HU224722B1 - Use of a photosensitizing agent for the manufacture of a medicament - Google Patents
Use of a photosensitizing agent for the manufacture of a medicament Download PDFInfo
- Publication number
- HU224722B1 HU224722B1 HU9501489A HU9501489A HU224722B1 HU 224722 B1 HU224722 B1 HU 224722B1 HU 9501489 A HU9501489 A HU 9501489A HU 9501489 A HU9501489 A HU 9501489A HU 224722 B1 HU224722 B1 HU 224722B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- light
- photosensitizing agent
- injection
- bpd
- animal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pathology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya a gyógyszerkémiai és farmakoterápia területét öleli fel, amelyben fotoszenzitizálóágenseket alkalmaznak. Részletesebben a találmány tárgya eljárás fotoszenzitizálóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
A fotodinamikus terápia során (PDT) általában fotoszenzitizálóvegyületet adagolnak, majd ezt követően a fotoszenzitizálóvegyületet nagy koncentrációban tartalmazó szövetet fénnyel besugározzák. A megfelelően magas koncentrációban fotoszenzitizálóvegyületet tartalmazó célszövet szelektíven abszorbeálja a fényt, és ez a közvetlen környezetben található sejtek károsodását, illetve lebomlását okozza. Az 5,095,030 számú 1992. március 10-én benyújtott Levy által készített amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak egy eljárást, amelynek során állatoknak fotoszenzitizálóvegyületeket adagoltak, majd ezt követően külső fényforrással ezeket besugározták. Például a fenti szabadalmi bejelentés 5. példájában leírták, hogy egereknek szubkután injektálás formájában P815 tumorsejteket adagoltak, és érzékelhető tumor kifejlődését tapasztalták. Ezt követően az állatokba injektálás révén fotoszenzitizálóvegyületeket adagoltak. Ezután az állatokat 2 órán át sötétben tartották. Ezt követően a tumorokat erős fényhatásnak tették ki. A kezelt állatok túlélési ideje jelentősen megnövekedett a nem kezelt kontrollállatokkal összehasonlítva. Hasonlóan a fenti szabadalmi bejelentés 8. példájában leírtak hasonló eljárással egerekben rhabdomyosarcoma rendszer kezelést. Ebben az esetben azonban a fénnyel történő kezelést csak az injektálás után 24 órával kezdték. Ezen túlmenően a tríciummal jelzett BPD-MA és BPD-MB vegyületek biológiai eloszlását az injektálás után 3-168 órán át meghatározták. A tumor-bőr arány a IV-adagolás után 3 órával előnyös volt. A biológiai lebomlást meghatározták úgy, hogy P815 tumortartalmú egerekbe tríciummal jelzett BPD-MA IV anyagot injektáltak, a BPD-MA-injektálás után az egereket elpusztították 3 vagy 24 óra elteltével. Ezt követően a tumorokat, a májat és a vesét értékelték. Három óra elteltével a tumorban a BPD-MA 100%-a aktívnak bizonyult, 24 óra elteltével azonban csak 39% volt aktív. A májak és a vesék gyorsabban lebontották a BPD-MA vegyületet, mint a tumorok.
Kostron és munkatársai (J. Neuro-Oncology (1988) 6.185-91) közleményükben leírták, hogy közvetlenül szubkután módon patkányglioszarkómákba hematoporfirinszármazékot injektáltak, majd 48 óra elteltével besugározták. Kostron leírta, hogy a közvetlen injektálás hatásosabb, mint a parenterális injektálás. Kostron további korábbi közleményeiben leírta, hogy az injektálás után legalább két nap, illetve előnyösen 3-4 nap időtartam szükséges azelőtt, mielőtt a fénykezelést alkalmazzák, mivel ez lehetővé teszi, hogy a hematoporfirinszármazék a tumorsejtekben koncentrálódjon.
A BPD továbbá nagyobb affinitást mutatott a tumorszövethez, beleértve a leukémiás sejteket, mint a normális nem rosszindulatú sejtekhez. Jamieson és munkatársai, Leukémia Rés. 74;209-19, 1990. Afotoszenzitizálóanyagok továbbá alkalmasak az atherosclerotikus plakk detektálásában és kezelésében történő alkalmazásra, amint ezt a 4,521,762 számú és a 4,577,636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták. Vírusos betegségek kezelését írták le Judy és munkatársai a 4,878,891 számú 1989. november 7-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben; Shikowitz a 4,925,736 számú 1990. május 15-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, továbbá a 4,935,498 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Psoriasiskezelést írtak le Weinstein és munkatársai a 4,753,958 számú 1988. június 28-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Arthritiskezelést írt le Carson az 5,028,994 számú 1991. július 2-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. Borpiros anyajegy kezelést írtak le a CA 2,012,175 számú kanadai szabadalmi bejelentésben.
Az 5,095,030 számú 1992. március 10-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet egészében referenciaként adunk meg, leírták különféle hullámhossz-specifikus citotoxikus ágensek alkalmazását, amelyeket általában „zöld porfirineknek” neveznek. Ezek a vegyületek porfirinszármazékok, amelyeket Diels-Alder-reakció segítségével módosítottak, és így az abszorpciós hullámhosszt nagyobb hullámhossz irányába tolták el. Ez előnyös tulajdonságokat eredményezett például a hematoporfirinszármazékokkal összehasonlítva, amennyiben a vegyületeket fotodinamikus terápiában alkalmazzák. Amint a szabadalmi bejelentésben leírták, ezek a citotoxikus hatóanyagok szisztémás adagolás esetében a nem kívánt sejtekbe kerülnek, különösen tumorsejtekbe vagy vírusokba koncentrálódnak. Az adagolást követő fénnyel végzett besugárzás azt eredményezi, hogy az abszorbeált fény következtében a vegyületek citotoxikussá válnak.
Az US 07/932,542 számú 1992. február 5-én benyújtott függő szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg, porfirin liposzóma fotoszenzitizátorok előállítását írták le.
Az US 07/948,113 számú függőben lévő szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg, leírták BPD injektálását egerekbe abból a célból, hogy a vérben kialakult célsejteket kezeljék. A szabadalmi bejelentésben egyben farmakokinetikai adatokat is leírtak az injektálás után 15 perc, illetve 2 óra időtartamon belül. Valamennyi egér, amelyeknek 6,32 pg/ml dózist adagoltak, és a besugárzást az injektálás után 15 perccel kezdték, elpusztult. Azonban amennyiben kisebb dózisú BPD anyaggal injektálták az egereket, vagy az injektálás után hosszabb időtartam telt el a besugárzásig (például 1 óra), az állatok egészségesek maradtak.
