ES2148132T3 - Metodo de activacion de agentes fotosensibles. - Google Patents
Metodo de activacion de agentes fotosensibles.Info
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Abstract
SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA ADMINISTRAR TERAPIA FOTODINAMICA QUE COMIENZA CON LA ADMINISTRACION A UN ANIMAL DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN AGENTE FOTOSENSIBILIZANTE QUE ES MENOR DE ALREDEDOR DE LA MITAD DE LA DOSIS CLINICA HABITUAL DEL AGENTE FOTOSENSIBILIZANTE. ENTONCES, DESPUES DE UN INTERVALO POSTERIOR A LA INYECCION QUE ES MENOR DE ALREDEDOR DE UN CUARTO DEL INTERVALO HABITUAL, SE ADMINISTRA AL ANIMAL UNA DOSIS EFECTIVA DE LUZ QUE ES MENOR QUE ALREDEDOR DE LA MITAD DE LA DOSIS CLINICA HABITUAL DE LUZ UTILIZADA EN CONJUNCION CON EL AGENTE FOTOSENSIBILIZANTE.
Description
Método de activación de agentes
fotosensibles.
Esta invención se refiere en general al campo de
la medicina y de la farmacoterapia con agentes fotosensibilizantes.
Específicamente, la invención se usa en un método para destruir un
tejido diana, que implica la administración de un agente
fotosensibilizante y la aplicación de radiación para deteriorar o
destruir selectivamente el tejido diana.
La terapia fotodinámica (TFD) implica la
administración de un compuesto fotosensibilizante y la irradiación
posterior con luz del tejido en el que el compuesto
fotosensibilizante se ha concentrado. El tejido diana que contiene
una concentración suficientemente elevada del compuesto
fotosensibilizante absorbe selectivamente la luz, que induce el
deterioro o la destrucción de las células inmediatamente
circundantes. La patente de EE.UU. 5.095.030, expedida a Levy el 10
de marzo de 1992, describe procedimientos para administrar
compuestos fotosensibilizantes a animales que se irradian
posteriormente mediante el uso de fuentes de luz externas. Por
ejemplo, el Ejemplo 5 de esta patente describe la inyección
subcutánea en ratones de células tumorales P815 que crecen hasta
convertirse en un tumor palpable. Después se inyectan compuestos
fotosensibilizantes. Después, se mantiene a los animales en la
oscuridad durante dos horas. A continuación, sus tumores se
expusieron a una luz intensa. Las tasas de supervivencia de los
animales tratados se mejoraron significativamente respecto de los
controles sin tratar. De forma similar, el Ejemplo 8 de esa patente
describe el uso de un sistema de rabdomiosarcoma en ratones con un
protocolo similar. Sin embargo, en este caso la exposición a la luz
comenzó 24 horas post-inyección. Además, se
determinó la biodistribución de BPD-MA y
BPD-MB tritiados tras la inyección en momentos que
oscilaron en el intervalo de 3-168 horas. Las
proporciones tumor-piel fueron favorables tres
horas tras la administración IV. Se determinó la biodegradabilidad
con BPD-MA tritiado inyectado IV en ratones que
albergaban tumores P815. Los ratones se sacrificaron a las tres o a
las 24 horas tras la inyección de BPD-MA; y se
estudiaron los tumores, hígados y riñones. Después de 3 horas, el
100% de BPD-MA en el tumor estaba activo, pero
solamente el 39% estaba activo a las 24 horas. Tanto los hígados
como los riñones degradaron BPD-MA más rápidamente
que los tumores.
Kostron et al. (J.
Neuro-Oncology (1988)
6:185-91) inyectó derivado de hematoporfirina
directamente en gliosarcomas subcutáneos en rata e irradió 48 horas
postinyección. Kostron informó que la inyección directa pareció ser
más segura que la inyección parenteral. Kostron también mencionó
estudios previos que indican que debería haber un periodo
postinyección de al menos dos días, y preferiblemente de tres a
cuatro días, antes de aplicar luz, ya que ello permitiría que el
derivado de hematoporfirina se concentrara en las células
tumorales.
También se ha demostrado que BPD tiene una
afinidad superior por el tejido tumoral, que incluye células
leucémicas, que por las células normales que no son malignas.
Jamieson et al., Leukemia Res.
14:209-19, 1990. Los fotosensibilizadores
también son útiles en la detección y en el tratamiento de placa
ateroesclerótica, como se describe en las Patentes de EE.UU.
N^{os} 4.521.762 y 4.577.636. Se describe el tratamiento de
enfermedades víricas en las Patentes de EE.UU. N^{os} 4.878.891,
expedida el 7 de Noviembre de 1989 a Judy et al.; 4.925.736,
expedida el 15 de Mayo de 1990 a Shikowitz; y 4.935.498. El
tratamiento de la psoriasis se describe en la Patente de EE.UU. Nº
4.753.958, expedida el 28 de Junio de 1988 a Weinstein et al.
Se describe el tratamiento de la artritis en la Patente de EE.UU.
Nº 5.028.994, expedida el 2 de Julio de 1991 a Carson. El
tratamiento de nevus flammeus se describe en la publicación
de Patente Canadiense CA 2.012.175.
La Patente de EE.UU. Nº 5.095.030, expedida el
10 de Marzo de 1992, describe y reivindica diversos agentes
citotóxicos específicos de longitud de onda, que se describen de
forma genérica como "porfirinas verdes" tales como BPD. Estos
compuestos son derivados de porfirina que están modificados mediante
una reacción de Diels-Alder para desplazar de forma
eficaz la longitud de onda de absorción a una longitud de onda más
larga. Esto da como resultado algunas propiedades favorables
comparado con, por ejemplo, el derivado de hematoporfirina cuando
se emplean estos compuestos en terapia fotodinámica general. Como se
describe en esta patente, estos agentes citotóxicos, cuando se
administran de forma sistémica, "se dirigen" a células
indeseadas, en particular a células tumorales o a virus. La
irradiación posterior con luz absorbida por estos compuestos es
citotóxica.
