DE19721489A1 - System zur photodynamischen Behandlung von Lebewesen, deren Organen und/oder Geweben - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein System zur photodynamischen Behandlung von Lebewesen, deren Organen und/oder Geweben, umfassend ein Gerät, bei welchem eine mittels eines Rechners steuerbare Lichtquelle, eine Schaltvorrichtung und eine Stromquelle vorgesehen ist, und wenigstens einen Photosensibilisator.

Die photodynamische Behandlung von Lebewesen, deren Organen und/oder Geweben beruht darauf, daß im Körper durch spezielle Photosensibilisatoren biophotochemische Effekte ausgelöst werden.

Für diese Therapie von proliferierenden Zellen, wie z. B. Krebszellen, werden Photosensibilisatoren eingesetzt, die sich beispielsweise im Tumor-Gewebe mit einer 10-30fachen Konzentration, bezogen auf das Normal-Gewebe, anreichern. Der Photosensibilisator wird damit zum Marker der proliferierenden Zellen. Damit dient sein fluorometrischer Nachweis der Tumordiagnose und seine photochemisch­ toxische Umsetzung der selektiven Therapie von proliferierenden Zellen, wie sie Tumore insbesondere Krebs, aufweisen.

Bei den bekannten photodynamischen Therapien erfolgt die Behandlung dadurch, daß ein Photosensibilisator dem Körper zugeführt und dann Licht durch eine Lichtquelle für eine empirisch bestimmte Zeit ohne eine gezielte Regelung in das zu behandelnde Gewebe emittiert wird.

Dies hat den Nachteil, daß die therapeutische Wirkung der durch die Lichtemission hervorgerufenen Photoneninteraktion zwischen Photosensibilisator und der Umgebung der proliferierenden Zellen, vorzugsweise dem Sauerstoff, und/oder der Zelle bzw. deren Metabolismen nicht, bzw. nicht ausreichend gesteuert und kontrolliert wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein System zur Verfügung zu stellen, daß die genannten Nachteile nicht aufweist.

Erfindungsgemäß gelingt dies durch Bereitstellung eines System zur photodynamischen Behandlung von Lebewesen, deren Geweben und/oder Organen umfassend

• A, ein Gerät, bei welchem eine hinsichtlich der Intensität, der Zeit und/oder der Spektralbänder mit Hilfe einer mit wenigstens einer Datenbank versehenen Rechner steuerbaren Lichtquelle, einer Schaltvorrichtung, einer Stromquelle und wenigstens eines Sensors zur Ermittlung der Reaktion des behandelten Lebewesens, dessen Gewebes und/oder Organs, vorgesehen ist, wobei der Sensor mit demselben Rechner und/oder dessen Datenbank verbunden ist, und
• B, wenigstens einem Photosensibilisator, der dem zu behandelnden Lebewesen, dessen Gewebe und/oder Organen zuzuführen oder dort zu generieren ist.

Bei dem erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Gerät wird die Lichtquelle und damit das Licht bezüglich der Intensität und/oder Spektralbänder mittels eines Rechners zur Erzielung eines vorgegebenen Spektralmusters (Photonenenergiemusters), vorzugsweise einer Sequenz von Mustern, gesteuert. Dadurch wird es möglich die Strahlungsintensität und die Wellenlänge bzw. die Spektralstruktur den jeweiligen Photosensibilisator und den jeweils erfaßten biophotochemischen Vorgängen anzupassen, wobei auch ein zeitlich veränderliches Spektralmuster in das zu therapierende Gewebe emittiert wird.

Unter Spektralmuster ist dabei ein zeitveränderliches, spektralstrukturiertes Licht zu verstehen, welches aus einem oder mehreren Spektralbändern besteht. Das einfachste Spektralmuster kann mittels eines vierdimensionalen Vektors charakterisiert werden bei welchem die Vektorkoordinaten die Energie des Bandes, die Bandbreite, die mittlere Bandwellenlänge und die Zeit sind. Diese vier Vektoren werden über einen entsprechenden Rechner der Lichtquelle vorgegeben, wobei der Rechner den individuellen Daten entsprechend, voreingestellt wird.

Vorteilhafterweise kann zur Erzielung des vorgegebenen Spektralmusters der Rechner mit einer Expertendatenbank versehen sein. Damit liegen bereits aufgrund klinischer Erfahrungen ermittelte Eckdaten im Rechner vor, so daß zur Behandlung einer bestimmten Art von proliferiernden Zellen, d. h. auch Tumoren oder Krebs bereits auf klinisch erprobte Spektralmuster zurückgegriffen werden kann und sich damit ein unter Umständen langwieriges Experimentieren erübrigt. Um zu ermitteln, ob das an das Gewebe abgegebene Spektralmuster die erwünschte Wirkung zeigt, wird der Rechner vorzugsweise mit Sensoren zur Erfassung von Daten des zu behandelnden Gewebes verbunden sein. Dabei kann der Rechner mit einem Komparator zum Vergleich der von dem oder den Sensoren erfaßten Datenbank mit jenem der Expertendatenbank versehen sein, wodurch sofort ermittelt werden kann, ob das Gewebe auf das Spektralmuster in der erwünschten Weise anspricht. Dabei können die Sensoren mit einer Arbeitsdatenbank in Verbindung stehen, die die ermittelten Daten für den Komparator aufarbeitet, wobei die Arbeitsdatenbank an die Expertendatenbank angeschlossen ist. Dadurch ist es möglich, die Expertendatenbank im Hinblick auf die vom Gewebe zurückgemeldeten Daten zu korrigieren, um eine auf das jeweilige Individuum abgestellte optimale Wirkung der Therapie zu erzielen.