A PHOTOFRINr porfimer-nátrium adagolása után bekövetkező káros hatásokat írtak le a Dougherty és munkatársai, Lasersin Surg. Med. (1990) /0.485-88; és Harty és munkatársai, J. Urology (1989) 141:1341-46, közleményekben. Dougherty közleményében leírta, hogy 180 beteget kezeltek porfimer-nátriummal 0,5-2,0 mg/kg dózisban, különféle rákos megbetegedé2
HU 224 722 Β1 sek kezelése céljából. Azonban nem írta le, hogy a fénydózis, illetve az injektálás után a fénykezelés megkezdése előtt milyen időtartam telt el.
Ezzel szemben a fenti hatóanyag esetében a javasolt időtartam az injektálás után, illetve a besugárzás megkezdése előtt 24-48 óra közötti. Dougherty közleményében kifejtette, hogy a „photofrininjektálás után valamennyi beteg fotoszenzitívvé válik. A kezelt betegeket egyenként kikérdezték, és kérdőívekben meghatározták, hogy milyen fotoszenzitivitásreakciókat tapasztaltak. A személyes vizsgálatok azt mutatják, hogy a reakciók a szokástól eltérően igen alacsonyak voltak, mivel a betegek valószínűleg megszegték az orvosi utasítást, és nem kerülték el egy hónapon át a napfényt. Ezzel szemben a betegek kb. egynegyede fotoszenzitív reakciókat mutatott, amelyek legtöbbje a kezelés után 1 hónapon belül jelentkezett. ,A fotoszenzitivitás és az injektált hatóanyagdózis között nyilvánvaló összefüggés nem tapasztalható, azonban lehetséges, hogy egy olyan trend áll fenn, hogy minél kisebb hatóanyagdózist alkalmazunk, annál kevésbé súlyosak a fotoszenzitív reakciók.” Ezen túlmenően azt tapasztalták, hogy a fotoszenzitivitás elvesztésének időtartama valamennyivel rövidebb az 5 mg/kg dózissal kezelt betegek esetében, azonban ez az eltérés statisztikusan nem szignifikáns. Dougherty következtetése, hogy a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a fotoszenzitivitás 6 héten át tarthat.
Harty és munkatársai 7 vérrákban szenvedő beteget kezeltek, és a betegeknek 2,0 mg/kg intravénás injekció PHOTOFRIN porfimer-nátriumot adagoltak (1 beteg a megfelelő dózis 2/3 részét kapta). Az injektálás után 72 órával 100 J/cm2 energia sűrűségű besugárzásnak vetették alá a betegeket. „6 beteg bőrfototoxicitást mutatott, és minden esetben ez a hatóanyag adagolása után 10 nappal következett be, 4 esetben ez enyhének bizonyult, és csak bőrpírt, valamint a kezeken, illetve az arcon ödémát okozott, és nem igényelt külön kezelést. Két beteg esetében a fototoxicitás közepes súlyosságú volt, ez másodfokú égéseket eredményezett a kezeken és az arcon, és helyi terápiás kezelést igényelt.” Öt beteg irritatív hólyagosodást mutatott, amely egyben simaizom-veszteséggel járt, amit ezután rostos szövet helyettesített.
Szükséges egy jobb eljárás kidolgozása, amely fotodinamikus terápiát tesz lehetővé úgy, hogy a káros mellékhatások nem jelentkeznek, azaz a normálszövet-lebomlás, illetve a fotoszenzitivitásreakciók nem történnek. A javított terápia egyben alacsonyabb fénydózis alkalmazását igényelné, és ebből eredően a kezelés gyorsabban és hatékonyabban végezhető. Amennyiben a fényforrás korlátozott energiát bocsát ki, egy javított eljárás lehetővé tenné a rövidebb fénykezelés-periódust, illetve ebből eredően több beteg kezelését ugyanazon fényforrással. További előnyt jelentene, hogy a fotoszenzitizálóágensből kisebb dózist alkalmazhatnánk, amely a kezelés kisebb költségét eredményezné, illetve a mellékhatások elkerülését is lehetővé tenné.
A találmány tárgya eljárás állatok fotodinamikus terápiájánál alkalmazható, fotoszenzitizálóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A terápia két lépést tartalmaz: az első lépésben hatásos mennyiségű fotoszenzitizálóágenst adagolunk az állatoknak. A fotoszenzitizálóágens hatásos mennyisége az eljárásban kevesebb mint fele a szokásosan alkalmazott klinikai dózisnak, amelyet ugyanezen fotoszenzitizálóágens esetében általában alkalmaznak. A második lépésben egy injektálás után eltelt adott időtartamon belül, amely a szokásos alkalmazott időtartamnak kb. 1/4-e, hatásos dózisú fényt adagolunk az állatoknak. A hatásos fénydózis kisebb, mint kb. a szokásosan alkalmazott klinikai fénydózis fele, amely fénydózist az adott fotoszenzitizálóágenssel szoktak alkalmazni.
A terápiával kezelt betegségek nem limitáltan tumorok, atheroszklerózisos plakk, lokális vírusos fertőzések, psoriasis, ízületi gyulladások, illetve szem- vagy egyéb új érképződés neovaszkularizáció vagy hiperérképződés (hipervaszkularizáció).
A találmány szerinti bármely fotoszenzitizálóágenst alkalmazhatjuk, azonban az előnyösen alkalmazott ágens lehet klorin (mint például klorin e6), bakterioklorinok, ftalocianinok, porfirinek, purpurinok, merocianinok, feoforbidek, pszoralenvegyületek, valamint prohatóanyagok, mint például δ-amino-levulinsav, amelyből a szövetben például protoporfirin hatóanyag alakulhat ki. Egyéb megvalósítás során a találmány szerinti fotoszenzitizálóágensként alkalmazhatunk BPD-MA, monoaszpartil-klorin e6, cink-ftalocianin-, ón-etiopurpurin-, tetrahidroxi-tetrafenil-porfirin- és porfimer-nátriumanyagokat.
Az ábrák rövid leírása lábra: Az 1. ábrán bemutatunk egy egeret 48 órával 1 mg/kg BPD-MA-injektálás után, illetve a BPD-MA-injektálást követően, 15. percben elkezdett 100 joule/cm2 fénybesugárzás után.
2. ábra: A 2. ábrán bemutatunk egy egeret 24 órával 0,5 mg/kg BPD-MA-injektálás után, illetve egy egeret, amelyet a BPD-MA-injektálást követő 15. perccel kezdődően 75 joule/cm2 fénybesugárzásnak vetettünk alá.
