PL172480B1 - Kompozycja do niszczenia lub uszkadzania obszaru nowego unaczynienia PL PL - Google Patents

Kompozycja do niszczenia lub uszkadzania obszaru nowego unaczynienia PL PL

Info

Publication number
PL172480B1
PL172480B1 PL93309033A PL30903393A PL172480B1 PL 172480 B1 PL172480 B1 PL 172480B1 PL 93309033 A PL93309033 A PL 93309033A PL 30903393 A PL30903393 A PL 30903393A PL 172480 B1 PL172480 B1 PL 172480B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
photosensitizer
bpd
composition according
injection
light
Prior art date
Application number
PL93309033A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309033A1 (en
Inventor
Anna M Richter
Elizabeth Waterfield
Julia G Levy
Original Assignee
Univ British Columbia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ British Columbia filed Critical Univ British Columbia
Publication of PL309033A1 publication Critical patent/PL309033A1/xx
Publication of PL172480B1 publication Critical patent/PL172480B1/pl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00Radiation therapy
    • A61N5/06Radiation therapy using light
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00Radiation therapy
    • A61N5/06Radiation therapy using light
    • A61N5/0613Apparatus adapted for a specific treatment
    • A61N5/062Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

1. Kompozycja do niszczenia lub uszkadzania obszaru nowego unaczynienia u zwie- rzecia, u którego wystepuje zarówno obszar nowego unaczynienia jak i tkanka normalna, znamienna tym,ze zawiera okolo 0,5% wagowych fotosensybilizatora, okolo 2,0-2.5% wagowych fosfatydylocholiny, okolo 1,5-2,0% wagowych fosfatydyloglicerolu, okolo 15% wagowych disacharydu lub polisacharydu, przy czym ilosc fotosensybilizatora jest iloscia skutecznie zapewniajaca mniej niz polowe dawki klinicznej tego fotosensybilizatora. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do niszczenia lub uszkadzania obszaru nowego unaczynienia u zwierzęcia, zwłaszcza kompozycji zawierającej fotosensybilizatory. Kompozycja ta znajduje zastosowanie w metodzie niszczenia docelowej tkanki obejmującej podawanie fotosensybilizatora i zastosowanie promieniowania w celu selektywnego uszkadzania lub zniszczenia docelowej tkanki.
Znanejest stosowanie fotosensybilizatorów w terapii fotodynamicznej (PDT), obejmującej podawanie związku będącego fotosensybilizatorem, a następnie napromieniowanie światłem tkanki, w której nagromadził się fotosensybilizator. Tkanka docelowa o odpowiednio wysokim stężeniu fotosensybilizatora selektywnie absorbuje światło, które wywołuje uszkodzenie lub zniszczenie komórek w bezpośrednim sąsiedztwie. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 095 030, opisano sposób podawania fotosensybilizatorów zwierzętom, które następnie napromieniowuje się z wykorzystaniem zewnętrznych źródeł światła. Tak np. w
172 480 przykładzie V tego opisu patentowego opisano podskórne wstrzykiwanie myszom komórek nowotworu P815, które rozrastają się tworząc namacalny nowotwór. Następnie wstrzykuje się fotosensybilizator, a myszy przechowuje się w ciemności przez 2 godziny. Z kolei nowotwory unmMuMo da na ^7ΐα1αηιρ cilneao OWI atta mji SLy W y OLtA W 1« oiy lici uz.iiiiuutv UJ mv^v »» i«aviv nrypżucia u mvc7v traktnu/· nzr»Fi wiz tan ij vn rv sposób był znacznie większy niż w przypadku nie traktowanych myszy kontrolnych. Również w przykładzie VIII tego patentu opisano wykorzystanie układu z mięśniakomięsakiem prążkowahym u myszy, z podobnym sposobem postępowania. Jednak w tym przypadku ekspozycję na działanie światła rozpoczynano w 24 godziny po iniekcji. Dodatkowo oznaczano rozmieszczenie w organizmie irytowanego BPD-MA i BPD-MB w okresie od 3 do 168 godziny po iniekcji. Współczynniki rozmieszczenia w skórze i w nowotworze były korzystne w 3 godziny po podaniu dożylnym. Sprawdzono degradację biologiczną irytowanego BPD-MA wstrzykiwanego dożylnie myszom z nowotworem P815. Myszy uśmiercano w' 3 lub 24 godziny po wstrzyknięciu BPD-MA, po czym oceniano nowotwory, wątroby i nerki. Po 3 godzinach 100% BPD-MA w nowotworze było aktywne, ale tylko 39% pozostawało aktywne po 24 godzinach. Zarówno wątroby jak i nerki degradowały BPD-MA szybciej niż nowotwory.
t^__x : ; o zt a. τ_ r\---1 - — /1 noo\ <. ioc λι\ __.i.:.. Λι: ,r ~ c i i_ .
tmmiuih hnn (j. lNCUiu-Lnieuiugy ^jyooj, O. ιδ>7ΐ; wauzyMwu pucnuuii4neJudWpuifiryny bezpośrednio do podskórnych glejakomięsaków szczura i napromieniowywali je w 48 godzin po iniekcji. Kostron doniósł, że bezpośrednie wskrzykiwanie okazało się bezpieczniejsze niż wstrzykiwanie pozajelitowe. Kostron wspomniał również o wcześniejszych badaniach wskazujących, ze napromieniowanie po iniekcji można przesunąć o 2-4 dni, a korzystnie o 3-4 dni, aby umożliwić nagromadzenie się pochodnej hematoporfiryny w komórkach nowotworowych.
BPD wykazuje również wyższe powinowactwo względem komórek nowotworowych, w tym komórek białaczkowych niz do zwykłych, niezłośliwych komórek (Jamieson i inni, Leukemia Res. 14: 209-19, 1990). Fotosensybilizatory przydatne są także w wykrywaniu i leczeniu płytek miażdżycowych, jak to opisano w opisach patentowych Stanów' Zjednoczonych Ameryki nr 4 521 762 i 4 577 636. Leczenie chorób wirusowych ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 878 891, 4 925 736, oraz 4 935 498. Leczenie łuszczycy ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 753 958. Leczenie zapalenia stawów ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 028 994. Leczenie znamienia naczyniakowatego w kolorze czerwonego wina ujawniono w opublikowanym kanadyjskim opisie patentowym CA 2 012 175.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 095 030, którego ujawnienie wprowadza się tu w całości jako odnośnik, ujawniono i zastrzeżono różne specyficzne względem długości fali środki cytotoksyczne, które ogólnie opisano jako zielone porfiryny. Związki te są pochodnymi porfiryny, skutecznie zmodyfikowanymi w reakcji Dielsa-Aldera, tak aby przesunąć absorpcję do zakresu fal o większej długości. Uzyskuje się w ten sposób pewne korzystne właściwości w porównaniu np. z pochodnymi hematoporfiryny, gdy związki te zastosuje się ogólnie w terapii fotodynamicznej. Jak opisano w tym patencie, takie środki cytotoksyczne po podaniu doustnym zadomowiają się w niepożądanych komórkach, zwłaszcza w komórkach nowotworowych lub wirusach. Przeprowadzone następnie napromieniowanie światłem absorbowanym przez te związki wywiera działanie cytotoksyczne.
W zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/832 542 z 5 stycznia 1992, którego ujawnienie wprowadza się tu w całości jako odnośnik, ujawniono wytwarzanie lipozomów fotosensybilizatorów porfirynowych.
w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/948 113, którego ujawnienie wprowadza się tu w całości jako odnośnik, ujawniono wstrzykiwanie BPD myszom w celu oddziaływania na komórki docelowe pochodzące z krwi. W zgłoszeniu tym ujawniono także dane farmakokinetyczne dla okresów poiniekcyjnych, od 15 minut do 2 godzin. Wszystkie myszy, którym podano dawkę 6,32 pg/ml rozpoczynając napromieniowanie w 15 minut po, iniekcji, padły. Natomiast inne myszy, którym wstrzyknięto mniejsze dawki, lub,w przypadku których przerwa poiniekcyjna była dłuższa (np. 1 godzina), pozostały zdrowe.
O niekorzystnych wpływach po podaniu porfimeru sodowego PROTOFRIN® donieśli Dougherty i inni, Lasers in Surg. Med. (1990), 10: 485-88; oraz Harty i inni, J. Urology (1989),
141: 1341 -46. Przeprowadzając badania na 180 pacjentach, którym podawano porfimer sodowy,
172 480
Dougherty doniósł, że pacjenci otrzymywali dawkę od 0,5 do 2,0 mg/kg w celu leczenia różnych nowotworów, z tym że podał dawki światła ani przerwy poiniekcyjnej przed wystawieniem na działanie światła. Jednakże zalecana przerwa po iniekcji w przypadku tego leku wynosi 24-48 godzin. Daugherly ostrzega, że 'wszyscy pacjenci są wrżżiiw i na światło po iniekcj i Photofrinu. Pacjenci po leczeniu wypełniali osobiście szczegółowe kwestionariusze dotyczsce reakcji fotoczufych. Uważa się, że osobistych doniesień odnośnie reakcji było niezwykle mało, gdyż pacjenci mogli obawiać się naruszyć załsczone instrukcje zalecajsce unikanie światła słonecznego przez miesisc. Tym niemniej prawie 1 /4 pacjentów doniosła o reakcjach, przy czym większość z nich wystspiła w cisgu miesisca od kuracji. Nie stwierdzono wyraźnej zależności między wrażliwościs na światło i dawks wstrzykiwanego leku ..., choć może występować tendencja do łagodniejszych reakcji przy niższych dawkach leku. Na dodatek okres czasu do utraty wrażliwości na światło może być nieco krótszy w przypadku grupy, której podawano 5 mg/kg, z tym, że nie jest to wynik statystycznie znaczsc^ Dougherty wnioskuje, że pacjentów należy ostrzegać iż wrażliwość na światło może utrzymywać się przez 6 tygodni.
Harty i inni leczyli 7 pacjentów z nowotworem pęcherza wstrzykujsc im dożylnie 2,0 mg/kg porfimeru sodowego PROTOFRIN® (jeden pacjent otrzymywał 2/3 przepisanej dawki), a po upływie 72 godzin wystawiano na działanie promieniowania o gęstości energii 100 J/cm2. U 6 pacjentów wystspiła cytotoksyczność skóry, przy czym we wszystkich przypadkach wystspiło to w cisgu 10 dni po podaniu [leku]. Cztery przypadki zaklasyfikowano jako łagodne, obejmujsce rumień i obrzęk na rękach i twarzy, co nie wymagało leczenia. U dwóch pacjentów fototoksyczność była umiarkowanie ostra i obejmowała oparzenia drugiego stopnia, co wymagało terapii miejscowej. U 5 pacjentów wystspiły objawy podrażnienia pęcherza zwisz^e z utrats mięśnia gładkiego i zastępowania go przez tkankę włóknists.
Istnieje zapotrzebowanie na skuteaznijjsss kompozycję do przeprowadzenia terapii fotodynamicznej, tak aby uniknsć efektów ubocznych takich jak rozkład normalnej tkanki i reakcje zwiszane z uczuleniem na światło. Kompozycje takie pozwalałyby na ulepszony sposób terapii, który powinien również obejmować stosowanie mniejszej dawki światła, tak aby leczenie można było przeprowadzić szybciej i skuteczniej. Gdy moc promieniowania emitowanego przez źródło światła jest ograniczona, kompozycja do prowadzenia terapii fotodynamicznej powinna umożliwiać skrócenie okresu napromieniowania, tak aby więcej osób mogło być napromieniowane przez to samo źródło światła. Powinna ona także pozwalać na zmniejszenie dawki fotosensybilizatora, co mogłoby obniżyć koszty leczenia i ułatwiło wyeliminowanie efektów ubocznych.
Celem wynalazku było opracowanie takiej kompozycji do niszczenia lub uszkadzania obszaru nowego unaczynijnia u zwierzęcia, u którego występuje zarówno obszar nowego unaazcnijnia jak i tkanka normalna, zastosowanie której pozwoliłoby uniknsć efektów ubocznych i reakcji zwiszanych z uczuleniem.
Kompozycja według wynalazku zawiera około 0,5% wagowych fotosensybilisatora, około 2,0-2,5% wagowych fosfatydylocholiny, około 1,5-2,0% wagowych fosfatydyloglisjrolu, około 15% wagowych disaaharydu lub polisacharydu, przy czym ilość fotosensybihsatora jest ilościs skutecznie zapewniajscs mniej niż połowę zwykłej dawki klinicznej tego fotosensybiljsatora. W korzystnym wykonaniu kompozycja według wynalazku zawiera skuteczns ilość fotosensybilizatora zapewniajscs kliniczns dawkę fotosensybilizatora wcnosssas 0,01-5 mg/kg. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera kliniczns dawkę i fotosensybilizator wybrane spośród 0,3-1,25 mg/kg porfimeru sodowego; 0,01-0,125 mg/kg BPD; 0,05-1,25 mg/kg chlorku monoaspartylu e6; 0,25-1 mg/kg ftalocyjaninu cynku; 0,25-1 mg/kg etiopurpuryny i 0,5-2,5 mg/kg tetrafenyloporfircny. F'otosensybilisαtor w kompozycji według wynalazku korzystnie jest wybrany z grupy obejmujscej chlorynę, baktjrioshlorynę, ftalocyjaninę, porfirynę, purpurynę, merocyjaninę, feoforbinę i psoralen, a jako fosfatydylocholinę kompozycja według wynalazku zawiera dimyrystoilofosfatydyloaholinę. Natomiast, jako fosfatydcloglicerol w kompozycji według wynalazku korzystnie może być zawarty fosfatydyloglicerol z jaj, a jako fotosensybilizator - porfiryna. Również korzystnie, w skład kompozycji jako porfiryna może wchodzić BPD lub porfimer sodowy, a jako disacharyd lub polisacharyd laktoza lub trehaloza.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja do niszczenia lub uszkadzania stałego nowotworu u zwierzęcia, u którego występuje zarówno nowotwór jak i tkanka normalna,
172 480 charakteryzująca się tym, ze zawiera około 5 mg/ml monokwasowej pochodnej benzoporfiryny (BPD MA), około 23 mg/m! pochodnej dimyrystoilofosfatydylocholmy, około 16 mg/ml fosfatydylogliceryny z jaj i około 150 mg/ml laktozy i trehalozy.
wzdłiia wvnA lwim ętn<5iUp gie w temu fntoavnamir7 nei n7wiM7^ nhenęiiy/jy/ — ο --------------j---x ----r-------j-------------j--- -----e~, ~ ~ -j---jącej 2 etapy. Najpierw zwierzęciu podaje się skuteczną ilość fotosensybilizatora. Skutecznailość fotosensybilizatora stanowi mniej niż około połowę zwykłej dawki klinicznej tego samego fotosensybilizatora. Następnie, po przerwie poiniekcyjnej, wynoszącej mniej niż około 1/4 zwykłej przerwy, zwierzę wystawia się na działanie skutecznej dawki światła. Skuteczna dawka światła jest mniejsza od około połowy zwykłej dawki klinicznej stosowanej w przypadku określonego fotosensybilizatora.