Bei einer besonders bevorzugten Ausbildung der Sensoren können die zur Erfassung von Daten der Normalzellen ausgebildet und an eine Referenzdatenbank angeschlossen sein, wobei der Komparator zum Vergleich der von den Sensoren erfaßten Sollwerte des Normal-Gewebes mit den Istwerten der proliferierenden Zellen ausgebildet ist.

Der Lichtquelle kann ein Strahlkoppler zum gezielten Einbringen der Lichtstrahlen in das Gewebe vorgeschaltet sein, womit eine optimale Ausnützung der Lichtstrahlung erreicht ist. Dabei kann der Strahlkoppler ein Linsen- und/oder Lichtleiter und/oder Spiegelsystem zum Ausrichten und/oder Selektieren der Lichtstrahlen aufweisen.

Damit ist es möglich, die entsprechenden Spektralmuster gezielt auszubilden und die Strahlen entsprechend ausgerichtet in das Gewebe einzubringen. Zum gleichen Zweck kann zum Ausrichten und/oder Selektieren der Lichtstrahlen in den Strahlengang ein Reflexionsprisma oder -kegel eingeschaltet sein. Bei einer weiteren Ausführung des Strahlkopplers kann ein Lichtleitersystem zum Ausrichten und/oder Selektieren der Lichtstrahlen vorgesehen sein. All das dient zu dem bereits oben angeführten Zweck der gezielten Ausbildung des Photonenenergiemusters. Weiters können die im Strahlkoppler vorgesehenen Einrichten zum Ausrichten und/oder Selektieren der Lichtstrahlen zur geometrischen Gestaltung der zu bestrahlenden Fläche zueinander verstellbar sein, was den Zweck hat, daß die Bestrahlung ausschließlich auf das kranke Gewebe ausgerichtet wird und gesundes Gewebe durch die Bestrahlung nicht erfaßt wird.

Um den Sensoren die vom Gewebe erzeugten Daten gezielt zuzuführen, können den Sensoren Sensorenkoppler zum gezielten Erfassen der Daten des zu behandelnden Gewebes vorgeschaltet sein. Dabei können die Sensorenkoppler den Strahlkopplern analog aufgebaut sein, um solcherart die Photonenmuster zu analysieren und entsprechend aufbereitet an den Rechner weiterzugeben. Dabei kann der Sensorkoppler zusätzlich zu den Linsen und/oder Spiegel und/oder Lichtleitersystemen noch Elektroden und/oder Meßsonden zur zusätzlichen Ermittlung physikalischer, elektrophysiologischer und/oder physiologisch-chemischer Meßdaten haben. Dabei können als therapierelevante Daten die Konzentration von Sauerstoff, vorzugsweise von unterschiedlichem Sauerstoffzuständen, von metabolischen Verbindungen wie Glucose, Phosphate, Aminosäuren, Proteine Milchsäure, Enzyme, Radikale, Amine, von Ionen wie Na⁺, Ka⁺, Ca²⁺, von CO₂, der p_H-Wert, die Temperatur, die Strömungsgeschwindigkeiten von Flüssigkeiten, die Licht- und/oder Photonenemissionen aller Art und/oder elektrische Aktivitäten, wie intra-/extra­ cellulane Potentiale, und/oder deren Veränderungen erfaßt werden. Vorzugsweise werden als Daten die Konzentration von verschiedenen Sauerstoffzuständen, Temperatur, Glucose und/oder Milchsäure erfaßt.

Anhand der Messung dieser physikalischen und/oder physiologisch-chemischer Daten ist es möglich, die biologische Reaktion der Zellen, vorzugsweise deren Vernichtung zu beurteilen.