3. ábra: A 3. ábrán bemutatunk egy egeret 4 nappal 2,0 mg/kg BPD-MA-injektálást követően, és egy egeret, amelyet a BPD-MA-injektálást követő 3 óra múlva 100 joule/cm2 fénybesugárzásnak vetettünk alá.
4. ábra: A 4. ábrán bemutatjuk a BPD-MA dózis-válasz függvényt 0,5, 1,0, 1,5 és 2,0 mg/kg (liposzómaformula) dózis esetében. A fénybesugárzást az injektálás után 3 órával végezzük.
5. ábra: Az 5. ábrán bemutatjuk a fény dózis-válasz függvényt 50, 75, 100, 125 és 150 J/m2 (690 nm) fénybesugárzás esetére. A fénybesugárzást 2 mg/kg BPD-MAinjektálás után 3 órával végezzük.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket felhasználó terápiát azzal jellemezhetjük, hogy
HU 224 722 Β1 egy nem kezelt állatnak fotoszenzitizálóágenst adagolunk, majd az állat legalább valamely testrészére besugárzást alkalmazunk olyan intenzitással, ami megfelelő ahhoz, hogy a szelektíven kiválasztott célszövetet károsítsa vagy lebontsa.
A „célszövet” elnevezés alatt a leírásban azt a szövetet értjük, amelyet a kezelési eljárással károsítani vagy lebontani kívánunk. A kezelt egyed a fotoszenzitizálóágenst valamely dózisban megkapja, ezt követően megfelelő besugárzást alkalmazunk, és ennek eredményeként a célszövet sérül vagy lebomlik. A kezelendő célszövet nem limitáltan lehet tumor, atheroszklerózísos plakk, vírust tartalmazó sejtek, mint például papillomavírussal fertőzött sejtek (szemölcsök), psoriasis és ízületi gyulladás. A célszövetek közé tartozhatnak még továbbá a gyorsan kifejlődő kapillárisok, illetve az új érképződés területei, különösen a szemben. A találmány szerinti javított eljárást olyan típusú tumorok esetében alkalmazhatjuk, amelyeket a korábbi szakirodalom szerint fotodinamikus terápiával kezeltek. Ezek a tumorok általában a test felszínén helyezkednek el, és olyan mélységben találhatók, hogy ezen a mélységen a fény még áthatol. Ilyen tumorok lehetnek például a bőr különféle tumorjai, a hólyag-, a nyaktumorok, a Kaposi-szarkóma és néhány nyelőcsőtumor.
A „nem célsejtek elnevezés alatt az érintetlen állat olyan sejtjeit értjük, amelyeken nem kívánunk sérülést létrehozni, vagy nem kívánjuk a kezelési eljárással lebontani. Ezek a nem célsejtek nem limitáltan az egyéb egészséges szövetek sejtjei lehetnek, beleértve a borító normálbőrt is.
A „lebontani elnevezés alatt azt értjük, hogy a kívánt célszövetet elpusztítjuk. A „sérülést okozni” elnevezés alatt azt értjük, hogy a kezelt célszövetet olyan módon módosítjuk, amely funkcióját is megváltoztatja. Például North és munkatársai megfigyelték, hogy BPD-kezelt, majd fénnyel kezelt vírussal fertőzött T-sejtek esetében a T-sejt-membránon lyuk keletkezik, amely nyílás olyan méretűvé növekedett, amíg a membrán teljes lebomlása megtörtént (Blood Cells 78:129—40. 1992). A célszövet akkor is sérül vagy lebomlott, amennyiben a célszövetek makrofágokkal rendelkeznek.
A „fotoszenzitizálóágens” elnevezés alatt olyan kémiai vegyületeket értünk, amelyek egy vagy több típusú adott célszövetben koncentrálódnak, és amennyiben sugárzással kerül érintkezésbe, a fényt abszorbeálja, és a célszövetben sérülést okoz, illetve ennek lebomlását okozza. Bármely kémiai vegyület, amely a választott célsejtbe koncentrálódik, illetve fényt abszorbeál, alkalmazható a találmány szerinti eljárásban. Előnyösen az alkalmazott kémiai vegyület nem toxikus a kezelt állat számára, vagy lehetséges belőle nem toxikus készítmény előállítása. Előnyösen a kémiai vegyület fotolebomlott formájában ugyancsak nem toxikus. A fotoszenzitív vegyületek igen széles körét írták le Kreimer-Birnbaum, Sem. Hematol. 26:157-73, 1989. közleményben.
A fotoszenzitív anyagok nem limitáltan lehetnek például klorinok, bakterioklorinok, ftalocianinok, porfirinek, purpurinok, merocianinok, pheophorbidok, psoralenek és prohatóanyagok, mint például δ-amino-levulinsav, amely például protoporfirín hatóanyag képzésére alkalmas. A fotoszenzitizáló hatóanyagok új csoportját írták le, amelyek a hullámhossz-specifikus fotoszenzitív porphacianin és a kiterjesztett porfirinszerű vegyületek (27301-20078.00 számú 1992. október 30-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet referenciaként adunk meg). Ezeket a vegyületeket is alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárásban. Előnyösen alkalmazható fotoszenzitizálóágensek a benzoporfirinszármazékok (BPD), a monoaszpartil-klorin e6, a cink-ftalocianin, az ón-etiopurpurin, a tetrahidroxi-tetrafenil-porfirin és a porfimer-nátrium (PHOTOFRINr). Legelőnyösebben alkalmazható fotoszenzitizálóágens a benzoporfirinszármazék, amely monosavszármazék az A gyűrűben (BPD-MA).
A „besugárzás vagy „fénykezelés” elnevezés alatt valamennyi hullámhosszt értjük. Előnyösen a besugárzás hullámhossza olyan hullámhossz vagy hullámhosszértékek legyenek, amelyek gerjesztik a fotoszenzitív vegyületet. Előnyösebben a besugárzás hullámhossza a fotoszenzitív vegyület gerjesztési hullámhosszának megfelelő, és a nem célszövetekben abszorpciója igen alacsony, továbbá igen kis mértékben abszorbeálódik az egyéb érintetlen állattestrészekben. Például a BPD-MA vegyület esetében az előnyös besugárzási hullámhossz 685-695 nm közötti. Előnyösen alkalmazható fényforrás egy argonnal töltött festéklézer, amelyet be lehet állítani úgy, hogy emissziója kb. 690 nm közötti legyen. Alkalmazható továbbá fluoreszcens fényforrás is, például LED panelek, illetve ívlámpák teljes spektrumának szűrt területe.
