ES2309815T3 - Nuevos derivados de porfirina, particularmente clorinas y bacterioclorinas, y sus aplicaciones en la terapia fotodinamica. - Google Patents
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Abstract
Derivados de porfirina, particularmente clorina, de fórmula: (Ver fórmula) - X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno de tal forma que al menos uno de los grupos X de cada par X 1 /X 2 , X 3 /X 4 , X 5 /X 6 , X 7 /X 8 es un átomo de halógeno, - R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre los grupos: -OH, aminoácidos, -OR y -NHR y/o átomos de cloro, siendo R un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
Description
Nuevos derivados de porfirina, particularmente
clorinas y bacterioclorinas, y sus aplicaciones en la terapia
fotodinámica.
La terapia fotodinámina (PDT) es una técnica
utilizada para tratar diversos tipos de enfermedades, en particular
algunos tipos de cáncer. Esta técnica consiste en marcar los tejidos
patológicos con un agente fotosensibilizante, a continuación
provocar la destrucción selectiva de estos tejidos exponiéndolos a
una fuente luminosa de una longitud de onda específica.
Generalmente esta luz monocromática es producida por un láser o por
un diodo láser.
Por "agente fotosensibilizante" se entiende
toda molécula susceptible de almacenar energía luminosa, de ser
activada por ésta y de prestarse así a numerosas combinaciones
bioquímicas.
Se administra al paciente el agente
fotosensibilizante, generalmente entre 0,1 y 0,5 micromol/kg de
masa corporal, y entonces éste es captado por las células del
conjunto del organismo. La molécula fotosensibilizante se acumula
preferentemente en las células cancerosas, pero permanece inactiva
hasta su exposición a una luz de una longitud de onda apropiada. La
iluminación o irradiación del tumor con la luz activa la molécula,
que interactúa entonces con el oxígeno y forma una sustancia
intermedia, en particular oxígeno singlete. El oxígeno singlete es
una molécula muy reactiva y tóxica que destruye las células
cancerosas donde se ha concentrado el agente
fotosensibilizante.
Entre la administración del agente
fotosensibilizante y su activación por medio de la luz láser
transcurre un cierto tiempo. La luz láser utilizada en la terapia
fotodinámica se focaliza por medio de una fibra óptica y sólo se
aplica durante unos minutos. El médico mantiene la fibra óptica en
la proximidad inmediata del tumor con el fin de administrar la
cantidad de luz correcta. Por este motivo, la terapia fotodinámica
no lesiona las células sanas más que de una manera mínima.
En la fase precoz de un cáncer, el objetivo de
esta técnica puede ser la eliminación total y la curación, pero en
la fase avanzada puede ser reducir el volumen del tumor con el fin
de aliviar los síntomas. Nuevas células normales sustituyen a las
destruidas por la terapia fotodinámica, lo cual permite una
cicatrización rápida después del tratamiento y evita las cicatrices
particularmente desagradables que pueden formarse con otras formas
de ablación de los tejidos.
También los pacientes ya tratados por cirugía,
radioterapia o quimioterapia pueden ser sometidos a esta técnica de
forma segura.
Como ejemplo de enfermedades que pueden ser
tratadas mediante la terapia fotodinámica se pueden citar en
particular el cáncer de estómago, de intestino, de pulmón, de mama,
de útero, de esófago, de ovario, de páncreas, de hígado, de vejiga,
biliar, de lengua, de cerebro, de piel, de tiroides, de próstata, de
glándula parótida, así como de algunas enfermedades virales y/o
microbianas.
La terapia fotodinámica también puede ser
utilizada como medio de diagnóstico de algunas formas de cáncer. A
este fin, basta con que las moléculas fotosensibilizantes sean
fluorescentes y, por consiguiente, sean capaces de emitir luz cuando
reciben una radiación.
Actualmente, es conocida la utilización de
ciertos derivados de porfirina, en particular hematoporfirina, como
agentes fotosensibilizantes para la terapia fotodinámica. Este
agente, conocido bajo la marca Photofrin, solicitada por la
Sociedad AXCAN PHARMA INC., es una mezcla purificada de
hematoporfirina. La hematoporfirina es a su vez un derivado de la
hemoglobina porcina.
Por otro lado, el Photofrin® es la única
molécula fotosensibilizante hasta hoy en día que ha recibido la
autorización de comercialización en varios países y, en particular
en Francia, para el tratamiento del cáncer de esófago.