La solicitud en tramitación con número de serie
07/832.542, presentada el 5 de Febrero de 1992, describe la
preparación de liposomas de agentes fotosensibilizadores de
porfirina.
La solicitud en tramitación con número de serie
07/948.113 describe la inyección de BPD en ratones para tratar
células diana contenidas en la sangre. Esta solicitud también
describe datos farmacocinéticos en intervalos postinyección entre
15 minutos y dos horas. Todos los ratones a los que se les
administraron dosis de 6,32 \mug/ml y que se iluminaron
comenzando a los 15 minutos postinyección murieron. Sin embargo,
otros ratones a los que se les inyectaron dosis de BPD más bajas o
a los que se les dieron tiempos postinyección más largos (p.ej. una
hora) permanecieron sanos.
Dougherty et al. Lasers in Surg.
Med. (1990) 10:485-88; y Harty et
al. J. Urology (1989) 141:1341-46
documentaron los efectos adversos tras la administración de
PHOTOFRIN® porfímero sódico. En una serie de 180 pacientes tratados
con porfímero sódico, Dougherty informó que los pacientes recibieron
de 0,5 a 2,0 mg/kg para tratar una diversidad de cánceres, pero no
hizo mención a la dosis de luz o al intervalo postinyección antes
del tratamiento con luz. Sin embargo, el intervalo postinyección
recomendado para este fármaco es 24-48 horas.
Dougherty advierte que "todos los pacientes son fotosensibles tras
la inyección de Photofrin". Se interrogó a todos los pacientes
tratados en persona y por medio de cuestionarios sobre las
reacciones de fotosensibilidad. Se creyó que los informes en
persona de las reacciones fueron extraordinariamente bajos, ya que
los pacientes pueden haber evitado admitir el haber incumplido las
instrucciones médicas de evitar la luz del sol durante un mes. Sin
embargo, cerca de un cuarto de los pacientes informaron de
reacciones, la mayoría de las cuales ocurrieron dentro del mes de
tratamiento. No hubo "relación aparente de fotosensibilidad a la
dosis de fármaco inyectado… aunque puede haber una tendencia a
reacciones menos graves a las dosis de fármaco inferiores".
Además, la cantidad de tiempo para perder fotosensibilidad puede
haber sido algo menor para el grupo de 5 mg/kg, pero no fue
significativa estadísticamente. Dougherty concluye que se debería
advertir a los pacientes que la fotosensibilidad puede durar seis
semanas.
Harty et al. trató 7 pacientes con cáncer
de vejiga con una inyección intravenosa de 2,0 mg/kg de PHOTOFRIN
porfímero sódico (un paciente recibió 2/3 de la dosis apropiada),
seguido 72 horas más tarde por exposición a una densidad de energía
de 100 J/cm^{2}. "Seis pacientes tuvieron fototoxicidad cutánea,
y en cada caso ocurrió dentro de 10 días tras la administración
(del fármaco). Cuatro casos se clasificaron como leves, y
consistieron en eritema y edema de las manos y de la cara, y no
necesitaron tratamiento. En 2 pacientes la fototoxicidad fue de
gravedad moderada, y consistió en quemaduras de segundo grado de
manos y cara, y necesitó terapia tópica". Cinco pacientes
tuvieron síntomas irritativos de vejiga que estuvieron asociados con
la pérdida de músculo liso y su sustitución por tejido fibroso.
Lo que se necesita es un método mejor para
administrar terapia fotodinámica para evitar efectos secundarios
adversos, tales como la destrucción de tejido normal y las
reacciones de fotosensibilidad. Un método mejorado de terapia
también usaría una dosis inferior de luz, de forma que el
tratamiento se administraría de forma más rápida y eficaz. Al
emitir la fuente de luz con una potencia limitada, un método
mejorado permitiría periodos de tratamiento con luz más cortos, y
que se tratasen más pacientes con la misma fuente de luz. Otra
mejora sería una dosis inferior del agente fotosensibilizante, que
disminuiría el coste del tratamiento y también ayudaría a evitar
los efectos secundarios.
Según la presente invención, se proporciona el
uso de un agente fotosensibilizante para la fabricación de un
medicamento para el uso en una terapia para destruir o deteriorar un
área de neovascularización en un animal, y dicho animal comprende
tanto un área de neovascularización como de tejido normal que
circunda la neovascularización, y dicha terapia está definida por
las etapas de:
- (a)
- administrar de forma sistémica a dicho animal una cantidad eficaz de un agente fotosensibilizante que es BPD; y
- (b)
- administrar a dicha área de neovascularización una cantidad eficaz de luz que es de una longitud de onda de excitación de dicho agente fotosensibilizante:
en las que el tiempo entre la etapa
(a) y la etapa (b) es inferior a un cuarto del intervalo clínico
para someter a este animal a tratamiento con luz después de
administrar dicho agente fotosensibilizante en terapia fotodinámica,
en la que el intervalo clínico para BPD es de alrededor de 3
horas.
Preferiblemente, la terapia se define además
porque la cantidad eficaz del agente fotosensibilizante es inferior
a un medio de la dosis clínica de dicho agente fotosensibilizante en
la terapia fotodinámica, en la que la dosis clínica para BPD es de
alrededor de 0,25 mg/kg.
Preferiblemente, la terapia se define además
porque la cantidad eficaz de luz es inferior a alrededor de la
mitad de la dosis clínica de luz para la activación del agente
fotosensibilizante en la terapia fotodinámica, en la que la dosis
clínica de luz para BPD es de alrededor de 150 julios/cm^{2}.