A besugárzást a találmány szerinti eljárásban továbbá meghatározza intenzitása, a besugárzás ideje, illetve a fotoszenzitív ágens adagolásához képest a besugárzás időpontja (az injektálás után eltelt időtartam). Az intenzitás elég nagy legyen ahhoz, hogy a besugárzás a bőrbe hatoljon, és/vagy elérje a kezelendő célszöveteket. A besugárzás időtartama elegendő legyen ahhoz, hogy elegendő mennyiségű fotoszenzitív reagenst fotoaktiváljon, amely ezután a célszöveten megfelelő reakciót eredményez. Az intenzitást és a besugárzás idejét korlátoznunk kell abból a célból, hogy az állat túlkezelését megelőzzük. A fényadagolás időpontja az injektálás után, az az időtartam, amely injektálástól a besugárzásig eltelik, igen jelentős befolyású, mivel általában minél korábban történik a fény alkalmazása a fotoszenzitív ágens beadagolása után, 1. annál alacsonyabb az alkalmazandó fény kívánt mennyisége, és 2. annál alacsonyabb a fotoszenzitív reagens hatásos mennyisége.
A találmány tárgya eljárás állatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely állat lehet nem limitáltan például humán vagy egyéb emlős. Az „emlős elnevezés alatt háztáji állatokat, mint például szarvasmarhát, sertést és juhot is értünk, továbbá nem haszonállatokat vagy sport céljából tenyésztett állatokat, mint például lovakat, kutyákat és macskákat is értünk.
HU 224 722 Β1
Az „érintetlen állat” elnevezés alatt teljes, nem darabolt állatot értünk, amelyet a fénynek kiteszünk. Az állat semmilyen részét nem távolítjuk el a testből a fénykezelésre, ellentétben a fotoforéziskezeléssel, amelynek során az állat vérét a testen kívül cirkuláltatjuk, hogy fénnyel kezelhessük. Nem szükséges a teljes állatot fény hatásának kitenni. Lehetséges, hogy az intakt vagy érintetlen állat csak egy részét sugározzuk be. Az elkülönülő, úgynevezett diszkrét tumorok esetében, illetve egyéb olyan betegségek esetében, amelyek viszonylag kis térfogatot érintenek, a fényt előnyösen csak a bőr azon részére alkalmazzuk, amely a tumort fedi, vagy egyéb rendellenes területeket borít.
„Transzkután” módon elnevezés alatt azt értjük, hogy az állat bőrén keresztül alkalmazzuk a kezelést.
A készítménnyel végzett kezeléssel elért jellemző indikációk például a szilárd tumorszövetek lebontása, az atheroszklerózisos plakk véredényekben való oldása, a helyi tumorok kezelése vagy bélbetegségek kezelése, beleértve a papillomavírus-fertőzéseket (például szemölcsöket), a psoriasis, az ízületi gyulladás és az új érképződéssel vagy hiperérképződéssel jellemezhető betegségek kezelése különösen a szemekben.
A fotoszenzitizálóágenst általában az állatnak azelőtt adagoljuk, mielőtt az állatot fénykezelésnek vetnénk alá. Előnyösen a hatóanyagot egy utóinjektálási intervallumban adagoljuk, amely kisebb mint 1/4-e a szokásos injektálás utáni intervallumnak, amelyet a fénykezelés idejéig az injekció beadagolásától általában alkalmaznak.
Előnyösen alkalmazható fotoszenzitizáló hatóanyagok nem limitáltan például a klorinok, a bakterioklorinok, a ftalocianinok, a porfirinek, a purpurinok, a merocianinok, a feoforbidek, a pszoralenek és a prohatóanyagok, mint például a δ-amino-levulinsav, amely például protoporfirin hatóanyag képzésére alkalmas. Előnyösebben alkalmazható hatóanyagok a benzoporfirinszármazékok (BPD) és a porfimer-nátrium. Legelőnyösebben a benzoporfirinszármazékok közül a monosavas A gyűrűt tartalmazó származékot alkalmazhatjuk (BPD-MA). Egyéb előnyösen alkalmazható fotoszenzitizáló hatóanyagok nem limitáltan például a monoaszpartil-klorin e6, a cink-ftalocianin, az ón-etiopurpurin és a tetrahidroxi-tetrafenil-porfirin.
A fotoszenzitizáló hatóanyagot lokálisan vagy szisztémás úton adagolhatjuk. A fotoszenzitizáló hatóanyagot gasztrointesztinális úton vagy injektálással adagolhatjuk, amely injektálás lehet intravénás, szubkután, intramuszkuláris és intraperitoneális injektálás. A fotoszenzitizáló hatóanyag továbbá alkalmazható enterálisan vagy topikálisan tapaszok, illetve beültetett implantumok formájában. Az adagolás legelőnyösebb módja az intravénás injektálás.
A fotoszenzitizáló hatóanyagot dimer formában is szintetizálhatjuk, amely ebből eredően 1 mol-ra vonatkoztatva nagyobb mennyiségű fényt abszorbeál.
A fotoszenzitizálóágenst száraz formában is adagolhatjuk, amely lehet például pilula, kapszula, kúp vagy tapasz forma. A fotoszenzitizáló hatóanyag adagolható folyékony formában vagy vízzel elegyítve vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmazó formában, amely segédanyagokat leírtak a Remington’s Pharmaceutical Sciences közleményben. A folyékony forma lehet továbbá szuszpenzió vagy emulzió forma. Előnyösen alkalmazhatók a liposzóma vagy lipofil formuláit alakok. Amennyiben szuszpenzió vagy emulzió formát alkalmazunk, alkalmas kiszerelőanyagok lehetnek víz, fiziológiás sóoldat, dextróz, glicerol és hasonlók. Ezek a készítmények továbbá tartalmazhatnak kisebb mennyiségű nem toxikus segédanyagokat, mint például nedvesítő- vagy emulzifikálószereket, antioxidánsokat, pH buffer anyagokat és hasonló anyagokat.