Die Lichtquelle kann als Breitbandlichtquelle ausgebildet sein, der ein Lichtverteiler sowie ein oder mehrere Spektralbandfilter und/oder Intensitätsmodulen nachgeschaltet sind. Damit kann eine einfache Lichtquelle verwendet werden, wobei auch das Gerät für verschiedenste Anwendungen bereit ist, da durch bloßes Verändern des Lichtverteilers und/oder der Spektralbandfilter und/oder Intensitätsmodulen eine Adaption möglich ist. Dabei kann bei mehreren Spektralbandfiltern und/oder Intensitätsmodulen jede Komponente gesondert steuerbar sein, um solcherart ein feineres Spektralmuster erzeugen zu können. Für bestimmte Anwendungsgebiete kann die Lichtquelle auch als intensitätssteuerbarer Laser ausgebildet sein, wobei gegebenenfalls eine Mehrzahl von Lasern vorgesehen sein kann, wodurch sich dann Lichtverteiler und Spektralbandfilter erübrigen können. Es kann aber auch eine Breitbandlichtquelle mit nachgeschaltetem Spektralbandfilter und/oder Intensitätsmodulen mit einem intensitätsgesteuerten Laser kombiniert sein, was eine kombinierte Behandlung von Geweben ermöglicht, falls dies als günstig eingestuft wird, wobei zusätzlich noch erreicht wird, daß eine hohe Universialität des Gerätes vorliegt. Damit das über die Strahlkoppler einzubringende Licht bereits entsprechend aufbereitet dem Strahlkoppler zugeleitet wird, kann den Spektralbandfiltern und/oder Intensitätsmodulen bzw. dem intensitätsgesteuerten Laser ein Lichtintegrator nachgeschaltet sein, wobei bei kombinierten Ausbildungen der Lichtintegrator für alle Einheiten gemeinsam ist. Dabei kann der Ausgang des Lichtintegrators direkt mit dem Eingang des Strahlkopplers verbunden sein.

Um eine gezielte Erfassung der Daten zu ermöglichen, sind die Sensoren vorzugsweise zur getrennten Erfassung der Spektralmuster und/oder elektrophysiologischer und/oder physiologisch-chemischer Daten, vorzugsweise photobiologischer und/oder metabolistischer Daten, ausgebildet, wodurch erreicht wird, daß jedes Signal getrennt erfaßt und auch in dieser Form verarbeitbar ist. Dabei kann der Sensor zur Ermittlung der Spektralmuster Monochromatoren und/oder, gegebenenfalls steuerbare, Filter und/oder Spektralanalysatoren aufweisen, wodurch eine genaue Analyse der von dem Gewebe rückgemeldeten spektralen Muster ermöglicht ist.

Für eine besonders genaue Bearbeitung der von den Sensoren ermittelten Daten, kann jedem der Sensoren ein auf die zu ermittelnden Daten abgestimmter Datenumwandler nachgeschaltet sein, der diese Daten dann entsprechend verarbeitet der Arbeitsdatenbank übermittelt.

Das erfindungsgemäße System umfaßt wenigstens einen Photosensibilisator, der dem zu therapierenden Lebewesen, dessen Organ(en) und/oder Geweben in allen üblichen Formen zugeführt werden kann. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung durch Injektion oder Infusion. Im allgemeinen werden zwischen 0,15-5 mg Photosensibilisator/kg Körpergewicht abhängig von dem zu behandelnden Organ, der Größe des proliferierenden Zellgewebes, d. h. der Proliferation z. B. Tumor (Krebs), dosiert und nach der Verabreichung 0,5-96 Stunden mit der photodynamischen Behandlung gewartet.

Als exogene Photosensibilisatoren eignen sich vorzugsweise Porphyrine, wie z. B. HpD (Hämatoporphyrinderivat), HDE (Dihämatoporphyrinether), Photofrin®, das eine Mischung aus im wesentlichen dimeren und oligomeren Dihämatoporphyrinether ist, wovon der trimere Ether als Formel I und gemäß Formel II eine der wesentlichen Verbindung von Photofrin®. nämlich die Na-Verbindung von Hämatoporphyrinether (ester) dargestellt ist,

oder Photosan®, eine Poly-Hämatorporphyrin-Natrium, oder Toposan®.

Weiterhin bevorzugte Gruppen von photosensiblen Verbindungen, die in dem erfindungsgemäßen System verwendet werden, sind Chlorine, wie 5, 10, 15, 20- Tetra(m-hydroxyphenyl)chlorin (Foscan® oder mTHPC) gemäß Formel III, MACE (Monoaspartylchlorin) oder Ppe6 (ein Produkt der Nippon Petrochemicals Ltd, Japan)

und Hypericine, wie die das Hypericin gemäß Formel IV mit X = H, oder Pseudohypericin mit X = OH

Ebenso geeignet sind als Photosensibilisatoren Pheophorbide, wie Pheophorbid-a der Formel V.

Bevorzugte Photosensibilisatoren sind auch Benzoporphyrinderivate (BPD), wie sie in der Formel VI dargestellt werden,

R₁ = R₂-CO₂Me
R₃ = (CH₂)₂CO₂Me or (CH₂)₂CO₂H
Als Vertreter sind BPDMA und BPDMB zu nennen.

Merocyanine, wie z. B. das Merocyanin 540 (MC 540) dargestellt in der Formel VII

und die Gruppe der Phthalocyanine, wie z. B. das Zinkphthalocyanin (ZnPc) oder das disulfonierte Aluminium-Phthalocyanin der Formel VIII

weiterhin sind als exogene Photosensibilisatoren geeignet
Porphine wie TPPS4 (Mesotetrasulfonatophenylporphin)
Porphycene wie CYTOPHARM, ATMPn
Purpurine wie SnET2 (Zinnethyletiopurpurin)
Texaphyrine wie Lu-Tex (Lutetium Texaphyrin).