Esta invención se usa en un método para
administrar terapia fotodinámica en un animal. El método tiene dos
etapas: Primero, se administra al animal una cantidad eficaz de un
agente fotosensibilizante que es BPD. La cantidad eficaz de BPD en
este método es preferiblemente inferior a un medio de la dosis
clínica habitual para el mismo agente fotosensibilizante. Segundo,
después de un intervalo postinyección inferior a alrededor de un
cuarto del intervalo habitual, se administra al animal una dosis
eficaz de luz. La dosis eficaz de luz es preferiblemente inferior a
alrededor de un medio de la dosis clínica habitual de luz usada en
conjunción con BPD.
El BPD es preferiblemente BPD - MA.
En otra realización, la invención se aplica a
dianas que incluyen, pero no se limitan a, tumores, placa
ateroesclerótica, infecciones víricas localizadas, psoriasis,
articulaciones artríticas, y neovascularización o
hipervascularizaciones oculares o de otro tipo.
Los ejemplos de tumores que se pueden tratar
incluyen un tumor en el que la neovascularización se localiza en el
ojo.
La Figura 1 es una representación de un ratón a
las 48 horas después de una inyección de 1 mg/kg de
BPD-MA y una exposición a luz de 100
julios/cm^{2} que comenzó 15 minutos tras la inyección de
BPD-MA.
La Figura 2 es una representación de un ratón a
las 24 horas tras la inyección de 0,5 mg/kg de
BPD-MA y una exposición a luz de 75 julios/cm^{2}
que comenzó 15 minutos tras la inyección de
BPD-MA.
La Figura 3 es una representación de un ratón a
los 4 días tras una inyección de 2,0 mg/kg de BPD-MA
y una exposición a luz de 100 julios/cm^{2} que comenzó tres horas
tras la inyección de BPD-MA.
La Figura 4 es un gráfico que muestra una curva
de dosis-respuesta de BPD-MA para
dosis de 0,5, 1,0, 1,5 y 2,0 mg/kg (formulación liposómica). La
exposición a luz tuvo lugar tres horas después de la inyección.
La Figura 5 es un gráfico que muestra la curva
de dosis-respuesta de luz para dosis de 50, 75, 100,
125 y 150 J/cm^{2} (a 690 nm). La exposición a luz tuvo lugar
tres horas después de la inyección de 2 mg/kg de
BPD-MA.
Como se usa aquí, "diana" es aquel tejido
que se pretende deteriorar o destruir mediante este método de
tratamiento. La diana capta el agente fotosensibilizante; después,
cuando se aplica suficiente radiación, el tejido diana se deteriora
o se destruye. Las dianas incluyen, pero no se limitan a, tumores,
depósitos ateroescleróticos, células que contienen virus tales como
las infectadas con papilomavirus (verrugas), psoriasis y artritis.
También están incluidos entre las células diana los capilares en
desarrollo rápido y las áreas de neovascularización,
particularmente en el ojo. Este método mejorado se puede usar con
los tipos de tumores con los que se ha usado la terapia
fotodinámica en el pasado. Estos tumores generalmente están
localizados de forma más bien poco profunda en el cuerpo, a través
del cual la luz debe penetrar. Estos incluyen diversos tumores de
piel, vejiga y cuello, sarcoma de Kaposi y algunos tumores
esofágicos.
Las "células no diana" son todas las
células de un animal intacto que no se pretende deteriorar o
destruir mediante el método de tratamiento. Estas células no diana
incluyen, pero no se limitan a, aquellas de otros tejidos sanos,
que incluyen la piel normal que actúa de recubrimiento.
"Destruir" se usa en el sentido de matar el
tejido diana deseado. "Deteriorar" significa cambiar el tejido
diana de forma que se interfiere con su función. Por ejemplo, North
et al. observó que después de la exposición a luz de células
T infectadas con virus y tratadas con BPD se formaron orificios en
la membrana de las células T, que se incrementaron en tamaño hasta
que la membrana se descompuso completamente (Blood Cells
18:129-40, 1992). Se entiende que los
tejidos diana se deterioran o se destruyen incluso si las células
diana son eliminadas finalmente por los macrófagos.
El "agente fotosensibilizante" es un
compuesto químico que se dirige a uno o más tipos de tejidos diana
seleccionados y, cuando se pone en contacto con la radiación,
absorbe la luz e induce el deterioro o la destrucción de los
tejidos diana. Se puede usar en esta invención prácticamente
cualquier compuesto químico que se dirija a una diana seleccionada
y absorba luz. Preferiblemente, el compuesto químico es atóxico para
el animal al que se administra o es capaz de formularse en una
composición atóxica. Preferiblemente, el compuesto químico en su
forma fotodegradada es también atóxico. Se puede hallar una lista
comprensible de productos químicos fotosensibles en
Kreimer-Birnbaum, Sem. Hematol.
26:157-73, 1989.
El agente fotosensibilizante usado en este caso
es un derivado de benzoporfirina (BPD), preferiblemente el derivado
de benzoporfirina de monoácido del anillo A
(BPD-MA).
"Radiación" o "luz", como se usa aquí,
incluye todas las longitudes de onda. Preferiblemente, la longitud
de onda de la radiación se selecciona para coincidir con
la(s) longitud(es) de onda que excita(n) el
compuesto fotosensible. Incluso más preferiblemente, la longitud de
onda de la radiación coincide con la longitud de onda de excitación
del compuesto fotosensible, y tiene una baja absorción por los
tejidos no diana y por el resto del animal intacto. Por ejemplo, la
longitud de onda preferida para BPD-MA está en el
intervalo de 685-695 nm. Una fuente de luz
preferida es un láser de colorante bombeado de argón que se ajusta
para emitir a alrededor de 690 nm. También son útiles las baterías
de luces, paneles de LEDs y lámparas de arco voltaico de espectro
completo filtradas.