A fotoszenzitizáló hatóanyag dózisa függ a célsejt típusától, a kezelt állat testtömegétől, illetve a fénykezelés választott időpontjától. Ismert fotoszenzitizálóreagensek esetében a jelen találmány szerinti eljárásban a hatásos fotoszenzitizáló hatóanyag mennyiség kb. kisebb mint a fele annak a mennyiségnek, mint amelyet ezekből a szokásos klinikai dózisként egyéb eljárásokban alkalmazni szükséges. Például a porfimer-nátrium általános klinikai dózisa 2,5 mg/kg, a BPD szokásos klinikai dózisa 0,25 mg/kg. A jelen találmány szerinti eljárásban a porfimer-nátrium hatásos mennyisége kb. 0,3-1,25 mg/kg, a jelen találmány szerinti eljárásban a BPD hatásos mennyisége kb. 0,01-0,125 mg/kg dózis. A szokásos klinikai dózis a monoaszpartil-klorin e6 esetében 0,1-2,5 mg/kg, a cink-ftalocianin esetében 0,5-2 mg/kg, az ón-etiopurpurin esetében 0,5-2 mg/kg és tetrahidroxi-tetrafenil-porfirin esetében 1-5 mg/kg. A jelen találmány szerinti eljárásban ezen dózisok felét kell alkalmazni.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott fénydózis mennyisége is jelentősen alacsonyabb, mint a szokásos fotodinamikus terápiában alkalmazott mennyiség. Általánosságban megállapíthatjuk, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott fénydózis a szokásos korábban leírt eljárásban alkalmazott fény dózisa kb. a felénél is alacsonyabb. Például korábbi eljárásokban BPD alkalmazása esetén 150 joule/cm2 fényt alkalmaztak, a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazandó fény nem több, mint 75 joule/cm2. A monoaszpartil-klorin e6 esetében a korábbi eljárásokban 10-50 joule/cm2 fényt alkalmaztak, a jelen találmány szerinti eljárásban az alkalmazandó fény mennyisége nem több, mint kb. a korábban alkalmazott fénymennyiség fele.
A besugárzás időtartama előnyösen kb. 50-30 perc közötti, amely a besugárzási fényforrás teljesítményétől függ.
Az alkalmazandó injektálás utáni időtartam hossza a fénykezelés megkezdéséig a fotoszenzitizálószer minőségétől függően változhat. Azonban az egyik megvalósítás szerint az injektálás utáni időtartam hossza a fénykezelés megkezdéséig kb. 1/4-e a korábban alkalmazott eljárásokban ismert fotoszenzitizálóreagensek alkalmazásával használt injektálás után eltelt időtartamnak, amely időtartam az injektálás, illetve a fénykezelés közötti idő. Például a BPD alkalmazása esetében a klinikai injektálás után eltelt általában alkalmazott idő5
HU 224 722 Β1 tartam kb. 3 óra, ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban a BPD alkalmazása esetében az injektálás után eltelt időtartam a fénykezelés megkezdéséig a fenti idő negyedénél is kisebb, vagy kisebb, mint kb. 45 perc. A porfimer-nátrium esetében általában alkalmazott klinikai injektálás után eltelt időtartam 24-48 óra. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti eljárásban porfimer-nátrium alkalmazása esetében ez az injektálás után eltelt időtartam kisebb, mint kb. 6 óra, és előnyösen kisebb, mint kb. 4 óra. A jelen találmány szerinti eljárással hatásos és biztonságosabb fotodinamikus kezelést végezhetünk, amelynek során kevesebb mellékhatás jelentkezik, mivel az injektálás után eltelt időtartam a korábbi eljárásokhoz képest sokkal rövidebb, valamint a fotoszenzitív ágens, illetve a fény dózisa kb. a korábbi eljárásokban alkalmazott dózisok fele. Korábban feltételezték, hogy a fotoszenzitizáló hatóanyag kezdetben nem szelektív módon oszlik el az egész testben, és több órát vesz igénybe az, hogy a célszövetben a fotoszenzitizálóanyag szelektíven akkumulálódjon. Feltételezték, hogy a szelektív eloszlás fokozatosan történik, és jelentős csere zajlik a célszövet és a cirkulációs rendszerben található fotoszenzitizálómolekulák tömege között. Ebből eredően alapvetően fontosnak tartották, hogy az injektálás után eltelt időtartamot a fénykezelés megkezdéséig több óra vagy nap időtartamra növeljék.
Egy újabb farmakokinetikai vizsgálattal azonban kimutatták, hogy ez a hosszú ideig elfogadott feltételezés kérdéses, Richter és munkatársai [Biochem. Pharmacol. (1992) 43.2349-58] közleményükben leírták, hogy a BPD, amelyet beadagoltak, egyenlő koncentrációban két regioizomert tartalmaz. Az injektálás után 3 órával a plazmában az izomerarány kb. 1:1 értékről 1:0,28 értékre változik a májban történő metabolizmus következtében. Azonban amennyiben a tumorszövetet az injektálás után 15 perccel, illetve 3 órával eltávolítják, és ebből a BPD-tartalmat extrahálják, az izomerek lényegében egyenlő arányában fordulnak elő (1:1,15).
Anélkül, hogy új elméletet állítanánk fel, feltételezzük a fenti adatok alapján, hogy a BPD valószínűleg gyorsan akkumulálódik a tumorokban, ahol ezután rögzül, és így ez lehetővé teszi a rövidebb injektálás utáni időintervallum alkalmazását.
Korábban feltételezték, hogy az injektálás után a fotoszenzitizálóreagens először egyenlő mértékben oszlik el a célszövetekben és a normálszövetekben. Ezen alapult az az elmélet, hogy a rövid injektálás utáni intervallum a normálszövetek igen nagy károsodását, különösen a bőr jelentős károsodását okozza.
Ezzel szemben a 948,311 számú amerikai egyesült államokbeli bejelentésben leírták, hogy BPD-vel injektált egér viszonylag magas fénymennyiséggel (kb. 150 J/cm2) kezelhető borotvált hátán anélkül, hogy bármely káros hatást lehetne megfigyelni, amennyiben ezt a fénybesugárzást az injektálás utáni első két 2 órán belül végzik (a szokásos 3 óra időintervallummal szemben). A kezelt állatokból vett vérminta alapján megállapították, hogy a cirkulációs rendszerben található BPD kb. 80%-a fotokémiailag lebomlik a kezelés során, amely azt jelzi, hogy a fény a hatóanyagot aktiválta. Ebből eredően kimondhatjuk, hogy a fotoszenzitizálóanyagok nem okoznak kiterjedt és általános szövetkárosodást még akkor sem, amikor fénnyel aktiváltak mindaddig, amíg nem elegendő mennyiségű fotoszenzitizáló hatóanyag van jelen a körülvevő sejtekben.
A fenti két meglepő kísérleti eredmény következtében megvizsgáltuk kisebb korai és kisebb dózisú besugárzását a tumorsejteknek fotodinamikai kezelés során (azaz mielőtt a fotoszenzitizálóanyag behatol a bőrbe vagy egyéb normális szövetekbe). Kísérleti adatok (amelyeket az alábbiakban közlünk) egerek esetében azt mutatják, hogy ez a találmány szerinti eljárás biztonságos és hatékony.