Jakkolwiek kompozycja według wynalazku może zawierać dowolny fotosensybilizator, to korzystnie jest to fotosensybilizator wybrany spośród chloryn (takich jak chloryna e6), bakteriochloryn, ftalocyjanin, porfiryn, purpuryn, merocyjanin, feoforbidów, psoralenów i proleków takich jak kwas δ-ammolewulinowy. który może wytwarzać w tkance leki takie jak protoporfiryna. W innych wykonaniach kompozycji jako fotohenhybilizatory wykorzystuje się
DDF) K4A />»-» ppnro m »-»i on I rry o <=»A ΕΤοΙ/ύ UJ L-/±v±rA, iLiKuuwuo pui «α^,ιχι idi ιννιιινι y liy ivuiu n/iomno e»t
O atinnnmii rvno ćj., ny vyjlvw4£j tetrahydroksytetrafenyloporfirynę i porfimer sodowy.
Kompozycje według wynalazku można także stosować w dwustopniowym sposobie prowadzenia terapii fotodynamicznej u zwierzęcia. Najpierw zwierzęciu podaje się fotosensybilizator w ilości wystarczającej do uzyskania efektu fotodynamicznego. Następnie, po przerwie poiniekcyjnej wynoszącej poniżej około 2 godzin zwierzę naświetla się promieniowaniem o natężeniu poniżej około 75 J/cm“.
Na fig. I pokazano mysz w 4δ godzin po wstrzyknięciu 1 mg/kg BPD-MA i ekspozycji światła o gęstości 100 J/cm“ rozpoczętej w 15 minut po iniekcji BPD-MA. Na fig. 2 pokazano mysz w 24 godzin po wstrzyknięciu 0,5 mg/kg BPD-MA i ekspozycji światła o gęstości 75 J/cm2 rozpoczętej w 15 minut po iniekcji BPD-MA. Na fig. 3 pokazano mysz w 4 dni po wstrzyknięciu 2,0 mg/kg BPD-MA i ekspozycji światła o gęstości 100 J/cm2 rozpoczętej w 15 minut po iniekcji BPD-MA. Na fig. 4 przedstawiono krzywe reakcji na BPD-MA dla dawek 0,5, 1,0, 1,5 i 2,0 mg/kg (preparat lipozomowy). Ekspozycję świetlną przeprowadzono w 3 godziny po iniekcji.
Na fig. 5 przedstawiono krzywe reakcji na dawkę promieniowania świetlnego dla dawek 50, 75, 100, 125 i 150 J/cm“ (przy 690 nm). Ekspozycję świetlną przeprowadzono w 3 godziny po iniekcji 2 mg/kg BPD-Ma.
Jak wspomniano poprzednio, kompozycje według wynalazku stosuje się w terapii fotodynamicznej, obejmującej podawanie kompozycji zawierającej fotosensybilizator i wystawienie co najmniej części me naruszonego zwierzęcia na działanie promieniowania o intensywności skutecznie i selektywnie uszkadzającej lub niszczącej tkankę docelową.
W użytym znaczeniu cel oznacza tkankę, która ma być uszkodzona lub zniszczona w wyniku zastosowanego sposobu terapii. Cel przyjmuje fotosensybilizator; następnie po zastosowaniu odpowiedniego promieniowania tkanka docelowa zostaje uszkodzona lub zniszczona. Do celów należą, ale nie wyłącznie, nowotwory, osady miażdżycowe, komórki zawierające wirusy, takie jak komórki zainfekowane przez papillomawirus (brodawki), łuszczyca i zapalenie stawów Komórki docelowe obejmują również szybko rozwijające się kapilary i obszary nowego unaczynienia, zwłaszcza w oku. Taki ulepszony sposób można także wykorzystywać w odniesieniu do nowotworów, w przypadku których terapię fotodynamiczną prowadzono w przeszłości. Nowotwory takie są zazwyczaj płytko umiejscowione w ciele, przez które musi przenikać światło. Należą do nich różne nowotwory skóry, pęcherza i szyi, mięsak Kaposiego i pewne nowotwory przełyku.
Komórki nie-docelowe stanowią wszystkie komórki całego zwierzęcia, które nie mają być uszkodzone lub zniszczone w wyniku zastosowanego sposobu terapii. Do takich nie-docelowych komórek należą, ale nie wyłącznie, komórki innych zdrowych tkanek, w tym przykrywającej zwykłej skóry.
W użytym znaczeniu zniszczenie oznacza zabicie pożądanych komórek docelowych. Uszkodzenie oznacza zmianę komórek docelowych w sposób zakłócający ich funkcjonowanie. Tak np. North i inni zaobserwowali, że po wystawieniu poddanych działaniu BPD zainfekowa6
172 480 nych przez wirus komórek T na działanie światła w błonie komórek T tworzą się otworki, które powiększają się az do całkowitego zniszczenia błony (Blood Celi 18: 129-40, 1992). Tkanki docelowe uważa się za uszkodzone lub zniszczone, nawet jeśli komórki docelowe zostaną ostatecznie usunięte przez makrofagi.
Fotosensybilizator stanowi związek chemiczny, który zadomawia się w jednym lub więcej typach wybranych komórek docelowych i który w wyniku napromieniowania pochłania światło i inicjuje uszkodzenie lub zniszczenie tkanek docelowych. Praktycznie jako fotosensybilizator można stosować dowolny związek chemiczny, który zadomowia się w wybranym celu i pochłania światło. Korzystnie, fotosensybilizator stanowi związek chemiczny, nietoksyczny dla zwierzęcia, któremu jest podawany, albo też można z niego wykonać nietoksyczną kompozycję. Korzystnie związek chemiczny w postaci po fotodegradacji jest również nietoksyczny. Obszerne zestawienie związków fotoczułych znaleźć można w pracy Kreimera-Birnbauma, Sem. Hematol. 26: 157-73, 1989. Do związków fotoczułych należą, ale nie wyłącznie chloryny, bakteriochloryny, ftalocyjaniny, porfiryny, purpuryny, merocyjaniny, feoforbidy, psolareny i proleki takie jak kwas δ-aminolewulinowy, który może wytwarzać leki takie jak protoporfiryna. W kompozycjach według wynalazku można stosować nową klasę fotosensybilizatorów, fotoczułą porfacyjaninę wrażliwą na światło o określonej długości fali, a także porowate związki porfiryno-podobne, ujawnione w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze rejestracyjnym rzecznika 27301-20078.00, z 30 października 1992 r., które wprowadza się tu jako źródło literaturowe. Do korzystnych fotosensybilizatorów należą pochodne benzoporfiryny (BPD), monoasparaginiano-chloryna e6, ftalocyjanma cynkowa, etiopurpuryna cynowa, tetrahydroksytetrafenyloporfiryna i porfimer sodowy (PHOTOFRIN ). Najkorzystniejsza jest pochodna benzoporfiryny z monokwasowym pierścieniem A (BPD-MA).
W użytym znaczeniu promieniowanie lub światło obejmuje wszystkie długości fal. Korzystnie długość fali promieniowania dobiera się tak, aby dopasować się do długości fali pobudzającej (pobudzających) związek fotoczuły. Jeszcze korzystniej długość fali dopasowana jest do długości fali pobudzającej związek fotoczuły i jest w nieznacznym stopniu pochłaniana przez tkanki nie-docelowe i resztę całego zwierzęcia. Tak np. korzystna długość fali w przypadku BPD-MA wynosi od 68δ do 690 nm. Korzystnym źródłem światła jest barwny laser argonowy nastrojony tak, aby emitować światło o długości około 690 nm. Przydatne są również baterie świateł fluorescencyjnych, płyty LED oraz zawierające filtry lampy łukowe emitujące pełne widmo.