La radiación se define además en esta invención
por su intensidad, duración y momento con respecto a la
administración de la dosis del agente fotosensible (intervalo
postinyección). La intensidad debe ser suficiente para que la
radiación penetre la piel y/o alcance los tejidos diana a tratar. La
duración debe ser suficiente para fotoactivar suficiente agente
fotosensible para actuar sobre los tejidos diana. Tanto la
intensidad como la duración deben ser limitadas para evitar
sobretratar al animal. El intervalo postinyección antes de la
aplicación de luz es importante, porque, en general, cuanto más
pronto se aplique la luz después de administrar el agente
fotosensible, 1) menor será la cantidad necesaria de luz y 2) menor
será la cantidad eficaz de agente fotosensible.
Esta invención se usa en un método para tratar
un animal, que incluye, pero no se limita a, humanos y otros
mamíferos. El término "mamíferos" también incluye animales de
granja, tales como vacas, cerdos y ovejas, así como mascotas o
animales deportivos, tales como caballos, perros y gatos.
Por "animal intacto" se quiere decir que el
animal completo sin dividir está disponible para ser expuesto a la
luz. No se extrae ninguna parte del animal para el tratamiento con
luz, en contraste con la fotoforesis, en la que la sangre del
animal se hace circular de forma extracorpórea para la exposición a
la luz. No se necesita exponer al animal entero a la luz. Se debe o
se necesita exponer a la radiación solamente una parte del animal
intacto. Para tumores discretos y otros trastornos que afectan a un
volumen relativamente pequeño, es preferible aplicar la luz
solamente a la piel que recubre el tumor u otro trastorno.
"De forma transcutánea" se usa aquí para
significar a través de la piel de un animal.
Las indicaciones típicas para este tratamiento
incluyen la destrucción de tejido tumoral en tumores sólidos, la
disolución de placa ateroesclerótica en vasos sanguíneos, el
tratamiento de tumores tópicos o enfermedades cutáneas, que
incluyen infecciones por papilomavirus (p.ej. verrugas), psoriasis,
artritis, y trastornos caracterizados por la neovascularización o
hipervascularización, en particular de los ojos.
Brevemente, el agente fotosensibilizante se
administra en general al animal antes de someter al animal a
tratamiento con luz. El agente se administra en un intervalo
postinyección que es inferior a un cuarto del intervalo
postinyección habitual antes de someter al animal a tratamiento con
luz.
El agente fotosensibilizante se administra de
forma local o sistémica. El agente fotosensibilizante se administra
de forma gastrointestinal o mediante inyección, que puede ser
intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal. El agente
fotosensibilizante también se puede administrar de forma enteral o
tópica por medio de parches o implantes. El método de administración
más preferido de administración es la inyección intravenosa.
El agente fotosensibilizante se puede sintetizar
como un dímero, y por lo tanto absorbe más luz por mol.
El agente sensibilizante se puede administrar en
una formulación seca, tal como píldoras, cápsulas, supositorios o
parches. El agente fotosensibilizante también se puede administrar
en una formulación líquida, solamente con agua, o con excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como los descritos en
Remington's Pharmaceutical Sciences. La formulación líquida
también puede ser una suspensión o una emulsión. En particular, las
más preferidas son formulaciones liposómicas o lipófilas. Si se
utilizan suspensiones o emulsiones, los excipientes adecuados
incluyen agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares.
Estas composiciones pueden contener cantidades menores de
sustancias auxiliares atóxicas, tales como agentes humectantes o
emulsionantes, antioxidantes, agentes reguladores del pH, y
similares.
La dosis de agente fotosensibilizante variará
con la(s) células(s) diana buscada(s), el peso
del animal y el momento del tratamiento con luz. La cantidad eficaz
del agente fotosensibilizante necesaria en este método normalmente
es aproximadamente inferior a la mitad de la dosis clínica habitual
conocida. La dosis clínica habitual es 0,25 mg/kg para BPD. La
cantidad eficaz de BPD en este método es de alrededor de 0,01 a
0,125 mg/kg.
La dosis de luz administrada también es mucho
menor en este método que en los métodos conocidos de terapia
fotodinámica. En general, la dosis de luz es inferior a alrededor de
la mitad de la dosis de luz de los métodos previos. Mientras
previamente se usaban 150 julios/cm^{2} con BPD, la presente
invención necesita no más de 75 julios/cm^{2}.
La duración de la exposición a radiación está
preferiblemente entre alrededor de 5 y 30 minutos, dependiendo de la
potencia de la fuente de radiación.
El intervalo postinyección es inferior a
alrededor de un cuarto del intervalo postinyección clínico para BPD,
es decir, inferior a un cuarto de alrededor de 3 horas. El
intervalo postinyección en esta invención es así inferior a
alrededor de 45 minutos.
Esta invención es el manejo de TFD eficaz de
forma más segura y con menos efectos adversos, porque el intervalo
postinyección es mucho más corto y las dosis tanto del agente
fotosensible como de la luz se reducen a la mitad. Por contraste,
previamente se pensaba que el agente fotosensibilizador se
distribuía inicialmente de forma no selectiva por todo el cuerpo, y
que se necesitaban de varias horas a varios días para que el agente
fotosensibilizador se acumulase de forma selectiva en el tejido
diana. Se pensaba que la distribución selectiva ocurría de forma
gradual, con una cantidad considerable de intercambio entre el
tejido diana y la mezcla de moléculas de fotosensibilizador en la
circulación. Así, se consideraba esencial retrasar el tratamiento
con luz postinyección de varias horas a varios días.
Sin embargo, un estudio farmacocinético reciente
ha puesto en cuestión estas opiniones aceptadas durante largo
tiempo. Richter et al. (Biochem. Pharmacol. (1992)
43:2349-58) informó que el BPD administrado
tiene dos regioisómeros de concentraciones iguales. A las 3 horas
postinyección, la proporción de isómeros en el plasma cambia de
alrededor de 1:1 a 1:0,28, debido al metabolismo hepático. Sin
embargo, cuando el tejido tumoral se extrajo 15 min y tres horas
postinyección, y se extrajo BPD de él, los isómeros se hallaron en
proporciones esencialmente iguales (1:1,15).