A példákban bemutatjuk egy fotoszenzitizálóágens segítségével végzett vizsgálatainkat, és azt az eljárást, ahogy egyéb fotoszenzitizáló hatóanyagokat vagy új anyagokat vizsgálhatunk abból a célból, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazhassuk őket. Az alábbi példák a találmány tárgykörét nem korlátozzák.
Az alábbi általános megjegyzésekben leírjuk az 1. és 2. példában alkalmazott anyagokat, illetve eljárásokat, amelyeket a példákban felhasználunk, hacsak másképpen nem jelezzük.
A BPD-MA anyagot a 4,920,143 számú és a 4,883,790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárás szerint állítjuk elő, amely bejelentéseket referenciaként adunk meg. A BPD-MA anyagot a QuadraLogic Technologies, Inc.-től szereztük be, és ezeket -70 °C hőmérsékleten dimetii-szulfoxidos oldatban (4,5 mg/ml) tároltuk. A liposzóma BPD (4,95 mg/ml) anyagot a 07/832,542 számú 1992. február 5-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Az alábbi formuláit alakot alkalmazzuk:
Alkotóelem | Mennyiség (mg/ml) |
BPD-MA | 4,95 |
Dimirisztoil-foszfatidil-kolin | 23,27 |
Tojás-foszfatidil-glicerol | 16,09 |
Laktóz vagy trehalóz | 148,50 |
Aszkorbil-palmitát | 0,05 |
Butilezett hidroxi-toluol | 0,005 |
Injektálásra alkalmas víz | kiegészítő mennyiség |
A liposzóma BPD készítményt megszárítjuk, majd |
ml aliquot mennyiségekben -20 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk. A megfelelő számú aliquot részt közvetlenül felhasználás előtt felolvasztjuk, majd 5%-os vizes dextrózoldattal hígítjuk, és az állatokba injektáljuk.
A vizsgálatokban, hacsak másképp nem jeleztük, hím DBA/2 egereket alkalmaztunk (7-11 hetes; Charles River Laboratories, St. Constant, Quebec, Canada). A megfelelő testfelületekről borotválással és depilálással a szőrzetet igen alaposan eltávolítjuk. Az egereket kereskedelemben kapható depilálóberendezéssel (NairR) borotváltuk és depiláltuk. A szőrzet eltávolítását a kísérletben történő felhasználás előtt legalább 1 nappal végezzük. Az injektálás után az egereket különböző időtartamokon át az alábbiakban megadottak
HU 224 722 Β1 szerint sötétben tartottuk. A kísérlet előtt, illetve után az egereket ketrecekben tároltuk 12 óra fény és 12 óra sötét periódus alkalmazásával.
Argonnal töltött színlézert alkalmaztunk, amelynek erőforrását a SpectraPhysics (Series 2000, Mountain View, CA) cégtől szereztük be. Az 5 W argonnal ionnal töltött színlézert a Coherent (Model 599, Palo Alto, CA) cégtől szereztük be, és ennek segítségével egy szűrt fénysugarat állítottunk elő, amelynek hullámhossza 690 (±3) nm. Az argonlézert a bőrhöz közelítettük abból a célból, hogy a rákos sejteket besugározzuk. A besugárzás időtartama változott, és így különböző fénydózist alkalmaztunk, amely fénydózis lehetett 50, 75 és 100 joule/cm2.
1. példa
Rövidebb injektálás utáni intervallumvizsgálatok
A vizsgálatban DBA/2 egeret (22±1 g tömeg) alkalmaztunk. Először az egeret a lágyékban M-1 (egér rhabdomyosarcoma) tumorsejtekkel injektáltuk, majd a tumorokat kb. 5 mm átmérőre hagytuk növekedni. A vizsgálatot Richter és munkatársai, Br. J. Cancer (1991) 63:87-93 közleményében leírt protokoll szerint végeztük.
Az egereket ezt követően liposzóma BPD-MA anyaggal injektáltuk, majd 15 percen át sötétben tartottuk, és ezután fénykezelésnek vetettük alá. Az egereket lézer segítségével fénykezeltük.
Az 1. ábrán bemutatjuk azt a fotót, amelyet 48 órával azután készítettünk, amikor az elegyet 1 mg/kg BPD-MA hatóanyaggal, illetve 100 J/cm2 fénnyel kezeltük. Az egér életben volt, és a hasán fekve oldalnézetből látható. A háta még mindig tisztára borotváltnak tűnt, és nagy félhold alakú varasodás látható, amelynek mérete kb. fülének méretével egyezik meg. A varasodás az egér lágyékán található, ahová a tumort beültettük. A tumor nem tapintható.
A 2. ábrán bemutatjuk az állat fotóját, amelyet 24 órával azután végeztünk, hogy az állatot 0,5 mg/kg BPD-MA-kezelésnek és 75 J/cm2 fénykezelésnek vetettük alá. Az egér életben volt, és hasán fekve oldalnézetből látható. Háta tisztára borotváltnak látszott, és kisméretű kerek, gyulladt vagy sötéten színezett területeket mutat az egér lágyékánál, ahol a tumort besugároztuk. Nem tapasztaltunk varasodást. A tumor nem ta10 pintható. A 2. ábra azt mutatja, hogy akár csak 24 óra elteltével a tumor körül található normálbőr igen enyhén gyulladt.
Mindkét állat állapotát 2 héten át követtük. A tumorok nem nőttek vissza, és sima, gyógyuló bőrfelületet mutattak.
A 3. ábrán bemutatjuk az M-1 tumorral kezelt egeret 4 nappal a kezelés után. A kezelés az előző két dózistól valamennyire eltért. Ezt az egeret 2,0 mg/kg BPD-MA anyaggal kezeltük, majd 100 joule/m2 fénnyel besugároztuk. A besugárzást az injektálás után 3 órával végeztük. Az egér életben maradt, és oldalnézetből hasán fekve látható az ábrán. A háta simára borotváltnak tűnik, és egy nagy félhold alakú varasodást mutat, amely kb. fülének méretével megegyező. Ez a varasodás az egér lágyékánál található, ahol a tumort besugároztuk. A tumor nem tapintható.
A 2. ábra összehasonlítása grafikusan az 1. és 3. ábrával azt mutatja, hogy amennyiben az injektálás után eltelt intervallumot lerövidítettük, és a BPD-MA-, valamint a fénydózisokat csökkentettük, a bőrsérülés csökkent.