Darüberhinaus ist es auch möglich, endogene Photosensibilisatoren in situ im Lebewesen, dessen Organen und/oder Geweben zu generieren, in dem Verbindungen, wie δ-Aminolevulinsäure, in üblicher Form und Darreichung zugeführt werden, die die Bildung von endogenen Photosensibilisatoren anregen.

Die genannten Photosensibilisatoren können einzeln oder in Mischung eingesetzt werden. Die Wellenbereiche für die Anregung der Photosensibilisatoren im Zuge der photodynamischen Therapie sind weitgehend bekannt, ebenso deren Herstellung.

Die meisten Vertreter der genannten Verbindungen sind käuflich erwerbbar.

Mit dem erfindungsgemäßen System können proliferierende Zellen jeder Art, u. a. Gefäß und/oder Tumore, Krebsgeschwüre, Koronarstenosen, Prosiasis, Muculardegeneration, photodynamisch sehr erfolgreich therapiert werden. Überraschenderweise gelingt es nämlich, durch den gezielten Einsatz von Photosensibilisatoren und dem beschriebenen Gerät, das mit gesteuertem und adaptiertem Lichtmuster arbeitet, eine um signifikante höhere Wirksamkeit gegenüber den bekannten Systemen zu erzielen und die proliferierenden Zellen selektiv zu vernichten.

In den Zeichnungen sind Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Gerätes in Form schematischer Blockdarstellungen der Komponenten wiedergegeben.

Fig. 1 zeigt ein herkömmliches Behandlungsgerät.

Fig. 2 gibt ein modifiziertes Behandlungsgerät wieder, bei welchem über experimentell ermittelte Daten die Lichtquelle steuerbar ist.

Fig. 3 veranschaulicht schematisch eine erste Ausbildung eines Strahlkopplers mit einer Breitbandlichtquelle.

Fig. 4 gibt eine abgeänderte Ausbildung des Strahlkopplers für eine Breitbandlichtquelle wieder.

Fig. 5 zeigt einen Strahlkoppler mit Lichtleiterfasern, wobei für jedes Spektrum eine eigene Faser vorgesehen ist.

Fig. 6 gibt eine der Fig. 5 ähnliche Ausbildung wieder, wobei von der Lichtquelle nur ein Faserstrang ausgeht, der sich dann je nach Anzahl der Spektralbänder aufspaltet.

Fig. 7 zeigt den Aufbau der regelbaren Lichtquelle, welche eine Breitspektralband emittierende Lichtquelle aufweist.

Fig. 8 gibt eine der Fig. 7 ähnliche Ausbildung, jedoch für intensitätssteuerbare Laser, wieder.

Fig. 9 zeigt eine kombinierte Ausbildung, welche eine Breitspektralband emittierende Lichtquelle und mehrere intensitätssteuerbare Laser aufweist.

Fig. 10 zeigt eine Gesamtzusammenstellung des erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Gerätes, welches zusätzlich zum Bestrahlungsteil auch einen Sensorteil zur Ermittlung von Gewebsdaten aufweist.

Fig. 11 veranschaulicht den Aufbau eines Sensorkopplers und die Verbindung zum Gewebe.

Fig. 12 gibt dann schematisch den Aufbau des Sensors als solchen wieder.

Fig. 13 gibt den Spektralsensor in größerem Detail wieder.

Fig. 14 veranschaulicht eine Gesamtausbildung des Gerätes mit intensitätssteuerbaren Lasern, wobei die Steuerung mittels einer Expertendatenbank ohne Rückmeldung aus dem Gewebe erfolgt.

Fig. 15 zeigt eine der Fig. 14 analoge Ausbildung, welche zusätzlich noch Sensorkoppler und Sensoren zur Ermittlung von durch die Bestrahlung geänderten Gewebsdaten besitzt.

Bei der bekannten Ausbildung gemäß Fig. 1 wird das Gewebe 1 des Patienten mit einer Lichtquelle 2 bestrahlt, die von einer Stromversorgung 3 beaufschlagt ist. Diese Lichtquelle 2 ist dabei über eine Ein- und Ausschaltvorrichtung 4 schaltbar. Wie ersichtlich, wird die Lichtquelle in bezug auf das Gewebe des Patienten distanziert plaziert, so daß eine eher unspezifische Strahlung auf das Gewebe eintrifft, wobei beachtliche Strahlungsverluste an die Umgebung nicht ausgeschlossen werden können.

Bei einer ersten Ausführungsvariante des erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Gerätes wird das zu therapierende und/oder gesunde Gewebe 10 über einen Strahlkoppler 11 mit einer Lichtquelle 12 verbunden, deren Intensität und/oder Spektralmuster steuerbar ist. Für diese Steuerung ist eine Mustersteuerelektronik 13 vorgesehen, die über einen Rechner 14 angesteuert wird. Sowohl die Lichtquelle 12 als auch die Mustersteuerelektronik 13 und der Rechner 14 sind von einer Stromquelle 15 versorgt. Innerhalb des Rechners ist eine Expertendatenbank 16 vorgesehen, in welcher empirisch ermittelte Daten für die Behandlung des kranken Gewebes abgelegt sind.

