphyrins by HPLC.Full characterization using 1D and 2DNMR.J.Porphyrins Phthalocyanines 16,316-323(2012).
10.W.J.Hagan,D.C.Barber,D.G.Whitten,M.Kelly,F.Albrecht,S.L.Gibson,R.Hilf,Picket-fence porphyrins as potential phototherapeutic agents.CancerRes.48,1148-1152(1988).
11.C.J.P.Monteiro,J.Pina,M.M.Pereira,L.G.Arnaut,On the singlet statesof porphyrins,chlorins and bacteriochlorins and their ability to harvest red/infrared light.Photochem.Photobiol.Sci.11,1233-1238(2012).
12.E.F.F.Silva,C.Serpa,J.M.Dabrowski,C.J.P.Monteiro,L.G.Arnaut,S.J.Formosinho,G.Stochel,K.Urbanska,S.Simoes,M.M.Pereira,Mechanisms ofsinglet oxygen and superoxide ion generation by porphyrins andbacteriochlorins.Chem.Eur.J.16,9273-9286(2010).
13.J.M.Dabrowski,M.M.Pereira,L.G.Arnaut,C.J.P.Monteiro,A.F.Peixoto,A.Karocki,K.Urbanska,G.Stochel,Synthesis,photophysical studies and anticanceractivity of a new halogenated water-soluble porphyrin.Photochem.Photobiol.83,897-903(2007).
14.R.Schmidt,C.Tanielian,R.Dunsbach,C.Wolff,Phenalenone,a universalreference compounds for the determination of quantum yields of singletoxygen.J.Photochem.Photobiol.A:Chem.79,11-17(1994).
15.Sternberg ED,Dolphin D.Porphyrin-based photosensitizers for use inphotodynamic therapy.Tetrahedron 1998;54:4151-202.
16.Silva EFF,Serpa C,Dabrowski JM,Monteiro CJP,Arnaut LG,FormosinhoSJ,et al.Mechanisms of singlet oxygen and superoxide ion generation byporphyrins and bacteriochlorins.Chem Eur J.2010;16:9273-86.
Claims (14)
1.药物组合物,其包含下式的阻转异构体:
其中:
表示碳-碳单键或碳-碳双键;
粗线表示粗体原子及其连接基团,是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上;
X2、X4、X6和X8为卤素(F、C1、Br);
X1、X3、X5和X7为卤素(F、Cl、Br)或氢;
R1、R2、R3和R4独立地是-OH、-OR或-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基;
R5、R6、R7和R8独立地是H、-OH、-OR、-Cl或-NHR,其中R是具有1至12个碳原子的烷基;
或其药学上可接受的盐;
其中所述阻转异构体或它们药学上可接受的盐的相对量占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过70%。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中下式阻转异构体的相对量:
其中:
粗线表示粗体原子及其连接基团,是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上;
X2是独立地选自卤素(F、Cl、Br);
X1是独立地选自卤素(F、Cl、Br)或氢;和
R’是-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基和R2表示为具有2至12个碳原子的环烷基;
或其药学上可接受的盐;
占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过20%。
3.根据权利要求1的药物组合物,其中下式阻转异构体的相对量:
其中:
粗线表示粗体原子及其连接基团,是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上;
X2是独立地选自卤素(F、Cl、Br);
X1是独立地选自卤素(F、Cl、Br)或氢;和
R’是-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示为具有2至12个碳原子的环烷基
或其药学上可接受的盐;
占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过60%,或更优选占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过70%,或更优选占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过80%,或更优选占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过90%,或更优选占所述药物组合物中阻转异构体总量的超过95%。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物,其中药物组合物还包含药物载体。
5.制备在权利要求1-4中所述的药物组合物的方法,包括下式的二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体的混合物的分离步骤:
其中:
表示碳-碳单键或碳-碳双键;
粗线表示粗体原子及其连接基团,是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上;
X2、X4、X6和X8为卤素(F、Cl、Br);
X1、X3、X5和X7为卤素(F、Cl、Br)或氢;
R1、R2、R3和R4独立地是-OH、-OR或-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基;
R5、R6、R7和R8独立地是H、-OH、-OR、-Cl或-NHR,其中R是具有1至12个碳原子的烷基;
其中在大环平面的同侧上具有大多数的R1、R2、R3或R4基团的阻转异构体是至少部分地通过选择性沉淀、色谱法、溶剂萃取法、热或光化学旋转异构化或选择性光分解而进行分离的。
6.根据权利要求5的方法,其中二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体的选择性沉淀是通过如下实现的:首先溶解该阻转异构体混合物于较高极性的溶剂中,并然后选择性沉淀式(I-A)和(I-B)的阻转异构体
其中:
表示碳-碳单键或碳-碳双键;
粗线表示粗体原子及其连接基团,是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上;
X2、X4、X6和X8为卤素(F、Cl、Br);
X1、X3、X5和X7为卤素(F、Cl、Br)或氢;
R1、R2、R3和R4独立地是-OH、-OR或-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基;
R5、R6、R7和R8独立地是H、-OH、-OR、-Cl或-NHR,其中R是具有1至12个碳原子的烷基;