2. példa
Dózishatár-vizsgálat
További DBA/2 egereket preparáltunk M-1 tumorsejtekkel a fentiekben leírtak szerint. A tumorokat kb. 5 ml átmérőjűre hagytuk növekedni. Ezt követően az egeret két különböző dózisú BPD-MA fotoszenzitizálóanyaggal injektáltuk (0,5 és 1,0 mg/kg dózis). Az egereket három különböző dózisú fénnyel besugároztuk (50, 75 és 100 J/cm2). Az egereket az injektálás után három különböző időpontban vetettük alá fénybesugárzásnak (1, 15 és 30 perc). A 15 és 30 perc injektálás utáni időtartamon keresztül az egereket sötétben tartottuk.
Az 1. táblázatban bemutatjuk az állatok számát, amelyek tumormentesek voltak minden egyes megfigyelési periódusban, minden egyes hatóanyag- és fénydózis, illetve minden egyes injektálás után eltelt időintervallum esetében. Számos állat utóbbi időben kezdte a tesztvizsgálatot. Csak néhány állat kezelt elég hosszú idővel ezelőtt, és ezek esetében volt csak lehetséges a 14 napos periódus megfigyelése. Ezek közül a legtöbb tumormentesnek mutatkozik.
1. táblázat
Dózis határ időintervallum változtató vizsgálat tesztvizsgálati eredményei
Kezelés | Injektálás után eltelt időintervallum (perc) | Eredmények (# tumormentes) | Egerek száma | ||
hatóanyag dózisa (mg/kg) | fénydózis (J/cm2) | 7. nap | 14. nap | ||
0,5 | 50 | 1 | 3 | n/a | 3 |
0,5 | 50 | 15 | 2 | n/a | 2 |
0,5 | 50 | 30 | 0 | 0 | 2 |
0,5 | 75 | 1 | 2* | n/a | 2 |
0,5 | 75 | 15 | 2 | 2 | 2 |
0,5 | 75 | 30 | n/a | n/a | n/a |
HU 224 722 Β1
1. táblázat (folytatás)
Kezelés | Injektálás után eltelt időintervallum (perc) | Eredmények (# tumormentes) | Egerek száma | ||
hatóanyag dózisa (mg/kg) | fénydózis (J/cm2) | 7. nap | 14. nap | ||
0,5 | 100 | 1 | 3 | n/a | 3 |
0,5 | 100 | 15 | 5 | 2 | 5 |
0,5 | 100 | 30 | 2 | n/a | 2 |
1,0 | 50 | 1 | 4 | n/a | 4 |
1,0 | 50 | 15 | 4 | 4 | 4 |
1,0 | 50 | 30 | 4 | 4 | 5 |
1,0 | 75 | 15 | 5 | 4 | 5 |
1,0 | 75 | 30 | 4 | n/a | 5 |
1,0 | 100 | 15 | 4 | 4 | 4 |
Megjegyzés: (*): a fénykezelés utáni két nappal végzett megfigyelések n/a: az állatok nem teszteltek, vagy az állatok nem elég hosszú ideig vizsgáltak ahhoz, hogy megfigyelési adatot nyerhessünk.
Amennyiben 0,5 mg/kg BPD-MA-dózist és az injektálás után 30 perccel 50 J/m2 besugárzást alkalmaztunk, valamennyi egér tumor kifejlődését mutatta. Amennyiben az egereket 0,5 mg/kg BPD-MA-dózissal és 100 J/cm2 fénydózissal kezeltük, amely fénykezelést az injektálás után 15 perccel végeztünk, a 14. napra az 5 egér közül 3 tumor kifejlődését mutatta, habár valamennyi egér a 7. napon tumormentes volt.
Összehasonlítás céljára a 4. és 5. ábrákon bemutatott grafikonokat szerkesztettük. A 4. ábrán összefoglaltuk az ugyanolyan tumormodellt alkalmazó tesztvizsgálat eredményeit, amelyben négy eltérő BPD-MA-dózist alkalmaztunk (0,5, 1,0, 1,5 és 2,0 mg/kg). A fénybesugárzás minden esetben 150 J/cm2 értékű volt, és ezt az injektálás után 3 órával végeztük, ezen időtartam alatt az állatokat sötétben tartottuk. Az ilyen dózisok alkalmazása esetén, amely hasonló a szokásos klinikai eljárásokban alkalmazott dózisokhoz, az egyetlen egércsoport, amelyik a 14. napon 50%-ban vagy ennél nagyobb. Az ilyen dózishatárokon belül, amelyek hasonlóan a szokásosan alkalmazott klinikai dózishatárokhoz, a kezelt egerek azon csoportja, amelyet 14 napon belül 50%-nál nagyobb tumormentes állapotot mutatott, az volt, amely 2,0 mg/kg dózis fotoszenzitizáló hatóanyagot kapott. Ez a dózis legalább kétszerese, mint az 1. táblázatban megadott hatásos dózis.
Az 5. ábra táblázatában összegeztük a tesztvizsgálat eredményeit, amelyet ugyanilyen egértumomnodellen végeztünk, és amelyben öt különféle fénybesugárzást alkalmaztunk (50, 75, 100, 125 és 150 J/cm2). A besugárzást a 2,0 mg/kg BPD-MA-injektálás után 3 órával végeztük. A jelenleg általában alkalmazott klinikai dózishatárokhoz hasonló dózis esetében a 150 J/cm2 kezelést kapott egerek 75%-a, a 125 J/cm2 kezelést kapott egerek 50%-a tumormentesnek bizonyult 14 napon belül. Az alkalmazott besugárzási fénydózisok jelentősen magasabbak, mint az 1. táblázatban megadott legalacsonyabb hatásos dózisok.