W opisie promieniowania określa się również podając jego natężenie, okres trwania i czas w odniesieniu do podania fotosensybilizatora (przerwa poiniekcyjna). Natężenie musi być na tyle duże, aby promieniowanie przeniknęło przez skórę i/lub dotarło do niszczonych tkanek docelowych. Okres trwania musi być na tyle długi, aby uaktywnić fotosensybilizator w takim stopniu, by zadziałał on w tkankach docelowych. Zarówno natężenie jak i okres trwania muszą być ograniczone, aby nie oddziaływać nadmiernie na zwierzę. Przerwa poiniekcyjna przed wystawieniem na działanie światła ma istotne znaczenie, gdyż zazwyczaj im wcześniej zastosuje się napromieniowanie po podaniu fotosensybilizatora, 1) tym niższa będzie wymagana dawka promieniowania oraz 2) tym niższa jest skuteczna ilość fotosensybilizatora.
Kompozycje według wynalazku stosuje się w sposobie leczenia zwierząt, przy czym określenie to obejmuje, ale nie wyłącznie, ludzi i inne ssaki. Określenie ssakiobejmuje również zwierzęta hodowlane takie jak bydło, trzoda chlewna i owce, a także zwierzęta hodowane dla przyjemności lub sportowe takie jak konie, psy i koty.
Określenie całe zwierzę oznacza, że całe, nie podzielone zwierzę może być wystawione na działanie światła. Do obróbki promieniowaniem nie usuwa się żadnej części zwierzęcia, w przeciwieństwie do fotoforezy, w przypadku której na działanie światła wystawia się krew, której krążenie wyprowadzono poza organizm. Nie całe zwierzę musi być wystawione na działanie światła. Tylko część całego zwierzęcia może lub powinna być wystawiona na działanie promieniowania. W przypadku odosobnionych nowotworów oraz innych stanów obejmujących obszar o względnie niewielkiej objętości, korzystnie światło kieruje się tylko na skórę lezącą nad nowotworem lub innym stanem.
Określenie przezskórnie oznacza działanie przez skórę zwierzęcia.
172 480
Do typowych oznak takiej terapii należy zniszczenie tkanki nowotworowej w stałym nowotworze, rozpuszczenie się płytek miażdżycowych w naczyniach krwionośnych, leczenie nowotworów powierzchniowych lub choroby skóry, w tym infekcji papillomawirusowych (brodawek), łuszczycy, zapalenia stawów oraz stanów charakteryzujących się nowym unaczynieniem lub nadmiernym unaczynieniem, zwłaszcza w oku.
W skrócie fotosensybilizator zazwyczaj podaje się zwierzęciu przed wystawieniem go na działanie światła. Korzystnie środek podaje się tak. że przerwa poiniekcyjna stanowi mniej niż 1/4 zwykłej przerwy poiniekcyjnej przed wystawieniem zwierzęcia na działanie światła.
Do korzystnych fotosensybilizatorów należą, ale nie wyłącznie chloryny, bakteriochloryny, ftalocyjaniny, porfiryny, purpuryny, merocyjaniny, feoforbidy, psolareny i proleki takie jak kwas δ-aminolewulinowy, który może wytwarzać leki takie jak protoporfiryna. Jeszcze korzystniej stosuje się pochodne benzoporfiryny (BPD) i porfimer sodowy. Najkorzystniejszą pochodną benzoporfiryny jest pochodna z monokwasowym pierścieniem A (BPD-MA). Do innych korzystnych fotosensybilizatorów należy, ale nie wyłącznie, monoasparaginiano-chloryna e6, ftalocyjanina cynkowa, etiopurpuryna cynowa i tetrahydroksytetrafenyloporfiryna.
Kompozycje zaw ierające fotosensybilizator podaje się miejscowo lub doustrojowo. Podaje się je do układu żołądkowo-jelitowego lub na drodze iniekcji, dożylnie, podskórnie, domięśniowo lub dootrzewnowo. Można je także podawać dojelitowo lub miejscowo stosując plastry lub wszczepy. Najkorzystniejszym sposobem podawania jest iniekcja dożylna.
Fotosensybilizator można syntetyzować jako dimer, tak że jako cząsteczka będzie on pochłaniać więcej światła.
Kompozycje według wynalazku zawierające fotosensybilizator mogą mieć postać suchego preparatu, np: pigułek, kapsułek, czopków lub plastrów. Mogą one mieć także postać ciekłych preparatów, zawierających wodę lub farmaceutycznie dopuszczalne wypełniacze, takie jak środki ujawnione w Remington's Pharmaceutical Sciences. Ciekły preparat może mieć również postać zawiesiny lub emulsji. W szczególności, najkorzystniejsze są preparaty lipozomowe lub lipofilowe. Jeśli preparat ma postać zawiesiny lub emulsji, to do odpowiednich wypełniaczy należy woda, roztwór soli, dekstroza, gliceryna itp. Preparaty takie mogą zawierać również niewielkie ilości nietoksycznych środków pomocniczych, takich jak środki zwilżające i emulgujące, anty utleniacze, środki buforujące pH itp.
Dawka fotosensybilizatora będzie zależna od przewidzianych komórek docelowych, wagi zwierzęcia i momentu napromieniowania. W przypadku znanych fotosensybilizatorów skuteczna ilość fotosensybilizatora zawartego w kompozycji według wynalazku jest w przybliżeniu mniejsza od połowy znanej zwykłej dawki klinicznej. Tak np. zwykła dawka kliniczna wynosi
2,5 mg/kg w przypadku porfimeru sodowego i 0,2δ mg/kg w przypadku BPD. Skuteczna dawka porfimeru sodowego wynosi około 0,3-1,25 mg/kg. Skuteczna dawka BPD wynosi około 0,01-0,125 mg/kg. Kompozycję według wynalazku stosuje się w ilości zapewniającej połowę zwykłej dawki klinicznej wynoszącej w przypadku monoasparaginiano-chloryny e6 0,1-2,5 mg/kg, w przypadku ftalocyjaniny cynkowej 0,5-2 mg/kg, w przypadku etiopurpuryny cynowej 0,5-2 mg/kg, a w przypadku tetrahydroksytetrafenyloporfiryny 1-5 mg/kg.
Przy stosowaniu kompozycji według wynalazku stosowana dawka światła jest również znacznie mniejsza niż w przypadku znanych sposobów terapii fotodynamicznej. Zazwyczaj dawka światłajest mniejsza od połowy dawki światła stosowanej zgodnie ze znanymi sposobami. Tak np. jeśli uprzednio stosowano dawkę 150 J/cm 2 w przypadku BPD, to przy stosowaniu kompozycji według wynalazku stosuje się dawkę nie większą niż 75 J/cm2. Podczas udy dotychczas w przypadku monoasparaginiano-chloryny e6 stosowano dawkę 10-50 J/cm, to stosowanie kompozycji według wynalazku wymaga stosowania nie więcej niż połowy dotychczas stosowanej dawki światła.
Czas napromieniowania wynosi korzystnie od‘ 5 do 30 minut, zależnie od mocy źródła promieniowania.
Przy stosowaniu kompozycji według wynalazku w terapii przerwa poiniekcyjna zależy od stosowanego fotosensybilizatora. Przerwa ta jest krótsza od około 1/4 klinicznej przerwy poiniekcyjnej stosowanej w przypadku znanych fotosensybilizatorów. Tak np. zwykła przerwa poiniekcyjna w przypadku BPD wynosi około 3 godziny, natomiast w przypadku kompozycji
172 480 zawierających BPD jest krótsza od około 1/4 tej wielkości, czyli wynosi poniżej około 45 minut. Zwykła kliniczna przerwa poiniekcyjna w przypadku stosowania porfimeru sodowego wynosi 24-48 godzin. Natomiast przy zastosowaniu kompozycji według wynalazku przerwa poiniekcyjna wynosi poniżej około 6 godzin, a korzystnie poniżej około 4 godzin.