Aunque no desean limitarse por una teoría, los
inventores proponen que estos datos sugieren la posibilidad de que
BPD se puede acumular rápidamente en los tumores, en los que se
puede inmovilizar, y puede permitir intervalos postinyección más
cortos.
Previamente se asumió que tras la inyección, los
fotosensibilizadores se distribuían primero igualmente en el tejido
diana y en el tejido normal. Esta era la base de la asunción de que
un intervalo postinyección corto provocaría daño extenso al tejido
normal, particularmente a la piel.
Sin embargo, como se describe en el Ejemplo 3 de
la solicitud de EE.UU. de nº de serie 948.311, los ratones a los
que se les inyecta BPD pueden recibir niveles relativamente elevados
de luz (alrededor de 150 J/cm^{2}) en los lomos afeitados sin
efectos adversos aparentes, con tal que la exposición tenga lugar
dentro de las dos primeras horas postinyección (al contrario que
las tres horas habituales). Las muestras de sangre de los animales
tratados indican que casi el 80% del BPD circulante se fotooxida
mediante este tratamiento, lo que indica que la luz ha activado al
fármaco. Además, los fotosensibilizadores pueden no producir daño
tisular generalizado incluso cuando se activan por la luz, con tal
que haya presente una cantidad de fotosensibilizador insuficiente en
las células circundantes.
Estos dos resultados sorprendentes alentaron el
ensayo de la iluminación temprana y con menor dosis en el
tratamiento de tumores con TFD (es decir, antes de que los
fotosensibilizadores penetren la piel u otro tejido normal). Las
pruebas experimentales (presentadas más adelante) en ratones indican
que el método inventivo es seguro y eficaz.
Los Ejemplos siguientes pretenden demostrar la
eficacia de la invención y ayudar en la práctica de la invención.
Los siguientes ejemplos cubren un agente fotosensibilizante y
proporcionan un medio para cribar otros agentes fotosensibilizantes
o compuestos nuevos para el uso en el método inventivo. Los
siguientes Ejemplos pretenden ser solamente ejemplos, y no pretenden
limitar la invención de ninguna manera.
Los siguientes comentarios generales sobre
materiales y procedimientos se aplican a los Ejemplos 1 y 2, a menos
que se indique de otra forma.
Se sintetizó BPD-MA como se
describe en las Patentes de EE.UU. N^{os} 4.920.143 y 4.883.790.
Se obtuvo BPD-MA de QuadraLogic Technologies, Inc.,
y se almacenó disuelto en DMSO (4,5 mg/ml) a -70°C. Se preparó BPD
liposómico (4,95 mg/ml) como se describe en la solicitud de EE.UU.
de nº de serie 07/832.542, presentada el 5 de Febrero de 1992. Se
usó la siguiente fórmula:
| Ingrediente | Cantidad (mg/ml) |
| BPD-MA | 4,95 |
| Dimiristoil-fosfatidil-colina | 23,27 |
| Fosfatidil-glicerol de huevo | 16,09 |
| Lactosa o trehalosa | 148,50 |
| Palmitato de ascorbilo | 0,05 |
| Hidroxitolueno butilado | 0,005 |
| Agua para inyección | C.s. |
El BPD liposómico se secó y se almacenó
congelado a -20°C en alícuotas de 1 ml. Se descongeló el número
apropiado de alícuotas inmediatamente antes del uso, y se diluyeron
con un 5% de dextrosa en agua para inyección a los animales.
Se usaron ratones DBA/2 macho
(7-11 semanas de edad; Charles River Laboratories,
St. Constant, Quebec, Canadá) en estos estudios, a menos que se
especifique de otra forma. El afeitado y la depilación eliminaron el
pelo de forma muy eficaz de las superficies corporales apropiadas.
Se afeitó y se depiló a los ratones con un depilador disponible
comercialmente (Nair®) al menos un día antes de usarlos en los
experimentos. Después de la inyección, los ratones se mantuvieron
en la oscuridad durante diversos periodos de tiempo, como se
describe más adelante. Antes y después de los experimentos, los
ratones se mantuvieron en una instalación de animales con 12 horas
de luz y 12 horas de oscuridad diariamente.
Se usó un láser de colorante bombeado de argón,
cuya fuente de energía se obtuvo de SpectraPhysics (Series 2000,
Mountain View, CA) y cuyo láser de colorante bombeado con iones de
argón de 5 W se obtuvo de Coherent (Model 599, Palo Alto, CA) para
administrar un rayo colimado de luz que tenía una longitud de onda
de 690 (\pm3) nm. El láser de argón se apuntó a la piel para
irradiar el tumor. Se varió el tiempo de exposición a la luz para
proporcionar diferentes dosis de luz, tales como 50, 75 y 100
julios/cm^{2}.
Se usaron ratones DBA/2 (peso 22 \pm 1 g) en
este estudio. Primero, se inyectaron a los ratones en el flanco
células tumorales M-1 (rabdomiosarcoma murino), y
los tumores se dejaron crecer hasta alrededor de 5 mm de diámetro,
según el protocolo de Richter et al., Br. J. Cancer
(1991) 63:87-93. Se inyectó a los ratones
BPD-MA liposómico y se mantuvieron en la oscuridad
durante 15 minutos antes de la exposición a la luz. Los ratones se
trataron después con el láser.