Für den Betrieb der Vorrichtung wird der Strahlkoppler 11 so an das kranke Gewebe herangebracht, daß das vom Strahlkoppler bestrahlte Feld dem kranken Gewebe entspricht. Der Strahlkoppler empfängt die Lichtstrahlen bzw. das Spektralmuster über den Strahlenausgang 17 der Lichtquelle 12, welche über die Leitungen 18.1 bis 18.n, mit der Mustersteuerelektronik 13 verbunden ist. Die Anzahl der Leitungen 18 richtet sich nach der Anzahl der Bänder bzw. Spektralbereiche mit welcher die Lichtquelle beaufschlagt ist. Die Mustersteuerelektronik 13 bekommt die entsprechenden Steuerbefehle über den Steuersignalausgang 19 vom Rechner 14, der die entsprechenden Daten aus der Expertendatenbank entnimmt.

In den Fig. 3-6 sind verschiedene Varianten des Strahlkopplers 11 schematisch wiedergegeben, wobei Fig. 3 einen aus Linsen 20 und Umlenkspiegeln 21 aufgebauten Strahlkoppler wiedergibt. Durch entsprechende Wahl bzw. Anordnung der Linsen und entsprechendes Verschwenken der Spiegel 21 kann eine Änderung des vom Strahlkoppler 11 ausgegebenen Musters erfolgen.

Gemäß Fig. 4 beaufschlagt der Strahlausgang 17 einen Strahlkoppler 11, bei welchem die Lichtstrahlen auf einen Brechungskegel oder ein Brechungsprisma 22 auftreffen, wobei die reflektierten Lichtstrahlen über Umlenkspiegel 21 auf das Gewebe 10 geleitet werden.

Gemäß Fig. 6 ist der Strahlkoppler als Lichtleitfaserbündel ausgebildet, wobei eine vorgegebene Anzahl von Lichtfasern 23, u.zw. die Fasern 23.1 bis 23.n besteht. Jede dieser Fasern übermittelt einen bestimmten Spektralbereich, so daß die Gemeinsamkeit der Lichtfasern dann ein vorgegebenes Spektralmuster an das Gewebe 10 abgibt. Diese Ausführungsvariante kann gemäß Fig. 6 dadurch abgeändert werden, daß ein einziges Faserbündel 24 vom Strahlausgang 17 wegführt, welches am Weg in ein Faserbündel 24.1 bis 24.n aufgeteilt wird, wobei durch diese Aufteilung gleichfalls ein bestimmtes Spektralmuster erreichbar ist.

In Fig. 7 ist der Aufbau der intensitäts- und/oder spektralsteuerbaren Lichtquellen 12 wiedergegeben, wobei diese von der Mustersteuerelektronik über die Leitungen 18.1 bis 18.n beaufschlagt ist. Die in Fig. 7 angeführten Leitungen 18.x und 18.y sind Leitungen der Gruppe 18.1 bis 18.n und führen ebenfalls von der Mustersteuerelektronik 13 zu dem jeweils notwendigen Teil der intensitäts- und/oder spektralsteuerbaren Lichtquelle 12. Diese Lichtquelle weist eine Breitspektralband emittierende Lichtquelle 25 auf, die mit einem Lichtverteiler und/oder Blende 26 verbunden ist. Das von dem Lichtverteiler und/oder Blende 26 ausgehende Licht wird über eine Leitung 27 an das Spektralbandfilter 28.1 bis 28.n weitergeleitet und dort in ein entsprechendes Spektralbandmuster zerlegt. Dieses Spektralbandmuster wird dann über Leitungen 29 Intensitätsmodulatoren 30.1 bis 30.n, welche dann die intensitätsmodulierten Lichtstrahlen über die Leitung 31 einem Lichtintegrator 32 zugeführt. Das in den Lichtintegrator eintretende Licht wird über den Strahlausgang 17 dem Strahlkoppler zugeleitet und von diesem dann an das Gewebe 10 abgestrahlt. Die Spektralbandfilter 28.1 bis 28.n sind über ein Spektralfilter 33 steuerbar, welches über die Leitungen 18.x bis 18.y von der Mustersteuerelektronik 13 beaufschlagt ist. Die Intensitätsmodulatoren 30.1 bis 30.n sind über eine entsprechende Modulatorsteuerelektronik 34 steuerbar welche über eine Leitung 18.n ebenfalls von der Mustersteuerelektronik 13 mit Daten versorgt wird. Wie schon in Fig. 2 angeführt, wird diese Mustersteuerelektronik 13 über einen Signalausgang 19 vom Rechner 14 mit Daten aus der Expertendatenbank 16 versorgt.