Zastosowanie kompozycji według wynalazku pozwala na przeprowadzenie terapii fotodynamicznej bezpieczniej i z mniejszą ilością skutków ubocznych, gdyż przerwa poiniekcyjna jest znacznie krótsza oraz zmniejsza się o połowę dawkę fotosensybilizatora i światła. W przeciwieństwie do tego poprzednio uważano, ze fotosensybilizator początkowo jest nieselektywnie rozmieszczony w organizmie oraz że musi upłynąć okres czasu od kilku godzin do kilku dni, aby fotosensybilizator nagromadził się w tkance docelowej. Uważano, że selektywne rozprowadzenie następuje stopniowo ze znacznym udziałem wymiany między tkanką docelową i zbiorem cyrkulujących cząsteczek fotosensybilizatora. Uważano to za czynnik decydujący o konieczności opóźnienia poiniekcyjnego napromieniowania o okres od kilku godzin do kilku dni.
Jednakże najnowsze badania farmakokinetyczne podważyło to od dawna przyjęte przeświadczenie. Richter i inni (Biochem. Pharmacol. (1992) 43: 2349-58) donieśli, że podawana BPD zawiera dwa regioizomery w równych stężeniach. W 3 godziny po iniekcji stosunek izomerów w osoczu zmienia się z około 1:1 do 1:0,28 z uwagi na metabolizm w wątrobie. Jeśli jednak tkankę nowotworową usunie się w 15 minut i w 3 godziny po iniekcji i wyekstrahuje się z niej BPD, to okaże się, że izomery będą występować zasadniczo w równych ilościach (1:1,15).
Nie mając zamiaru ograniczać się jakąkolwiek teorią twórcy założyli, że dane te sugerują możliwość szybkiego nagromadzania się BPD w nowotworach, w których zostaje ona unieruchomiona, co umożliwia zastosowanie krótszych przerw poiniekcyjnych.
Dotychczas zakładano, że po iniekcji fotosensybilizatory najpierw rozmieszczają się równomiernie w tkankach docelowych i zwykłych. Stanowiło to podstawę założenia, krótka przerwa poiniekcyjna mogłaby spowodować poważne uszkodzenie zwykłej tkanki, zwłaszcza skóry.
Jednakże, jak to ujawniono w przykładzie III zgłoszenia patentowego USA nr 948 311, mysz, której wstrzyknięto BPD, może otrzymywać względnie wysokie dawki światła (około 150 J/cm2) w wygolony grzbiet bez jakichkolwiek widocznych objawów chorobowych, jeśli ekspozycja następuje w ciągu dwóch pierwszych godzin po iniekcji (a nie po 3 godzinach, jak zazwyczaj). Próbki krwi zwierząt po takiej terapii wykazują, że prawie 80% cyrkulującej BPD ulega fotowybieleniu w wyniku takiej obróbki, co świadczy o tym, że światło uaktywniło lek. Z tego względu fotosensybilizatory mogą nie spowodować ogólnego zniszczenia tkanek nawet po uaktywnieniu przez światło, o ile w otaczających komórkach ilość fotosensybilizatora będzie niewystarczająca.
Te dwa nieoczekiwane wyniki stanowiły zachętę do zbadania wczesnego naświetlania niższą dawką w leczeniu nowotworu metodą PDT ( to znaczy zanim fotosensybilizatory przenikną do skóry lub innych zwykłych tkanek). Doświadczalne potwierdzenie tego (przedstawione poniżej) wskazuje, że sposób według wynalazku jest bezpieczny i skuteczny.
Poniższe przykłady podano w celu wykazania skuteczności kompozycji według wynalazku. Poniższe przykłady dotyczą jednego fotosensybilizatora i pozwalają na dobór innych fotosensybilizatorów lub nowych związków do stosowania w kompozycjach według wynalazku. Należy je tiaktować jedynie jako przykłady nie ograniczające w żaden sposób wynalazku.
Uwagi ogólne
Poniższe ogólne uwagi, o ile nie zaznaczono lego inaczej, dotyczą materiałów i metod odnoszących się do przykładów I i II.
BPD-MA wytworzono w sposób opisany w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 920 143 i 4 883 790, które wprowadza się tu jako źródła literaturowe. BPD-Ma uzyskano z QuadraLogic Technologies, Inc. i przechowywano po rozpuszczeniu w dimetylosulfotlenku (4,5 mg/ml) w -70°C. Lipozomową BPD (4,95 mg/ml) wytworzono w sposób opisany w opisie zgłoszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/832 542 z 5 lutego 1992. Zastosowano następującą recepturę.
172 480
Składnik Ilość (mg/ml)
BPD-MA 4,95
Dimirystoilofosfatydylocholina 23,27 J J<LJS
M/rl \ zl orrl ί ρ*=»τΜ m α rr iOti»V X VOl ni j j ιν^,ιιννι no
X Ο.Ό9
Laktoza lub trehaloza Palmitynian askorbylu Butylowany hydroksytoluen Woda do iniekcji
148,50 0,05 0,005 ile potrzeba
Lipozomową BPD wysuszono i przechowywano w -20OC w porcjach po 1 ml. Odpowiednią liczbę porcji odmrażano bezpośrednio przed użyciem i rozcieńczono 5% roztworem dekstrozy w wodzie w ceiu wstrzyknięcia zwierzętom.
W badaniach wykorzystano samce myszy DBA/2 (w wieku 7-11 tygodni; Charles River Laboratories, St. Constant, Quebec, Kanada), o ile nie zaznaczono inaczej. W wyniku golenia i depilacji bardzo dokładnie usunięto włosy z odpowiednich powierzchni ciała. Myszy golono i depilowano za pomocą dostępnego w handlu depilatora (Nair®) co najmniej na dzień przed zastosowaniem w doświadczeniach. Po iniekcji myszy trzymano w ciemności przez różne okresy czasu, w sposób opisany poniżej. Przed i po doświadczeniach myszy trzymano w pomieszczeniu dla zwierząt, każdego dnia przez 12 godzin na świetle i 12 godzin w ciemności.
Barwny laser argonowy, którego źródło zasilania uzyskano ze Spectra Physics (Series 2000, Mountain View, Kanada), a którego barwny laser argonowy z pompą jonową, o mocy 4W uzyskano z Coherent (Model 599, Palo Alto, CA) zastosowano do dostarczania kolumnowanej wiązki światła o długości fali 690±3 nm. Laser argonowy skierowano na skórę w ceiu naświetlenia nowotworu. Czas naświetlania zmieniano, tak aby uzyskać różne dawki światła, 50, 75 i 100 J/cm2.
Przykład I. Pilotowe badania krótszych przerw poiniekcyjnych
W badaniu zastosowano myszy DBA/2 (o wadze 22± 1 g). Najpierw myszom wstrzyknięto w bok komórki nowotworowe M-1 (mięśniakomięsaka prążkowanego), doprowadzając do rozwoju nowotworu do średnicy około 5 mm, zgodnie z metodyką Richtera i innych, Br. J. Cancer (1991), 63: 87-93. Myszom wstrzyknięto lipozomowąBPD-MA i trzymano w ciemności myszy naświetlono za przez 15 minut przed wystawieniem na działanie pomocą lasera.