A pesar de las ventajas presentadas por el
Photofrin® , tales como su solubilidad en medios acuosos, un buen
rendimiento de formación de oxígeno singlete y su facilidad de
síntesis, presenta sin embargo algunos inconvenientes.
En primer lugar, el Photofrin® se activa
mediante una luz de 630 nm. Ahora bien, con esta longitud de onda,
la penetración de la luz en los tejidos sólo es de 5 a 10 mm, lo
cual constituye un serio inconveniente cuando los tumores son más
grandes y más profundos. Además, este agente fotosensibilizante
provoca fotosensibilidad cutánea hasta seis semanas después del
tratamiento. Por último, el hecho de que el Photofrin® sea una
mezcla de varias moléculas hace más difícil la elección de la
dosimetría apropiada, tanto del fotosensibilizante como de la luz a
administrar.
El documento WO03/020309 describe derivados de
porfirina y sus aplicaciones en la terapia fotodinámica.
Entre otros compuestos en curso de estudio,
llamados compuestos de segunda generación, el documento
WO98/
50386 describe ciertos derivados de benzoporfirina. Estos derivados presentan ciertas ventajas con relación al
Photofrin®, tales como que absorben una luz de una longitud de onda de 690 nm y, por consiguiente, pueden ser utilizados en el tratamiento de cánceres más grandes y más profundos. Además, estos derivados presentan una mejor selectividad con respecto a las células cancerosas.
50386 describe ciertos derivados de benzoporfirina. Estos derivados presentan ciertas ventajas con relación al
Photofrin®, tales como que absorben una luz de una longitud de onda de 690 nm y, por consiguiente, pueden ser utilizados en el tratamiento de cánceres más grandes y más profundos. Además, estos derivados presentan una mejor selectividad con respecto a las células cancerosas.
Sin embargo, algunos problemas relacionados con
la selectividad, la absorción de luz y la toxicidad aún
persisten.
El objetivo de la presente invención es proponer
nuevos derivados de porfirina, en particular tales como clorinas
y/o bacterioclorinas, que palien los inconvenientes anteriormente
citados, particularmente en lo que respecta a la acumulación
preferencial en las células cancerosas, una mejor estabilidad y una
fototoxicidad inferior.
Otro objetivo de la presente invención es
proponer un medicamento anti-canceroso y/o
anti-viral y/o anti-microbiano con
el fin de ser utilizado en la terapia fotodinámica.
La presente invención se refiere a un derivado
de porfirina, en particular clorina, de fórmula:
donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre los grupos: -OH, aminoácidos, -OR y -NHR y/o un átomo de cloro, siendo R un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
La presente invención también se refiere a un
derivado de porfirina, en particular bacterioclorina, de
fórmula:
donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre los grupos: -OH, aminoácidos, -OR y -NHR y/o un átomo de cloro, siendo R un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
Una de las ventajas de estos derivados reside en
la presencia del grupo clorosulfonilo en la molécula, tal como se
describe en la presente invención, lo cual permite introducir de un
modo sencillo y eficaz una gran variedad de grupos químicos.
La presente invención se refiere, además, a un
medicamento anti-canceroso y/o
anti-viral y/o anti-microbiano para
uso humano o animal que presenta como principio activo principal uno
o varios compuestos descritos en la presente invención.
La invención se comprenderá mejor con la lectura
de la descripción siguiente, acompañada de los dibujos adjuntos, en
los cuales:
la Figura 1 representa el espectro de absorción
de la clorina según la fórmula (I) en solución acuosa antes de
(línea continua) y después de (línea discontinua) la irradiación de
la muestra con el segundo armónico de un láser Nd:YAG;
la Figura 2 representa el espectro de absorción
de la bacterioclorina según la fórmula (II) en solución acuosa antes
de (línea continua) y después de (línea discontinua) la irradiación
de la muestra con el segundo armónico de un láser Nd:YAG.
En primer lugar, la presente invención se
refiere a un derivado de porfirina, en particular clorina, de
fórmula:
donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre los grupos: -OH, aminoácidos, -OR y -NHR y/o un átomo de cloro, siendo R un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Una de las ventajas de este tipo de derivados
reside en el hecho de que son anfífilos. El carácter anfífilo es
esencial para que las moléculas puedan atravesar la membrana celular
y acumularse en el interior de las células.