Gemäß Fig. 8 ist anstelle einer Breitspektralband emittierenden Lichtquelle 25 als Lichtquelle wenigstens ein intensitätssteuerbarer Laser 35.1 vorgesehen, wobei - wie aus Fig. 8 ersichtlich ist - eine unbestimmte Zahl bis 35.n vorhanden sein kann. Diese intensitätssteuerbaren Laser sind über Leitungen 36.1 bis 36.n mit Intensitätssteuereinrichtungen verbunden, über welche die Laser entsprechend beaufschlagbar sind. Das aus den intensitätssteuerbaren Lasern, die aufgrund der Laserausbildung bereits ein spezielles Spektralband aufweisen, austretende Licht wird über die Leitung 31' wieder dem Lichtintegrator 32 zugeführt, der dann über den Strahlausgang 17 wieder den Strahlkoppler 11 beaufschlagt. Durch die einzelne Steuerbarkeit der intensitätssteuerbaren Laser 35.1 bis 35.n kann jedes der Spektralbänder hinsichtlich der Intensität und/oder Zeit gesondert gesteuert werden, was auf einfachere Weise erfolgen kann als bei der Ausbildung gemäß Fig. 7, wo dann die Intensitätsmodulatoren über eine spezielle Modulatorsteuerelektronik 34 gesteuert werden muß, wobei auch die Spektralfiltersteuerung 33 entsprechend beaufschlagt werden muß, u.zw. im Zusammenwirken mit der Modulatorsteuerelektronik 34.

Die in der Fig. 9 wiedergegebene Ausführungsvariante ist eine Kombination der Ausführungen der Fig. 7 und 8, wobei die gleichen Bezugszeichen wie in den Fig. 7 und 8 verwendet sind. Dies gibt die Möglichkeit, eine noch genauere Regelung der Bestrahlung zu erreichen, da die Laserstrahlen den von der Breitspektralband emittierenden Lichtquelle kommenden Strahlen als Ergänzung beigeordnet werden können, so daß hier ganz schmale Spektralbereiche verstärkt werden können, um so die gewünschte Bestrahlung zu erzielen.

Die Ausführungsvariante gemäß Fig. 10 weist als Bestrahlungsteil die bereits zu Fig. 2 beschriebene Ausführung auf, jedoch ist zusätzlich noch ein Datenerfassungsteil vorgesehen, welcher aus einem Sensorkoppler 37, einem Sensor 38, einem Sensordateneingang 39 und einer Sensorsteuerung 40 besteht. Der Sensorkoppler 37 ist über entsprechende Leitungen 41 mit den Sensoren 38 verbunden, wobei zur Sensorsteuerung ein entsprechender Sensorsteuerkanal 42 und ein Sensordatenkanal 42' führt. Innerhalb des Rechners 14 ist zusätzlich zu der Sensorsteuerung 40 und dem Sensordateneingang 39 noch eine Arbeitsdatenbank 43, ein Komparator 44 und ein adaptives Kontrollsystem 45 vorgesehen.

Bei dieser Ausführung wird über den Strahlkoppler von der Lichtquelle 12 kommendes Licht in das zu therapierende und/oder gesunde Gewebe entsprechend den Werten der Expertendatenbank 16 über den Rechner 14 abgegeben. Gleichzeitig wird über den Sensorkoppler 37, die Leitung 41 und den Sensor 38 die Reaktion des Gewebes auf das abgegebene Licht ermittelt, wobei die entsprechenden Sensordaten über den Sensordatenkanal 42', den Sensordateneingang 39, dem Rechner 14 zugeführt werden. Dieser Rechner verarbeitet dann die Daten des Sensordateneinganges über die Arbeitsdatenbank 43 und den Komparator 44, welcher die über den Sensordateneingang 39 ermittelten Daten mit jenen der Expertendatenbank 16 vergleicht. Über das adaptive Kontrollsystem 45 werden kann diese Vergleichsdaten ausgewertet und ermittelt, ob das Gewebe Werte gibt, die jenen der Expertendatenbank näher liegen oder weiter entfernt sind. Dadurch wird über das adaptive Kontrollsystem die Reaktionsrichtung ermittelt und je nach ermitteltem Wert und Trend dann die Sensorsteuerung 40 und die Mustersteuerelektronik entsprechend beaufschlagt, so daß die Mustersteuerelektronik 13 dann die intensitäts- und/oder spektralsteuerbare Lichtquelle 12 so verstellt, daß die gewünschte Reaktionsrichtung erreicht wird. In gleicher Weise wird auch über die Sensorsteuerung 40 der Sensor entsprechend neu dotiert, um solcherart den Sensor zum Empfang der geänderten Daten bereitzuhaben.

Der Sensorkoppler 37 kann dabei ähnlich aufgebaut sein wie der Strahlkoppler 11, wobei innerhalb dieses Sensorkopplers ein Linsensystem und/oder ein Lichtleitersystem und/oder Spiegelsystem bzw. eine Kombination dieser Systeme vorhanden sein kann. Diese Ausbildungen entsprechen etwa dem in den Fig. 3 bis 6 wiedergegebenen Aufbau. Dieses Linsensystem und/oder Lichtleitersystem und/oder Spiegelsystem ist in Fig. 11 mit 45 bezeichnet.

Zusätzlich zu diesem reinen Lichtsteuersystem können noch Elektroden 46 und sonstige Meßsonden 47 vorhanden sein, mittels welchen Elektropotentiale, Sauerstoffkonzentrationen oder sonstige physikalische und/oder physiologisch-chemische Meßdaten, wie oben angegeben, gewonnen werden können. Bei den Elektroden 46 kann es sich dabei um Oberflächen- und/oder Sondenelektroden bzw. Mikroelektroden handeln, die im Gewebe vorhandene Potentialunterschiede ableiten und erfassen können. Die sonstigen Meßsonden können zur Erfassung der Konzentration, bzw. deren Veränderungen, verschiedenster Substanzen, wie sie bereits aufgeführt sind, kontinuierlich oder diskontinuierlich verwendet werden.