Na fig. 1 pokazano zdjęcie wykonane w 48 godzin po podaniu myszy 1 mg/kg BPD-MA i naświetleniu dawką 100 J/cm2. Mysz ta była żywa i jak widać spoczywała na brzuchu zachowując sylwetkę. Jej tył w dalszym ciągu wygolony był do gołej skóry z widocznym dużym półokrągłym strupem o wielkości zbliżonej do jej ucha. Strup ten znajdował się z boku myszy, gdzie wywołano nowotwór. Nowotwór nie był wyczuwalny.
Na fig. 2 pokazano zdjęcie wykonane w 24 godziny po podaniu myszy 0,5 mg/kg BPD-MA i naświetleniu dawką 75 J/cnr. Mysz ta była żywa i jak widać spoczywała na brzuchu zachowując sylwetkę. Jej tył w dalszym ciągu wygolony był do gołej skóry z widocznym niewielkim, zaokrąglonym obszarem zaognionym lub ciemno zabarwionym, z boku myszy, gdzie wywołano nowotwór. Strupa nie było. Nowotwór nie był wyczuwalny. Z fig. 2 wynika, że już po 24 godzinach zwykła skóra otaczająca nowotwór jest tylko nieznacznie zaogniona.
Obydwa zwierzęta obserwowano przez 2 tygodnie. Nie stwierdzono ponownego wzrostu nowotworu; widoczny był płaski, gojący się obszar na skórze.
Na fig. 3 pokazano zdjęcie wykonane w 4 dni po leczeniu myszy z nowotworem M-1. Zastosowano terapię nieco inną niż w dwóch poprzednich przypadkach. Myszom podano 2,0 mg/kg BPD-MA i napromieniowano 100 J/cm2 w 3 godziny po iniekcji. Mysz ta była żywa i jak widać spoczywała na brzuchu zachowując sylwetkę. Jej tył w dalszym ciągu wygolony był do gołej skóry z widocznym dużym półokrągłym strupem o wielkości zbliżonej do jej ucha Strup ten znajdował się z boku myszy, gdzie wywołano nowotwór. Nowotwór nie był wyczuwalny.
Porównanie fig. 1 i fig. 2 wykazuje zmniejszone uszkodzenie skóry, gdy przerwę poiniekcyjną skróci się oraz zmniejszy się dawkę BPD-MA i światła.
światła. Następn
172 284
Przykład II. Badanie zakresów dawki
Przygotowano dodatkowe myszy DBA'2 z nowotworem M-1 w sposób opisany powyżej, donrowad7aiąc nastęnnie do roz woju nowotworu do średnicy około 5 mm. Wówczas myszom
--X--- J i. «. X -J ptnpmon lorlcn rz 7z-»V» o luj uij cj\_ jwiiicj z. LiZjwri i \jijt i y vn ___4-p, ~ \λ m m < ; k n^uną c. u.WUU1 υi i dawek światła (50, 75 i 100 J/cm2) po jednej z trzech różnych przerw poiniekcyjnych (1, 15 i 30 minut). Przez 15 i 30 minut przerwy poiniekcyjnej myszy trzymano w ciemności.
W tabeli 1 przedstawiono liczbę zwierząt bez nowotworu w każdym okresie obserwacji dlakażdej dawki leku i światła oraz dla każdej przerwy poiniekcyjnej. Wiele zwierząt znajdowało się we wczesnym stadium testu. Tylko kilka zwierząt leczono wystarczająco długo, aby dojść do 14 dnia. U większości z nich nowotwór nie występował.
Tabela 1
Prowizoryczne wyniki badania wpływu zmiany zakresu dawek 1 czasu
Traktowanie Czas po iniekcji (minuty) Wyniki (liczba myszy bez nowotworu) Liczba myszy
Dawka ieku (mg/kg) Dawka światła (J/cm2) Dzień 7 Dzień 14
0,5 50 1 3 n/b 3
0.5 50 15 2 n/b 2
0,5 50 30 0 0 2
0.5 75 1 2* n/b 2
0,5 75 15 2 2 2
0,5 75 30 n/b n/b n/b
0.5 100 1 3 n/b 3
0,5 100 15 5 2 5
0,5 100 30 2 n/b 2
1,0 50 1 4 n/b 4
1,0 50 15 4 4 4
1,0 50 30 4 Λ “t 5
1,0 75 15 5 4 5
1,0 75 30 4 n/b 5
1,0 100 15 4 4 4
Uwaga: (*) obserwacje w dniu 2 po ekspozycji n/b: zwierząt nie badano lub badania zwierząt nie były prowadzone na tyle długo, aby osiągnąć termin obserwacji.
Przy dawce 0,5 mg/kg BPD-MA i napromieniowaniu w dawce 50 J/cm2 w 30 minut po iniekcji u wszystkich myszy nowotwór rozwinął się. U trzech z 5 myszy, którym podano 0,5 mg/kg BPD-MA i zastosowano dawkę 100 J/cnt w 15 minut po iniekcji również rozwinął się nowotwór do 14 dnia, choć u żadnej z myszy nie występował nowotwór w dniu 7.
Dla porównania załączono fig. 4 i 5 Na fig. 4 zestawiono wyniki testu z tym samym modelowym nowotworem myszy, którym podano 4 różne dawki BPD-MA (0,5, 1,0, 1,5 i 2,0 mg/kg). Światło w dawce 150 J/cm2 zastosowano po 3 godzinnej przerwie poiniekcyjnej, w czasie której myszy trzymano w ciemności. Przy takiej proceduize, zbliżonej do stosowanej dotychczas, jedyną grupą pozbawioną w ponad 50% nowotworu po 14 dniach była grupa myszy, którym podano 2,0 mg/kg. Jest to dawka co najmniej dwukrotnie większa od skutecznej dawki podanej w tabeli 1.
Na fig. 5 zestawiono wyniki testu z tym samym modelowym nowotworem myszy, w przypadku których zastosowano 5 różnych dawek światła (50, 75, 100, 125 i 150 J/cm2) w 3 godziny po wstrzyknięciu 2 mg/kg BPD-MA. Przy takiej procedurze, zbliżonej do obecnie wykorzystywanych procedur klinicznych, u 75% myszy naświetlonych dawką 150 J/cm2 i u
50% myszy naświetlanych dawką 125 J/cm nowotwór nie występował po 14 dniach. Sąto dawki światła znacznie wyższe od najniższych skutecznych dawek podanych w tabeli 1.
Wynalazek przedstawiono przy pomocy bezpośredniego opisu i przykładów. Jak io zaznaczono powyżej, podane przykłady jedynie ilustrują wynalazek i w żaden znaczący sposób nie ograniczają go. Ponadto specjalista po zapoznaniu się z opisem i poniższymi zastrzeżeniami może stwierdzić, że istnieją odpowiedniki zastrzeżonych rozwiązań wynalazku. Równoważniki takie ujęte są w rozsądnym zakresie zastrzeżonego wynalazku.
172 480 skuteczności przeciwnowotworowej w reakcji na dawkę
S t
Q di
4J «3 <ΰ α
ω
Μ
ο.