La Figura 1 es una representación de una
fotografía que se tomó 48 horas después de tratar al ratón con 1
mg/kg de BPD-MA y 100 J/cm^{2} de luz. Este ratón
estaba vivo y mostró que descansaba sobre su vientre de perfil. Su
lomo todavía tenía apariencia bien afeitada y mostraba una gran
escara en forma de medialuna, que era aproximadamente del tamaño de
su oreja. Esta escara estaba localizada en el flanco del ratón en el
que se erradicó el tumor. El tumor no era palpable.
La Figura 2 es una representación de una
fotografía que se tomó 24 horas después del tratamiento con 0,5
mg/kg de BPD-MA y 75 J/cm^{2} de luz. Este ratón
estaba vivo y mostró que descansaba sobre su vientre de perfil. Su
lomo todavía tenía apariencia bien afeitada y exhibía una pequeña
área redonda inflamada, o de color oscuro, localizada en el flanco
del ratón en el que se erradicó el tumor. No había escara. El tumor
no era palpable. La Figura 2 muestra que después de solamente 24
horas, la piel normal que rodeaba el tumor se inflamó solamente de
forma ligera.
Ambos animales se observaron durante dos
semanas. Los tumores no volvieron a crecer; y hubo un área plana
cicatrizada de piel.
La Figura 3 es una representación de una
fotografía tomada a los 4 días después del tratamiento de un ratón
con un tumor M-1. El tratamiento difirió algo de los
dos regímenes precedentes. Este ratón se trató con 2,0 mg/kg de
BPD-MA y se irradió con 100 julios/cm^{2} de luz,
administrados tres horas postinyección. Este ratón estaba vivo y
mostró que descansaba sobre su vientre de perfil. Su lomo todavía
parecía bien afeitado y mostraba una gran escara en forma de
medialuna, que era aproximadamente del tamaño de su oreja. Esta
escara estaba localizada en el flanco del ratón en el que se
erradicó el tumor. El tumor no era palpable.
Una comparación de la Figura 2 con las Figuras 1
y 3 demuestra gráficamente la reducción del daño cutáneo cuando se
acorta el intervalo pos-tinyección, y se reducen las
dosis de BPD-MA y luz.
Se prepararon ratones DBA/2 adicionales con
células tumorales M-1 como se describió
anteriormente. Los tumores se dejaron crecer hasta aproximadamente
5 mm de diámetro. Después, se inyectó a los ratones una de dos dosis
diferentes de BPD-MA (0,5 y 1,0 mg/kg), se
expusieron a una de tres dosis diferentes de luz (50, 75 y 100
J/cm^{2}), y se expusieron a luz a uno de tres intervalos
diferentes postinyección (1, 15 y 30 minutos). Durante los
intervalos postinyección de 15 y 30 minutos, se mantuvo a los
ratones en la oscuridad.
La Tabla 1 muestra el número de animales que no
tuvieron tumor en cada periodo de observación para cada dosis de
fármaco y de luz, y a cada intervalo postinyección. Muchos de los
animales han iniciado recientemente el ensayo. Solamente unos pocos
animales se trataron hace la suficiente cantidad de tiempo para
observarlos hasta el día 14. De esos, la mayoría no tienen
tumor.
| Tratamiento | Tiempo | Resultados (nº sin tumor) | Nº de | ||
| Dosis de | Dosis de | post-inyección | Día 7 | Día 14 | ratones |
| fármaco (mg/kg) | luz (J/cm^{2}) | (min) | |||
| 0,5 | 50 | 1 | 3 | n.d. | 3 |
| 0,5 | 50 | 15 | 2 | n.d. | 2 |
| 0,5 | 50 | 30 | 0 | 0 | 2 |
| 0,5 | 75 | 1 | 2* | n.d. | 2 |
| 0,5 | 75 | 15 | 2 | 2 | 2 |
| 0,5 | 75 | 30 | n.d. | n.d. | n.d. |
| 0,5 | 100 | 1 | 3 | n.d. | 3 |
| 0,5 | 100 | 15 | 5 | 2 | 5 |
| 0,5 | 100 | 30 | 2 | n.d. | 2 |
| 1,0 | 50 | 1 | 4 | n.d. | 4 |
| 1,0 | 50 | 15 | 4 | 4 | 4 |
| 1,0 | 50 | 30 | 4 | 4 | 5 |
| 1,0 | 75 | 15 | 5 | 4 | 5 |
| 1,0 | 75 | 30 | 4 | n.d. | 5 |
| 1,0 | 100 | 15 | 4 | 4 | 4 |
| Nota: (*): \begin{minipage}[t]{145mm} observaciones en el día 2 post-exposición n.d.: no se ha sometido a ensayo a los animales, o los animales no han estado en estudio el tiempo suficiente para alcanzar la fecha de observación\end{minipage} |
A la dosis de BPD-MA de 0,5
mg/kg y 50 J/cm^{2} administrados 30 minutos postinyección, todos
los ratones
desarrollaron tumores. Tres de cinco ratones a los que se administraron 0,5 mg/kg de BPD-MA y 100 J/cm^{2}, administrados 15 minutos postinyección, también desarrollaron tumores antes del día 14, aunque ninguno tenía tumores en el día 7.
desarrollaron tumores. Tres de cinco ratones a los que se administraron 0,5 mg/kg de BPD-MA y 100 J/cm^{2}, administrados 15 minutos postinyección, también desarrollaron tumores antes del día 14, aunque ninguno tenía tumores en el día 7.
A modo de comparación se proporcionan las
Figuras 4 y 5. La Figura 4 resume los resultados de un ensayo que
implica el mismo modelo de tumor en ratón, en el que se
administraron cuatro dosis diferentes de BPD-MA
(0,5, 1,0, 1,5 y 2,0 mg/kg). La exposición a luz fue de 150
J/cm^{2}, administrados después de un intervalo postinyección de
tres horas de oscuridad. Con este régimen, que es similar a los
regímenes clínicos actuales, el único grupo que estuvo por encima
del 50% sin tumores a los 14 días fue el grupo de ratones que
recibieron 2,0 mg/kg. Esta dosis fue como mínimo el doble de las
dosis eficaces exhibidas en la Tabla 1.