Darüberhinaus können Meßsonden zur Erfassung von geometrischen Positionen, Volumen, Massen und Vibrationen dienen. Auch die Gewebeimpedanz, NADH, MPA, Durchblutungs- und/oder Zirkulation kann, gemessen werden. All diese Daten können zur Tumordiagnose und in weiterer Folge zur Auskunft über den Erfolg der photodynamischen Therapie herangezogen werden. Insbesondere hat sich dabei die Kombination der Messung von Sauerstoff, Temperatur, Glucose und/oder Milchsäure als besonders günstig erwiesen.

In Fig. 12 wird dann die Auswertung im Sensor 38 wiedergegeben, wobei über die Leitung 41 die Messungen der Spektralanalyse im Spektralsensor 48, die chemisch-physiologischen und elektro-physiologischen Daten im Sensor 49 und die sonstigen Sensordaten im Sensor 50 erfaßt werden. Jedem dieser Sensoren ist eine spezielle Steuerung 51, 52 und 53 vorgeschaltet, welche über Leitungen 54, 55, 56 von der Sensordatensteuerung 57 beaufschlagt sind, die über die Sensorsteuerung 42 beaufschlagt sind. Die Sensordaten werden vom Datenausgang der Spektralsteuerung 51 der Parametersteuerung 52 oder 53 abgeleitet und ebenfalls der Sensordatensteuerung 57 zugegeben, welche die Sensordaten dann über die Leitung 43 dem Sensordateneingang 39 des Rechners 14 zuleitet.

Bei den in Fig. 13 wiedergegebenen Details des Spektralsensors 48 sind Monochromatoren und/oder Filter bzw. steuerbare Filter und/oder Spektralanalysatoren 58 vorgesehen, die über die Spektralsensorsteuerung 51 beaufschlagt sind, welche ihrerseits wieder über die Leitung 42 von der Sensorsteuerung 40 die Befehle erhält. Die von den Monochromatoren und/oder Filtern und/oder steuerbaren Filtern bzw. Spektralanalysatoren 58 ermittelten Daten werden über einen photoelektrischen Umwandler 59 und den entsprechenden Datenausgang 54 der Sensordatensteuerung 57 zugeleitet.

Die Ausbildung gemäß Fig. 10 kann dabei so gesteuert sein, daß die über die Sensorkoppler 37 die Sensoren 38, den Sensordatenkanal 42' und dem Rechner 14 zugeleitete Daten jene sind, die von einem gesunden Gewebsteil abgelesen werden. Diese Daten werden dann der Expertendatenbank 16 als sogenannte Sollwerte eingegeben und das Gewebe über die Lichtquelle 12 und den Strahlkoppler 10 bestrahlt, wobei die Reaktion des Gewebes wieder über Sensoren ermittelt wird. Es werden dann die über das gesunde Gewebe ermittelten Solldaten der Expertendatenbank mit den von den Sensoren des kranken Gewebes nach der Bestrahlung ermittelten Daten im Komparator 44 verglichen und über die Arbeitsdatenbank ausgewertet, wobei dann das adaptive Kontrollsystem 45 wieder die Richtung der Reaktion auswertet.

Die in Fig. 14 wiedergegebene Ausführungsvariante zeigt eine der Fig. 2 analoge Bestrahlungseinrichtung, u.zw. ein mit intensitätssteuerbaren Lasern 35.1 bis 35.n ausgerüstetes Gerät, wobei die Laser über Leitungen 36.1 bis 36.n vom Rechner 14 über D/A-Konverter und einen Adressen- und Datenseparator beaufschlagt sind. Mit 60 ist ein Halter für die Strahlkoppler zum Ansetzen an das Gewebe 10 bezeichnet. Die Eingabe- und Überwachungseinheit ist mit 61 generell angedeutet.

Das in Fig. 15 wiedergegebene Gerät entspricht dem in Fig. 10 dargestellten Gerät, wobei die Bestrahlungseinrichtung wieder durch intensitätssteuerbare Laser gebildet ist. Der Sensor 38 weist dabei ein steuerbares Spektralphotometer und eine pH-Sonde auf, welche jeweils einen D/A-Konverter aufweisen und über einen Adress- und Datenselektor mit dem Rechner verbunden sind. Der Bestrahlungsteil der Anlage entspricht jenem der Fig. 14.

Claims (16)

1. System zur photodynamischen Behandlung von Lebewesen, deren Geweben und/oder Organen umfassend
A, ein Gerät, bei welchem eine hinsichtlich der Intensität, der Zeit und/oder der Spektralbänder mit Hilfe einer mit wenigstens einer Datenbank (16) versehenen Rechner (14) steuerbaren Lichtquelle (12), einer Schaltvorrichtung, einer Stromquelle (15) und wenigstens eines Sensors (38) zur Ermittlung der Reaktion des behandelten Lebewesens, dessen Gewebes und/oder Organes, wobei der Sensor mit demselben Rechner (14) und/oder dessen Datenbank (16) verbunden ist, und
B, wenigstens einem Photosensibilisator, der dem zu behandelnden Lebewesen, dessen Gewebe und/oder Organen zuzuführen oder dort zu generieren ist.

2. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rechner (14) mit einem Komparator (44) zum Vergleich der von dem oder den Sensor(en) (38) erfaßten Daten mit jenen der Expertendatenbank (16) versehen ist.

3. System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Sensoren (38) mit einer Arbeitsdatenbank (43) in Verbindung stehen, die die ermittelten Daten für den Komparator (44) aufarbeitet, wobei die Arbeitsdatenbank (43) an die Expertendatenbank (16) angeschlossen ist.

4. System nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sensoren (38) zur Erfassung von Daten des gesunden Gewebes ausgebildet und an eine Referenzdatenbank angeschlossen sind, wobei der Komparator (44) zum Vergleich der von den Sensoren (38) erfaßten Sollwerten des gesunden mit den Istwerten des zu behandelnden Lebewesens Gewebes, und/oder Organes ausgebildet ist.

5. System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Lichtquelle (12) ein Strahlkoppler (11) zum gezielten Einbringen der Lichtstrahlung in das zu behandelnde Lebewesen, Gewebe und/oder Organ vorgeschaltet ist.

6. System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß den Sensoren (38) Sensorenkoppler (37) zur gezielten Erfassung der Daten des zu behandelnden Lebewesens, Gewebes, und/oder Organs vorgeschaltet sind.

7. System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Sensorkoppler (37) zusätzlich zu den Linsen- und/oder Lichtleiter- und/oder Spiegelsystemen (45) zum Ausrichten und/oder Selektieren der Lichtstrahlen noch Elektroden (46) und/oder Meßsonden (47) zur zusätzlichen Ermittlung physikalischer und/oder physiologisch-chemischer Meßdaten, vorzugsweise photobiologische, metabolistische Meßdaten enthält.

8. System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß bei mehreren, einer Breitbandlichtquelle (25) nachgeschalteten Spektralbandfiltern (28.1-28.n) und/oder Intensitätsmodulen (30.1-30.n) jede einzelne Komponente gesondert steuerbar ist.

9. System nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Breitbandlichtquelle (25) mit nachgeschalteten Spektralbandfiltern (28.1-28.n) und/oder Intensitätsmodulen (30.1-30.n) mit einem oder mehreren intensitätsgesteuerten Laser(n) (35.1-35.n) kombiniert ist.

10. System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß den Spektralbandfiltern (28.1-28.n) und/oder Intensitätsmodulen (30.1-30.n) bzw. dem intensitätsgesteuerten Laser(n) (35.1-35.n) ein Lichtintegrator (32) nachgeschaltet ist, wobei bei kombinierten Ausbildungen der Lichtintegrator für alle Einheiten gemeinsam ist und ggf. der Lichtintegrator direkt mit dem Eingang (17) des Strahlkopplers (11) verbunden ist.

11. System nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Sensoren (38) zur getrennten Erfassung der Spektralmuster und/oder elektrophysiologischer und/oder physiologisch-chemischer vorzugsweise photobiologischer und/oder metabolischer Daten ausgebildet sind.

12. System nach Anspruch 7 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Daten die Konzentration von gelöstem Sauerstoff, von metabolischen Verbindungen wie Glucose, Phosphate, Aminosäure, Proteine, Milchsäure, Enzyme, Radikale, Amine, von Ionen wie Na⁺, Ka⁺, Ca²⁺, von CO₂, der p_H-Wert, die Temperatur, die Strömungsgeschwindigkeiten von Flüssigkeiten alle Arten von Licht- und/oder Photonenemissionen und/oder elektrische Aktivitäten, wie intra-/extracelluläre Potentiale, und/oder deren Veränderungen erfaßt werden.

13. System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Daten die Konzentration von Sauerstoff, Temperatur, Glucose und/oder Milchsäue erfaßt wird.

14. System nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Photosensibilisator wenigstens ein exogener Photosensibilisator aus der Gruppe der Porphyrine, Chlorine, Phtalocyanine, Benzoporphyrinderivate, Hypericine, Merocyanine, Pheophorbide, Porphine, Porphycene, Purpurine, Texaphyrine oder wenigstens ein endogener Photosensibilisator, vorzugsweise δ-Aminolevulinsäure, eingesetzt wird.

15. System nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Photosensibilisator HpD, HDE, PHOTOFRIN®, TOPOSAN®, MACE, NPe6, Photosan®, 5, 10, 15, 20-Tetra(m-hydroxyphenyl)chlorin disulfoniertes Aluminium-Phthalocyanin und/oder Zink-Phthalocyanin BPD, TPPS4, SnET2, Lutetium-Texaphyrin und/oder δ-Aminolevulinsäure eingesetzt wird.

16. System nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur photodynamischen Therapie von proliferierenden Zellen.