OJ •H c
(0
Ό (0
Ν
Ο
Ο ί
OJ
Ο ίΡ ’ί
CM
Ο
CM
CM
Dni po naświetlaniu nroMąoMOU zeq ąhzreywz %
172 480 reakcji na dawkę światła o długości fali 690 nm (tf
St >1
N
Q (L
X
St (0
Q
O
OJ ©
©
OJ o
© ©
*ί·
OJ o
Dni po napromieniowaniu
FIG. 5
172 480
FIG. I
FIG. 2
FIG. 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 4,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja do niszczenia lub uszkadzania obszaru nowego unaczynienia u zwierzęcia, u którego występuje zarówno obszar nowego unaczynienia jak i tkanka normalna, znamienna tym,że zawiera około 0,5% wagowych fotosensybilizatora, około 2,0-2,5% wagowych fosfatydylocholiny, około 1,5-2,0% wagowych fosfatydyloglicerolu, około 15% wagowych disacharydu lub polisacharydu, przy czym ilość fotosensybilizatorajest ilością skutecznie zapewniającą mniej niż połowę dawki klinicznej tego fotosensybilizatora.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość tego fotosensybilizatora zapewniającą kliniczną dawkę tego fotosensybilizatora wynoszącą 0,01-5 mg/kg.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera kliniczną dawkę i fotosensybilizator wybrane spośród 0,3-1,25 mg/kg porfimeru sodowego; 0,01-0,125 mg/kg BPD; 0,051,25 mg/kg chlorku monoaspartylu e6; 0,25-1 mg/kg ftalocyjaninu cynku; 0,25-1 mg/kg etiopurpuryny i 0,5-2,5 mg/kg tetrafenyloporfiryny.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera fotosensybilizator wybrany z grupy obejmującej chlorynę, bakteriochlorynę, ftalocyjaninę, porfirynę, purpurynę, merocyjaninę, feoforbinę i psoralen.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako fosfatydylocholina zawiera dimyrystoilofosfatydylocholinę.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako fosfatydyloglicerol zawiera fosfatydyloglicerol z jaj.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako fotosensybilizator zawiera porfirynę.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako porfiryna zawiera BPD lub porfimer sodowy.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako disacharyd lub polisacharyd zawiera laktozę lub trehalozę.
  10. 10. Kompozycja do niszczenia lub uszkadzania stałego nowotworu u zwierzęcia, u którego występuje zarówno nowotwórjak i tkanka normalna, znamienna tym, że zawiera około 5 mg/ml monokwasowej pochodnej benzoporfiryny (BPD-MA), około 23 mg/ml pochodnej dimyrystoilofosfatydylocholiny, około 16 mg/ml fosfatydylogliceryny z jaj i około 150 mg/ml laktozy i trehalozy.
PL93309033A 1992-11-20 1993-11-17 Kompozycja do niszczenia lub uszkadzania obszaru nowego unaczynienia PL PL PL172480B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97954692A 1992-11-20 1992-11-20
PCT/CA1993/000490 WO1994012239A1 (en) 1992-11-20 1993-11-17 Method of activating photosensitive agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309033A1 PL309033A1 (en) 1995-09-18
PL172480B1 true PL172480B1 (pl) 1997-09-30

Family

ID=25526957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309033A PL172480B1 (pl) 1992-11-20 1993-11-17 Kompozycja do niszczenia lub uszkadzania obszaru nowego unaczynienia PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5705518A (pl)
EP (2) EP0680365B1 (pl)
JP (1) JP3146008B2 (pl)
KR (1) KR100230588B1 (pl)
AT (2) ATE189966T1 (pl)
AU (1) AU679016B2 (pl)
CA (1) CA2149636C (pl)
DE (3) DE69334009T2 (pl)
DK (2) DK0947222T3 (pl)
ES (2) ES2143539T3 (pl)
FI (1) FI952436A (pl)
GR (1) GR3033362T3 (pl)
HK (1) HK1025059A1 (pl)
HU (1) HU224722B1 (pl)
IL (1) IL107676A (pl)
NO (1) NO323107B1 (pl)
PH (1) PH31688A (pl)
PL (1) PL172480B1 (pl)
PT (2) PT947222E (pl)
WO (1) WO1994012239A1 (pl)
ZA (1) ZA938710B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020058008A1 (en) * 1989-07-28 2002-05-16 Kennedy James C. Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins
US6710066B2 (en) * 1989-07-28 2004-03-23 Queen's University At Kingston Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins
US20040110819A1 (en) * 1991-10-28 2004-06-10 Queen's University At Kingston Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins
US6890555B1 (en) * 1992-02-05 2005-05-10 Qlt, Inc. Liposome compositions of porphyrin photosensitizers
US5368841A (en) * 1993-02-11 1994-11-29 The General Hospital Corporation Photodynamic therapy for the destruction of the synovium in the treatment of rheumatoid arthritis and the inflammatory arthritides
JP3565442B2 (ja) * 1993-04-22 2004-09-15 新日本石油化学株式会社 哺乳類の関節炎の診断剤および/または治療剤
US5798349A (en) 1994-03-14 1998-08-25 The General Hospital Corporation Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye
JP2961074B2 (ja) 1995-09-06 1999-10-12 明治製菓株式会社 光化学療法用の新生血管閉塞剤
WO1997016966A1 (en) * 1995-11-06 1997-05-15 New York Blood Center, Inc. Viral inactivation treatment of red blood cells using phthalocyanines and red light
JP3845469B2 (ja) 1996-02-21 2006-11-15 明治製菓株式会社 眼底の新生血管の閉塞に用いる投与剤
GB9700396D0 (en) * 1997-01-10 1997-02-26 Photocure As Photochemotherapeutic compositions
US6008889A (en) * 1997-04-16 1999-12-28 Zeng; Haishan Spectrometer system for diagnosis of skin disease
US6103706A (en) * 1997-04-29 2000-08-15 New York Blood Center, Inc. Methods for treating viral infections
US6010890A (en) * 1997-04-29 2000-01-04 New York Blood Center, Inc. Method for viral inactivation and compositions for use in same
DE19721489A1 (de) * 1997-05-23 1998-11-26 Tibor Dr Nagypal System zur photodynamischen Behandlung von Lebewesen, deren Organen und/oder Geweben
US6128525A (en) * 1997-07-29 2000-10-03 Zeng; Haishan Apparatus and method to monitor photodynamic therapy (PDT)
US6096066A (en) * 1998-09-11 2000-08-01 Light Sciences Limited Partnership Conformal patch for administering light therapy to subcutaneous tumors
US6117862A (en) * 1998-10-09 2000-09-12 Qlt, Inc. Model and method for angiogenesis inhibition
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
CA2358662A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 James Chen Therapeutic compositions for metabolic bone disorders or bone metastases
WO2000041726A2 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Light Sciences Corporation Noninvasive vascular therapy
US6454789B1 (en) * 1999-01-15 2002-09-24 Light Science Corporation Patient portable device for photodynamic therapy
US6602274B1 (en) * 1999-01-15 2003-08-05 Light Sciences Corporation Targeted transcutaneous cancer therapy
US20020022032A1 (en) * 1999-04-23 2002-02-21 Curry Patrick Mark Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors
US20030114434A1 (en) * 1999-08-31 2003-06-19 James Chen Extended duration light activated cancer therapy
JP2003510284A (ja) * 1999-09-24 2003-03-18 バソジェン アイルランド リミテッド アテローム性動脈硬化症の処置のための併用療法
US7897140B2 (en) 1999-12-23 2011-03-01 Health Research, Inc. Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents
WO2001051087A2 (en) * 2000-01-12 2001-07-19 Light Sciences Corporation Novel treatment for eye disease
WO2001074389A2 (en) * 2000-03-24 2001-10-11 Novartis Ag Improved treatment of neovascularization
US6454790B1 (en) * 2000-07-21 2002-09-24 Ceramoptec Industries, Inc. Treatment for Barrett's syndrome