La Figura 5 resume los resultados de un ensayo
que implica el mismo modelo de tumor en ratones, en el que se
usaron cinco exposiciones a luz diferentes (50, 75, 100, 125 y 150
J/cm^{2}) tres horas postinyección con 2 mg/kg de
BPD-MA. Con este régimen, que es similar a los
regímenes clínicos actuales, el 75% de los ratones que recibieron
150 J/cm^{2} y el 50% de los ratones que recibieron 125 J/cm^{2}
estuvieron sin tumores a los 14 días. Estas dosis de luz fueron
significativamente superiores que las dosis eficaces más bajas
exhibidas en la Tabla 1.
Esta invención se ha descrito mediante una
descripción directa y mediante Ejemplos. Como se indicó
anteriormente, los Ejemplos pretenden ser solamente Ejemplos, y no
limitar la invención de ninguna manera significativa. Además,
alguien de experiencia habitual en esta técnica a la vista de la
memoria descriptiva y de las siguientes reivindicaciones apreciaría
que hay equivalentes a los aspectos reivindicados de la invención.
Los inventores pretenden abarcar esos equivalentes dentro del
alcance de la invención reivindicada.
Claims (9)
1. El uso de un agente fotosensibilizante para
la fabricación de un medicamento para uso en una terapia para
destruir o deteriorar un área de neovascularización en un animal, y
dicho animal comprende tanto un área de neovascularización como de
tejido normal que circunda la neovascularización, y dicha terapia
está definida por las etapas de:
- (a)
- administrar de forma sistémica a dicho animal una cantidad eficaz de un agente fotosensibilizante que es BPD; y
- (b)
- administrar a dicha área de neovascularización una cantidad eficaz de luz que es de una longitud de onda de excitación de dicho agente fotosensibilizante:
en la que el tiempo entre la etapa
(a) y la etapa (b) es inferior a un cuarto del intervalo clínico
para someter a este animal a tratamiento con luz después de
administrar dicho agente fotosensibilizante en terapia fotodinámica,
en la que el intervalo clínico para BPD es de alrededor de 3
horas.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
la cantidad eficaz de agente fotosensibilizante es inferior a un
medio de la dosis clínica de dicho agente fotosensibilizante en la
terapia fotodinámica, en la que la dosis clínica para BPD es de
alrededor de 0,25 mg/kg.
3. El uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que la cantidad eficaz de luz es inferior a alrededor de la mitad
de la dosis clínica de luz para la activación del agente
fotosensibilizante en la terapia fotodinámica, en la que la dosis
clínica de luz para BPD es de alrededor de 150 julios/cm^{2}.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el BPD es
BPD-MA.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el animal es un
mamífero.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
el mamífero es un humano.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la neovascularización se localiza
en el ojo.
8. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la neovascularización se localiza
en un humano.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
la neovascularización es un tumor de la piel, vejiga, cuello,
esófago o sarcoma de Kaposi.
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Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6710066B2 (en) * | 1989-07-28 | 2004-03-23 | Queen's University At Kingston | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins |
| US20020058008A1 (en) * | 1989-07-28 | 2002-05-16 | Kennedy James C. | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins |
| US20040110819A1 (en) * | 1991-10-28 | 2004-06-10 | Queen's University At Kingston | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins |
| US6890555B1 (en) * | 1992-02-05 | 2005-05-10 | Qlt, Inc. | Liposome compositions of porphyrin photosensitizers |
| US5368841A (en) * | 1993-02-11 | 1994-11-29 | The General Hospital Corporation | Photodynamic therapy for the destruction of the synovium in the treatment of rheumatoid arthritis and the inflammatory arthritides |
| JP3565442B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2004-09-15 | 新日本石油化学株式会社 | 哺乳類の関節炎の診断剤および／または治療剤 |
| US5798349A (en) | 1994-03-14 | 1998-08-25 | The General Hospital Corporation | Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye |
| JP2961074B2 (ja) | 1995-09-06 | 1999-10-12 | 明治製菓株式会社 | 光化学療法用の新生血管閉塞剤 |
| CA2236873A1 (en) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | New York Blood Center, Inc. | Viral inactivation treatment of red blood cells using phthalocyanines and red light |
| JP3845469B2 (ja) | 1996-02-21 | 2006-11-15 | 明治製菓株式会社 | 眼底の新生血管の閉塞に用いる投与剤 |
| GB9700396D0 (en) * | 1997-01-10 | 1997-02-26 | Photocure As | Photochemotherapeutic compositions |
| US6008889A (en) * | 1997-04-16 | 1999-12-28 | Zeng; Haishan | Spectrometer system for diagnosis of skin disease |
| US6103706A (en) * | 1997-04-29 | 2000-08-15 | New York Blood Center, Inc. | Methods for treating viral infections |
| US6010890A (en) * | 1997-04-29 | 2000-01-04 | New York Blood Center, Inc. | Method for viral inactivation and compositions for use in same |
| DE19721489A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Tibor Dr Nagypal | System zur photodynamischen Behandlung von Lebewesen, deren Organen und/oder Geweben |
| US6128525A (en) * | 1997-07-29 | 2000-10-03 | Zeng; Haishan | Apparatus and method to monitor photodynamic therapy (PDT) |
| US6096066A (en) * | 1998-09-11 | 2000-08-01 | Light Sciences Limited Partnership | Conformal patch for administering light therapy to subcutaneous tumors |
| US6117862A (en) * | 1998-10-09 | 2000-09-12 | Qlt, Inc. | Model and method for angiogenesis inhibition |
| IL126953A0 (en) | 1998-11-08 | 1999-09-22 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives |
| US6602274B1 (en) * | 1999-01-15 | 2003-08-05 | Light Sciences Corporation | Targeted transcutaneous cancer therapy |