通过向溶液中加入具有较低极性的溶剂,使溶液中富含式(I-C)和式(I-D)的阻转异构体
其中:
表示碳-碳单键或碳-碳双键;
粗线表示粗体原子及其连接基团,是被空间限制的使得存在于由大环的环限定的平面之上;
X2、X4、X6和X8为卤素(F、Cl、Br);
X1、X3、X5和X7为卤素(F、Cl、Br)或氢;
R1、R2、R3和R4独立地是-OH、-OR或-SO2R”,其中R”各自独立地选自-Cl、-OH、-氨基酸、-OR、-NHR或-NR2,其中R是具有1至12个碳原子的烷基或R2表示具有2至12个碳原子的环烷基;
R5、R6、R7和R8独立地是H、-OH、-OR、-Cl或-NHR,其中R是具有1至12个碳原子的烷基;
其中在溶液中阻转异构体式(I-C)和(I-D)的总浓度添加到在溶液中存在的所有阻转异构体总量的至少70%,或更优选占所述药物组合物中总阻转异构体的超过70%,或更优选占所述药物组合物中总阻转异构体的超过80%,或更优选占所述药物组合物中总阻转异构体的超过90%,或更优选占所述药物组合物中总阻转异构体的超过95%。
7.根据权利要求5的方法,其中所述溶剂萃取法包括用极性溶剂溶解二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体混合物的第一步骤;和加入与该极性溶剂形成液-液相分离的极性较小的溶剂,从而提取最小极性的阻转异构体的第二步骤。
8.根据权利要求5的方法,其中重结晶包括晶体的形成,所述晶体包含在大环平面的同侧上具有大多数R1、R2、R3或R4基团的阻转异构体,其与母液中的阻转异构体组合物互补。
9.根据权利要求5的方法,其中热或光化学旋转异构化包括将二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体混合物的至少一种阻转异构体优先结合至担载体的第一步骤,所述至少一种阻转异构体与所述担载体具有高亲和力;和提供足够的热或辐射能量以促进较少结合至所述担载体的阻转异构体的优先旋转异构化的第二步骤。
10.根据权利要求5和9中任一项的方法,其中所述担载体优先是硅胶且优先结合至所述担载体的阻转异构体是具有下式的阻转异构体:
11.根据权利要求5的方法,其中选择性光分解包括将二氢卟吩或细菌卟吩阻转异构体混合物溶解在充气溶剂中的第一步骤;和用被阻转异构体混合物吸收的光进行照射以更大程度上光分解较不感光的阻转异构体的第二步骤。
12.权利要求1至4中所述的药物组合物和通过权利要求5至11所述的方法获得的药物组合物在用于治疗过度增殖性障碍中的应用,所述过度增殖性障碍包括但不限于癌症或癌、骨髓瘤、牛皮癣、黄斑变性和癌前病症。
13.权利要求1至4中所述的药物组合物和通过权利要求5至11所述的方法获得的药物组合物在用于治疗由微生物引起的感染性疾病中的应用,所述感染性疾病包括但不限于病毒、细菌、立克次氏体、支原体、原生动物、真菌;或寄生虫,包括但不限于通常显微可见的或非常小的多细胞无脊椎动物,或其卵或幼体形式。
14.试剂盒,其包含权利要求1至4中所述的药物组合物和用于光动力治疗/施用组合物至受试者的说明书。
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PT10831015 | 2015-03-20 | ||
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Family
ID=55752660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680016880.9A Active CN107427580B (zh) | 2015-03-20 | 2016-03-18 | 卤代四苯基细菌卟吩和二氢卟吩的阻转异构体及它们在光动力学疗法中的应用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP3271363B1 (zh) |
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WO (1) | WO2016151458A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201706642B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112300778A (zh) * | 2019-07-30 | 2021-02-02 | 国家纳米科学中心 | 一种圆偏振发光物质及其制备方法和应用 |
CN109651383B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-11-16 | 华东理工大学 | 用于光敏剂的化合物及其应用 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102646264B1 (ko) * | 2018-09-27 | 2024-03-11 | 주식회사 엘지화학 | 항균성 고분자 조성물 |
AU2022401024A1 (en) | 2021-11-30 | 2024-05-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Protease-cleavable masked antibodies |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101102766A (zh) * | 2004-11-16 | 2008-01-09 | 科英布拉大学 | 新型卟啉衍生物,尤其二氢卟酚和/或菌绿素及其在光动力学治疗中的应用 |
WO2008094222A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-08-07 | Trustees Of Princeton | Porphyrin catalysts and methods of use thereof |
CN102227432A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-10-26 | 科英布拉大学 | 制备二氢卟酚的方法及它们的医药用途 |
-
2016
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Patent Citations (3)
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CN101102766A (zh) * | 2004-11-16 | 2008-01-09 | 科英布拉大学 | 新型卟啉衍生物,尤其二氢卟酚和/或菌绿素及其在光动力学治疗中的应用 |
WO2008094222A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-08-07 | Trustees Of Princeton | Porphyrin catalysts and methods of use thereof |
CN102227432A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-10-26 | 科英布拉大学 | 制备二氢卟酚的方法及它们的医药用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ANA SOFIA M. RESSURREIÇÃO等: "《Atropisomers of 5,10,15,20-tetrakis (2,6-dichloro-3-sulfamoylphenyl) porphyrins》", 《J. PORPHYRINS PHTHALOCYANINES》 * |
黄齐茂等: "β-硝基-5,10,15,20-四(2-甲氧基苯基)卟啉合成及其阻旋异构", 《化学研究与应用》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109651383B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-11-16 | 华东理工大学 | 用于光敏剂的化合物及其应用 |
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