US7193706B2 (en) * 2000-08-02 2007-03-20 Arizona Board Of Regents, Acting On Behalf Of Arizona State University Computer interfaced scanning fluorescence lifetime microscope applied to directed evolution
US20030125314A1 (en) * 2001-12-03 2003-07-03 Edie Zusman Photodynamic therapy for the treatment of epilepsy
DE10162712A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-17 Blutspendienst Der Landesverba Verfahren zur Inaktivierung von Bakterien und Leukozyten in Blut oder Blutprodukten
WO2003061696A2 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Light Sciences Corporation Systems and methods for photodynamic therapy
US7041121B1 (en) * 2002-01-31 2006-05-09 Medtronicvidamed, Inc. Apparatus for treating prostate cancer and method for same
AU2003248747A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Health Research, Inc. Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy
CA2500877A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Light Sciences Corporation Excitation of photoreactive compounds in eye tissue
US7780992B2 (en) * 2002-12-08 2010-08-24 Tareq Abduljalil Albahri Antiviral medicament
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
US20060020033A1 (en) * 2004-07-21 2006-01-26 Ali Moiin Method for treating dermatological viral infections
US20070299431A1 (en) * 2006-05-02 2007-12-27 Green Medical, Inc. Systems and methods for treating superficial venous malformations like spider veins
US7465312B2 (en) * 2006-05-02 2008-12-16 Green Medical, Inc. Systems and methods for treating superficial venous malformations like spider veins
KR101200210B1 (ko) * 2009-11-10 2012-11-09 가톨릭대학교 산학협력단 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법
WO2011059216A2 (ko) * 2009-11-10 2011-05-19 가톨릭대학교 산학협력단 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법
US9211214B2 (en) 2012-03-21 2015-12-15 Valeant Pharmaceuticals International, Inc Photodynamic therapy laser
GB2517707B (en) 2013-08-28 2020-09-02 Pci Biotech As A device for light-induced rupture of endocytic vesicles to effect the delivery of an antigen
CN106620893B (zh) 2015-07-23 2021-07-30 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 用于眼部疾病光治疗的材料

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521762A (en) 1981-08-27 1985-06-04 Gte Automatic Electric Laboratories, Incorporated Integratable D/A converter
US4649151A (en) * 1982-09-27 1987-03-10 Health Research, Inc. Drugs comprising porphyrins
US4577636A (en) 1982-11-23 1986-03-25 The Beth Israel Hospital Association Method for diagnosis of atherosclerosis
EP0118411B1 (fr) 1983-03-07 1988-07-20 Jacinto Munoz Carcedo Perfectionnements aux systèmes d'ancrage pour panneaux de séparation
US4753958A (en) 1985-02-07 1988-06-28 University Of Cal Photochemotherapy of epithelial diseases with derivatives of hematoporphyrins
US5095030A (en) * 1987-01-20 1992-03-10 University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US4878891A (en) 1987-06-25 1989-11-07 Baylor Research Foundation Method for eradicating infectious biological contaminants in body tissues
US4957481A (en) * 1987-10-01 1990-09-18 U.S. Bioscience Photodynamic therapeutic technique
KR930004775B1 (ko) 1988-02-01 1993-06-05 마쓰시다 덴기 산교 가부시기 가이샤 3차원 촬상장치
GB8805849D0 (en) * 1988-03-11 1988-04-13 Efamol Holdings Porphyrins & cancer treatment
US4925736A (en) 1988-07-06 1990-05-15 Long Island Jewish Medical Center Topical hematoporphyrin
US5028594A (en) * 1988-12-27 1991-07-02 Naxcor Use of photodynamic compositions for cytotoxic effects
US4935498A (en) 1989-03-06 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles
CA2012175A1 (en) * 1989-03-31 1990-09-30 Michael W. Berns Photochemical treatment of blood vessels
US4973848A (en) * 1989-07-28 1990-11-27 J. Mccaughan Laser apparatus for concurrent analysis and treatment
CH684166A5 (it) * 1990-09-28 1994-07-29 Teclas Tecnologie Laser S A Apparecchiatura dedicata a radiazione rossa per fotochemioterapia.
WO1994006424A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-31 Quadra Logic Technologies, Inc. Transcutaneous in vivo activation of photosensitive agents in blood

Also Published As

Publication number Publication date
ATE189966T1 (de) 2000-03-15
GR3033362T3 (en) 2000-09-29
DK0680365T3 (da) 2000-06-05
ATE322932T1 (de) 2006-04-15
CA2149636A1 (en) 1994-06-09
FI952436A0 (fi) 1995-05-19
DE69327972T2 (de) 2000-11-02
KR100230588B1 (ko) 1999-12-01
US5770619A (en) 1998-06-23
HU224722B1 (en) 2006-01-30
CA2149636C (en) 2001-04-03
DE947222T1 (de) 2000-05-04
ES2148132T1 (es) 2000-10-16
HK1025059A1 (en) 2000-11-03
EP0947222A3 (en) 1999-10-27
NO323107B1 (no) 2007-01-02
EP0947222B1 (en) 2006-04-12
IL107676A (en) 1999-11-30
AU679016B2 (en) 1997-06-19
FI952436A (fi) 1995-07-05
ES2143539T3 (es) 2000-05-16
NO952004D0 (no) 1995-05-19
DE69334009T2 (de) 2006-11-23
NO952004L (no) 1995-07-11
ES2148132T3 (es) 2006-12-01
WO1994012239A1 (en) 1994-06-09
PT680365E (pt) 2000-07-31
HUT72037A (en) 1996-03-28
US5705518A (en) 1998-01-06
AU5460094A (en) 1994-06-22
DK0947222T3 (da) 2006-09-04
DE69327972D1 (de) 2000-04-06
EP0680365B1 (en) 2000-03-01
DE69334009D1 (de) 2006-05-24
ZA938710B (en) 1994-06-30
PH31688A (en) 1999-01-18
HU9501489D0 (en) 1995-07-28
EP0680365A1 (en) 1995-11-08
EP0947222A2 (en) 1999-10-06
JPH08505069A (ja) 1996-06-04
PT947222E (pt) 2006-09-29
KR950704007A (ko) 1995-11-17
JP3146008B2 (ja) 2001-03-12
PL309033A1 (en) 1995-09-18
IL107676A0 (en) 1994-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172480B1 (pl) Kompozycja do niszczenia lub uszkadzania obszaru nowego unaczynienia PL PL
CA2144327C (en) Transcutaneous in vivo activation of photosensitive agents in blood
Kinsella et al. Photodynamic therapy in oncology
Gomer et al. Molecular, cellular, and tissue responses following photodynamic therapy
Cincotta et al. Benzophenothiazine and benzoporphyrin derivative combination phototherapy effectively eradicates large murine sarcomas
US7511031B2 (en) Noninvasive vascular therapy
Mellish et al. Verteporfin: a milestone in opthalmology and photodynamic therapy
US20040147501A1 (en) Photodynamic therapy
WO2005037372A1 (en) Photodynamic therapy for local adipocyte reduction
Sharma et al. Mechanisms of photodynamic therapy
US9649323B2 (en) Methods of using dual-effect liposome in therapy
Schieweck et al. CGP 55 847, liposome-delivered zinc (II)-phthalocyanine as a phototherapeutic agent for tumors
Colussi et al. Perspectives of photodynamic therapy for skin diseases
Harvey et al. Killing tumor cells: the effect of photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorine and NS-398
Tralau et al. Relative merits of porphyrin and phthalocyanine sensitization for photodynamic therapy
Hampton et al. Photodynamic therapy: a new modality for the treatment of cancer
Nelson et al. Photodynamic therapy of hypervascular cutaneous tissues in animal models using porphyrin or phthalocyanine activated by red light
Lai et al. History of photodynamic therapy
Manyak et al. Photodynamic therapy 36
Powers et al. Photosensitization of malignant gliomas with cationic lipophilic dyes
NELSON et al. PHOTODYNAMIC THERAPY OF HYPERVASCULAR CUTANEOUS TISSUES IN ANIMAL-MODELS
Kecik et al. Photodynamic method of diagnosis and treatment of intraocular melanoma