| US6454789B1 (en) * | 1999-01-15 | 2002-09-24 | Light Science Corporation | Patient portable device for photodynamic therapy |
| JP2002534483A (ja) * | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ライト サイエンシーズ コーポレイション | 代謝性骨障害または骨転移のための治療的組成物 |
| WO2000041726A2 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Light Sciences Corporation | Noninvasive vascular therapy |
| US20020022032A1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-02-21 | Curry Patrick Mark | Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors |
| US20030114434A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-06-19 | James Chen | Extended duration light activated cancer therapy |
| US7125897B1 (en) * | 1999-09-24 | 2006-10-24 | Vasogen Ireland Limited | Combined therapies for atherosclerosis treatment |
| US7897140B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-01 | Health Research, Inc. | Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents |
| JP2003519670A (ja) * | 2000-01-12 | 2003-06-24 | ライト サイエンシーズ コーポレイション | 眼疾患の新規処置 |
| JP2003528926A (ja) | 2000-03-24 | 2003-09-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新血管形成の改善された処置 |
| US6454790B1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-09-24 | Ceramoptec Industries, Inc. | Treatment for Barrett's syndrome |
| US7193706B2 (en) * | 2000-08-02 | 2007-03-20 | Arizona Board Of Regents, Acting On Behalf Of Arizona State University | Computer interfaced scanning fluorescence lifetime microscope applied to directed evolution |
| US20030125314A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-07-03 | Edie Zusman | Photodynamic therapy for the treatment of epilepsy |
| DE10162712A1 (de) * | 2001-12-19 | 2003-07-17 | Blutspendienst Der Landesverba | Verfahren zur Inaktivierung von Bakterien und Leukozyten in Blut oder Blutprodukten |
| CA2473924A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Light Sciences Corporation | Systems and methods for photodynamic therapy |
| US7041121B1 (en) * | 2002-01-31 | 2006-05-09 | Medtronicvidamed, Inc. | Apparatus for treating prostate cancer and method for same |
| DE60328496D1 (en) | 2002-06-27 | 2009-09-03 | Health Research Inc | Fluorinierte chlorin und bacteriochlorin photosensitizer für fotodynamische therapie |
| CA2500877A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Light Sciences Corporation | Excitation of photoreactive compounds in eye tissue |
| US7780992B2 (en) * | 2002-12-08 | 2010-08-24 | Tareq Abduljalil Albahri | Antiviral medicament |
| US20040220167A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Nasrollah Samiy | Methods of treating neuralgic pain |
| US20060020033A1 (en) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Ali Moiin | Method for treating dermatological viral infections |
| US7465312B2 (en) * | 2006-05-02 | 2008-12-16 | Green Medical, Inc. | Systems and methods for treating superficial venous malformations like spider veins |
| WO2007130465A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Green Medical, Inc. | Systems and methods for treating superficial venous malformations like spider veins |
| KR101200210B1 (ko) * | 2009-11-10 | 2012-11-09 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법 |
| WO2011059216A2 (ko) * | 2009-11-10 | 2011-05-19 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법 |
| US9211214B2 (en) | 2012-03-21 | 2015-12-15 | Valeant Pharmaceuticals International, Inc | Photodynamic therapy laser |
| GB2517707B (en) | 2013-08-28 | 2020-09-02 | Pci Biotech As | A device for light-induced rupture of endocytic vesicles to effect the delivery of an antigen |
| CN106620893B (zh) | 2015-07-23 | 2021-07-30 | 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 | 用于眼部疾病光治疗的材料 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521762A (en) | 1981-08-27 | 1985-06-04 | Gte Automatic Electric Laboratories, Incorporated | Integratable D/A converter |
| US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
| US4577636A (en) | 1982-11-23 | 1986-03-25 | The Beth Israel Hospital Association | Method for diagnosis of atherosclerosis |
| EP0118411B1 (fr) | 1983-03-07 | 1988-07-20 | Jacinto Munoz Carcedo | Perfectionnements aux systèmes d'ancrage pour panneaux de séparation |
| US4753958A (en) | 1985-02-07 | 1988-06-28 | University Of Cal | Photochemotherapy of epithelial diseases with derivatives of hematoporphyrins |
| US5095030A (en) * | 1987-01-20 | 1992-03-10 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
| US4878891A (en) | 1987-06-25 | 1989-11-07 | Baylor Research Foundation | Method for eradicating infectious biological contaminants in body tissues |
| US4957481A (en) * | 1987-10-01 | 1990-09-18 | U.S. Bioscience | Photodynamic therapeutic technique |
| US5028994A (en) | 1988-02-01 | 1991-07-02 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Synchronized three dimensional imaging apparatus |
| GB8805849D0 (en) * | 1988-03-11 | 1988-04-13 | Efamol Holdings | Porphyrins & cancer treatment |
| US4925736A (en) | 1988-07-06 | 1990-05-15 | Long Island Jewish Medical Center | Topical hematoporphyrin |
| US5028594A (en) * | 1988-12-27 | 1991-07-02 | Naxcor | Use of photodynamic compositions for cytotoxic effects |
| US4935498A (en) | 1989-03-06 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles |
| CA2012175A1 (en) | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Michael W. Berns | Photochemical treatment of blood vessels |
| US4973848A (en) * | 1989-07-28 | 1990-11-27 | J. Mccaughan | Laser apparatus for concurrent analysis and treatment |
| CH684166A5 (it) * | 1990-09-28 | 1994-07-29 | Teclas Tecnologie Laser S A | Apparecchiatura dedicata a radiazione rossa per fotochemioterapia. |
| DK0660712T3 (da) * | 1992-09-21 | 2001-08-27 | Quadra Logic Tech Inc | Transcutation in vivo-aktivering af lysfølsomme midler i blod |
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