Por anfífilo se entiende toda molécula que
presente a la vez un carácter hidrófilo e hidrófobo.
Este tipo de derivados presenta una banda de
absorción a 650 nm, tal como se muestra en la Figura 1.
La presente invención se refiere igualmente a
los derivados que responden a la fórmula (I), en la cual:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno de forma que al menos uno de los gruos X de cada par X^{1}/X^{2}, X^{3}/X^{4}, X^{5}/X^{6}, X^{7}/X^{8} sea un átomo de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Una ventaja de este tipo particular de derivados
reside en la presencia de átomos de halógeno en las posiciones orto
del grupo fenilo, lo que aumenta el rendimiento cuántico de
formación del estado triplete sin disminuir significativamente con
ello la duración de su vida. Con un rendimiento cuántico más
elevado, el estado triplete puede transferir su energía más
eficazmente al oxígeno, lo que tiene como consecuencia un
rendimiento de formación de oxígeno singlete mayor.
Además, los átomos de halógeno en las posiciones
orto del grupo fenilo hacen también el macrociclo tetrapirrólico
más estable y, por consiguiente, más eficaz en su utilización en la
terapia fotodinámica.
También según la presente invención, y conforme
a la fórmula (I):
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son o bien átomos de cloro o bien átomos de flúor;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son átomos de cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra variante de la presente invención, y
conforme a la fórmula (I):
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son o bien átomos de cloro o bien átomos de flúor;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere además a los
derivados que se corresponden con la fórmula (I) donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8} son átomos de cloro,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son o bien átomos de cloro o bien grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere igualmente a un
derivado de porfirina, en particular bacterioclorina, de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7} y X^{8}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre los grupos: -OH, aminoácidos, -OR y -NHR y/o átomo de cloro, siendo R un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Una ventaja de este tipo de derivados, y al
igual que para el caso de las clorinas descritos más arriba, reside
en el hecho de que son también anfífilos.
Otra ventaja de estos derivados, en particular
de la bacterioclorina que se corresponde con la fórmula (II), es el
hecho de que absorben una luz de la región del rojo a 750 nm, tal
como se ilustra en la Figura 2. A esta longitud de onda, el efecto
pantalla provocado por los tejidos humanos, en particular por la
hemoglobina, son menores, lo cual permite aumentar la
"cantidad" de luz que llega a los agentes fotosensibilizantes
del interior de las células.
\newpage
La presente invención se refiere igualmente a
aquellos derivados que se corresponden con la fórmula (II)
donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno de tal forma que al menos uno de los grupos X de cada par X^{1}/X^{2}, X^{3}/X^{4}, X^{5}/X^{6}, X^{7}/X^{8} es un átomo de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Como para el caso de la clorina descrito más
arriba, la presencia de átomos de halógeno en las posiciones orto
del grupo fenilo aumenta el rendimiento cuántico de formación del
estado triplete, sin disminuir significativamente con ello la
duración de su vida y, por consiguiente, aumenta igualmente el
rendimiento de formación de oxígeno singlete.
La presente invención se refiere igualmente a
ciertos derivados conforme a la fórmula (II) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son o bien átomos de cloro o bien átomos de flúor;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son átomos de cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra variante de la presente invención, y
conforme a la fórmula (II):
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son o bien átomos de cloro o bien átomos de flúor;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere además a
aquellos derivados que se corresponden con la fórmula (II)
donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8} son átomos de cloro,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son o bien átomos de cloro o bien grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
La presencia de átomos de halógeno en las
posiciones orto del grupo fenilo igualmente hace que el macrociclo
tetrapirrólico y sus derivados sean más estables.
Según la presente invención, los átomos de
halógeno son flúor y/o cloro y/o bromo.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en un procedimiento de preparación de los derivados descritos
anteriormente, procedimiento que comprende las etapas
siguientes:
- -
- una etapa de clorosulfonación de la correspondiente porfirina halogenada,
- -
- una etapa de reducción de la porfirina halogenada y clorosulfonada a clorina y/o bacterioclorina con hidrazida y en presencia de bases orgánicas impedidas,
- -
- una etapa de acoplamiento entre el grupo clorosulfonado y aminas y/o aminoácidos y/o alcoholes, o hidrólisis del cloro del grupo clorosulfonado con agua.
\vskip1.000000\baselineskip
A título de ejemplo no limitativo, la síntesis
química del derivado que corresponde a la fórmula (I) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de cloro;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH,
se realiza como sigue:
se disolvió
5,10,15,20-tetraquis(2-cloro-3-clorosulfonilfenil)porfirina
(0,0658 g, 6,55\cdot10^{-5} mol) en
N,N-dimetilformamida y/o tolueno y/o piridina y/o
picolina (50 ml) seca y destilada previamente, y la temperatura de
la mezcla de reacción se llevó de 50ºC a 150ºC. Seguidamente, se
adicionó a la mezcla de reacción, una solución de
p-toluensulfonilhidrazida (5,5\cdot10^{-5} mol) y una
base orgánica impedida, tal como DABCO y/o DBU, en DMF (5 ml). La
mezcla se mantuvo bajo agitación a 150ºC en atmósfera de nitrógeno y
en ausencia de luz. La evolución de la reacción fue seguida por
espectroscopía visible hasta que la banda Q a 650 nm alcanzó su
máximo.
Seguidamente, el disolvente se evaporó y se
trató la mezcla de reacción y el producto obtenido se hidrolizó con
agua y se purificó mediante extracción
disolvente-disolvente. Después de recristalización
con una mezcla metanol/diclorometano, el producto se obtuvo con un
rendimiento del 80%.
- Espectroscopía de masas (FAB), m/z: 1075 (pico central)
- Vis-UV (solución tampón NaOH, KH_{2}PO_{4}), longitud de onda máxima (en nm): 414, 516, 542, 598, 649
- Rendimiento cuántico de fluorescencia: 0,04
- Tiempo de vida del estado triplete en solución acuosa saturada de nitrógeno: 235 \mus
- Tiempo de vida del estado triplete en solución acuosa saturada de aire: 3,88 \mus
- Rendimiento cuántico de formación de oxígeno singlete en solución acuosa deuterada: 0,56
- Tiempo de vida del oxígeno singlete: 65 \mus en agua deuterada
\vskip1.000000\baselineskip
De forma esquemática, la reacción puede
describirse como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, a título de ejemplo no limitativo,
la síntesis química del derivado que corresponde a la fórmula (II)
donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de cloro;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH,
se realizó como sigue:
se disolvió
5,10,15,20-tetraquis(2-cloro-3-clorosulfonilfenil)porfirina
(0,0658 g, 6,55\cdot10^{-5} mol) en
N,N-dimetilformamida y/o piridina y/o picolina (50
ml) seca y previamente destilada, y la temperatura se llevó de 50ºC
a 150ºC. Seguidamente, se adicionó a la mezcla de reacción una
solución de p-toluensulfonilhidrazida (130,0\cdot10^{-5}
mol) y DABCO en DMF (5 ml). La mezcla se mantuvo bajo agitación a
150ºC en atmósfera de nitrógeno y protegida de la luz. La evolución
de la reacción fue seguida por espectroscopía visible hasta que la
banda Q a 750 nm alcanzó su máximo.
Seguidamente, el disolvente se evaporó y se
trató la mezcla de reacción y el producto obtenido se hidrolizó con
agua para proporcionar el producto deseado con un rendimiento del
77%.
- Espectroscopía de masas (FAB), m/z: 1077 (pico central)
- Vis-UV (solución tampón NaOH, KH_{2}PO_{4}), longitud de onda máxima (en nm): 353, 376, 486, 518, 604, 748
- Rendimiento cuántico de fluorescencia: 0,013
- Tiempo de vida del estado triplete en solución acuosa saturada de nitrógeno: 235 \mus
- Tiempo de vida del estado triplete en solución acuosa saturada de aire: 3,88 \mus
- Rendimiento cuántico de formación de oxígeno singlete en solución acuosa deuterada superior al 30%
- Tiempo de vida del oxígeno singlete: 65 \mus en agua deuterada
Igualmente, de forma esquemática, la reacción
puede describirse como sigue:
La
5,10,15,20-tetraquis(2-cloro-3-clorosulfonilfenil)porfirina
utilizada como porfirina de partida en la síntesis de la clorina y
de la bacterioclorina descritas anteriormente es bien conocida del
experto en la materia y ha sido descrita en la literatura, en
particular en Journal of Heterocyclic Chemistry, 28: 635 (1991).
Según la presente invención, los rendimientos
cuánticos de formación de oxígeno singlete se obtuvieron por
comparación entre la intensidad de fosforescencia del oxígeno
singlete a una longitud de onda de 1270 nm en una solución que
contenía el agente fotosensibilizante a estudiar y la intensidad de
fosforescencia obtenida a partir de otra solución que presentaba la
misma absorbencia a la misma longitud de onda y conteniendo un
agente fotosensibilizante de referencia.
Según la presente invención, el agente
fotosensibilizante de referencia utilizado es
meso-tetraquis(3-sulfofenil)porfirina
(TPPS) cuyo valor para el rendimiento cuántico de formación de
oxígeno singlete en agua deuterada es 0,64 a un pH 7,4 (Photochem.
Photobiol, 70: 391, 1999).
La presente invención se refiere igualmente a un
medicamento anticanceroso y/o antiviral y/o antimicrobiano para uso
humano o animal que presenta como principio activo principal uno o
varios compuestos tales como los descritos.
Este tipo de medicamento, utilizado
particularmente en la terapia fotodinámica, puede contener también
uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Claims (19)
1. Derivados de porfirina, particularmente
clorina, de fórmula:
donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno de tal forma que al menos uno de los grupos X de cada par X^{1}/X^{2}, X^{3}/X^{4}, X^{5}/X^{6}, X^{7}/X^{8} es un átomo de halógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre los grupos: -OH, aminoácidos, -OR y -NHR y/o átomos de cloro, siendo R un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados según la reivindicación 1, que se
corresponden con la fórmula (I) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de cloro;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son átomos de cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivados según la reivindicación 1, que se
corresponden con la fórmula (I) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de flúor;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son átomos de cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Derivados según la reivindicación 1, que se
corresponden con la fórmula (I) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de cloro;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Derivados según la reivindicación 1, que se
corresponden con la fórmula (I) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de flúor;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Derivados según la reivindicación 1, que se
corresponden con la fórmula (I) donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8} son átomos de cloro;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son átomos de cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Derivados según la reivindicación 1, que se
corresponden con la fórmula (I) donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8} son átomos de cloro;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Derivados de porfirina, en particular
bacterioclorina, de fórmula:
donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre los grupos: -OH, aminoácidos, -OR y -NHR y/o átomos de cloro, siendo R un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Derivados según la reivindicación 8, que se
corresponden con la fórmula (II) donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8}, idénticos o diferentes, se seleccionan cada uno de entre átomos de halógeno y/o átomos de hidrógeno, de tal forma que al menos uno de los grupos X de cada par X^{1}/X^{2}, X^{3}/X^{4}, X^{5}/X^{6}, X^{7}/X^{8} es un átomo de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Derivados según la reivindicación 8, que se
corresponden con la fórmula (II) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de cloro;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son átomos de cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Derivados según la reivindicación 8, que se
corresponden con la fórmula (II) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de flúor;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son átomos de cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Derivados según la reivindicación 8, que se
corresponden con la fórmula (II) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de cloro;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Derivados según la reivindicación 8, que se
corresponden con la fórmula (II) donde:
- -
- X^{2}, X^{4}, X^{6} y X^{8} son átomos de flúor;
- -
- X^{1}, X^{3}, X^{5} y X^{7} son átomos de hidrógeno,
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Derivados según la reivindicación 8, que se
corresponden con la fórmula (II) donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8} son átomos de cloro;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son átomos de cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Derivados según la reivindicación 8, que se
corresponden con la fórmula (II) donde:
- -
- X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}, X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8} son átomos de cloro;
- -
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son grupos -OH.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Derivados de porfirina según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 u 8, caracterizados porque los
átomos de halógeno son flúor y/o cloro y/o bromo.
17. Procedimiento de preparación de los
derivados según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque comprende:
- -
- una etapa de reducción de la correspondiente porfirina halogenada y clorosulfonada a clorina y/o bacterioclorina con hidrazida y bases orgánicas impedidas;
- -
- una etapa de acoplamiento entre el grupo clorosulfonado y aminas y/o aminoácidos y/o alcoholes.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento de preparación de los
derivados según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque comprende:
- -
- una etapa de reducción de la correspondiente porfirina halogenada y clorosulfonada a clorina y/o bacterioclorina con hidrazida y bases orgánicas impedidas;
- -
- una etapa de hidrólisis del cloro del grupo clorosulfonado.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Medicamento anticanceroso y/o antiviral y/o
anti-microbiano para uso humano o animal que
presenta como principio activo principal uno o varios compuestos
según las reivindicaciones 1 a 16.
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