A találmány szerinti eljárást közvetlen leírással és példákon mutattuk be. Mint fent leírtuk, a példák nem jelentik a találmány tárgykörének bármely korlátozását. Ezen túlmenően a szakember a fenti leírás, valamint a következő szabadalmi igénypontok alapján felismeri, hogy számos ekvivalens eljárás lehetséges a találmány tárgyának megfelelő szellemben végrehajtott kezelésre. A találmány tárgykörébe minden egyes ekvivalens eljárást is beleértünk.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Fotoszenzitizálóanyag alkalmazása állatokban található neovaszkularizációs terület megsemmisítésére vagy elroncsolására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, ahol az állatban egy neovaszkularizációs terület és egy normálszövettel körülvett neovaszkularizációs terület található, amely gyógyszerkészítménnyel végzett terápia az alábbi lépésekből áll:a) az állatba a fotoszenzitizálóanyag hatásos45 mennyiségének beadása;b) a neovaszkularizációs területre a fotoszenzitizálóanyag gerjesztési hullámhosszának megfelelő hullámhosszúságú fény hatásos mennyiségének bejuttatása, amelynek során a fény bejutta50 tása a neovaszkularizációs területre a fotoszenzitizálóanyagnak a normális szöveti részbe való behatolása előtt történik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során az a) és b) lépés közötti idő rövidebb, mint a foto55 szenzitizálóanyag állatba való beadását követő fénykezelés klinikai dózisának egynegyede az olyan fotodinamikus terápiában, amelyben a fotoszenzitizálóanyag a normális szövetben eloszlik.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás,60 amelynek során a fotoszenzitizálóanyag hatásosHU 224 722 Β1 mennyisége kevesebb, mint a fotoszenzitizálóanyag klinikai dózisának fele a fotodinamikus terápiában, amelyben a fotoszenzitizálóanyag a normális szövetben eloszlik.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalma- 5 zás, amelynek során a fény hatásos mennyisége kevesebb, mint a fotoszenzitizálóanyag aktiválásához szükséges klinikai dózis fele a fotodinamikus terápiában, amelyben a fotoszenzitizálóanyag a normálszövetben eloszlik. 10
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynek során a fotoszenzitizálóanyag klorin, bakterioklorin, ftalocianin, porfirin, purpurin, merocianin, feoforbid vagy pszoralen.
- 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során a fotoszenzitizálóanyag porfirin.
- 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során a porfirin BPD vagy porfimer-nátrium.
- 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során a porfirin BPD-MA.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynek során az állat egy emlős.
- 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során az emlős egy ember.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97954692A | 1992-11-20 | 1992-11-20 | |
PCT/CA1993/000490 WO1994012239A1 (en) | 1992-11-20 | 1993-11-17 | Method of activating photosensitive agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9501489D0 HU9501489D0 (en) | 1995-07-28 |
HUT72037A HUT72037A (en) | 1996-03-28 |
HU224722B1 true HU224722B1 (en) | 2006-01-30 |
Family
ID=25526957
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9501489A HU224722B1 (en) | 1992-11-20 | 1993-11-17 | Use of a photosensitizing agent for the manufacture of a medicament |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5705518A (hu) |
EP (2) | EP0947222B1 (hu) |
JP (1) | JP3146008B2 (hu) |
KR (1) | KR100230588B1 (hu) |
AT (2) | ATE322932T1 (hu) |
AU (1) | AU679016B2 (hu) |
CA (1) | CA2149636C (hu) |
DE (3) | DE69334009T2 (hu) |
DK (2) | DK0947222T3 (hu) |
ES (2) | ES2148132T3 (hu) |
FI (1) | FI952436A (hu) |
GR (1) | GR3033362T3 (hu) |
HK (1) | HK1025059A1 (hu) |
HU (1) | HU224722B1 (hu) |
IL (1) | IL107676A (hu) |
NO (1) | NO323107B1 (hu) |
PH (1) | PH31688A (hu) |
PL (1) | PL172480B1 (hu) |
PT (2) | PT947222E (hu) |
WO (1) | WO1994012239A1 (hu) |
ZA (1) | ZA938710B (hu) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6710066B2 (en) | 1989-07-28 | 2004-03-23 | Queen's University At Kingston | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins |
US20020058008A1 (en) * | 1989-07-28 | 2002-05-16 | Kennedy James C. | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins |
US20040110819A1 (en) * | 1991-10-28 | 2004-06-10 | Queen's University At Kingston | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins |
US6890555B1 (en) * | 1992-02-05 | 2005-05-10 | Qlt, Inc. | Liposome compositions of porphyrin photosensitizers |
US5368841A (en) * | 1993-02-11 | 1994-11-29 | The General Hospital Corporation | Photodynamic therapy for the destruction of the synovium in the treatment of rheumatoid arthritis and the inflammatory arthritides |
JP3565442B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2004-09-15 | 新日本石油化学株式会社 | 哺乳類の関節炎の診断剤および/または治療剤 |
US5798349A (en) | 1994-03-14 | 1998-08-25 | The General Hospital Corporation | Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye |
JP2961074B2 (ja) | 1995-09-06 | 1999-10-12 | 明治製菓株式会社 | 光化学療法用の新生血管閉塞剤 |
AU723016B2 (en) * | 1995-11-06 | 2000-08-17 | New York Blood Center, Inc., The | Viral inactivation treatment of red blood cells using phthalocyanines and red light |
JP3845469B2 (ja) | 1996-02-21 | 2006-11-15 | 明治製菓株式会社 | 眼底の新生血管の閉塞に用いる投与剤 |
GB9700396D0 (en) * | 1997-01-10 | 1997-02-26 | Photocure As | Photochemotherapeutic compositions |
US6008889A (en) * | 1997-04-16 | 1999-12-28 | Zeng; Haishan | Spectrometer system for diagnosis of skin disease |
US6010890A (en) * | 1997-04-29 | 2000-01-04 | New York Blood Center, Inc. | Method for viral inactivation and compositions for use in same |
US6103706A (en) * | 1997-04-29 | 2000-08-15 | New York Blood Center, Inc. | Methods for treating viral infections |
DE19721489A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Tibor Dr Nagypal | System zur photodynamischen Behandlung von Lebewesen, deren Organen und/oder Geweben |
US6128525A (en) * | 1997-07-29 | 2000-10-03 | Zeng; Haishan | Apparatus and method to monitor photodynamic therapy (PDT) |
US6096066A (en) * | 1998-09-11 | 2000-08-01 | Light Sciences Limited Partnership | Conformal patch for administering light therapy to subcutaneous tumors |
US6117862A (en) * | 1998-10-09 | 2000-09-12 | Qlt, Inc. | Model and method for angiogenesis inhibition |
IL126953A0 (en) | 1998-11-08 | 1999-09-22 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives |
US6454789B1 (en) * | 1999-01-15 | 2002-09-24 | Light Science Corporation | Patient portable device for photodynamic therapy |
EP1131100B1 (en) * | 1999-01-15 | 2003-03-12 | Light Sciences Corporation | Therapeutic compositions for metabolic bone disorders or bone metastases comprising a photosensitizer and a bisphosphonate |
EP1131099A2 (en) * | 1999-01-15 | 2001-09-12 | Light Sciences Corporation | Noninvasive vascular therapy |
US6602274B1 (en) | 1999-01-15 | 2003-08-05 | Light Sciences Corporation | Targeted transcutaneous cancer therapy |
US20020022032A1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-02-21 | Curry Patrick Mark | Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors |
US20030114434A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-06-19 | James Chen | Extended duration light activated cancer therapy |
JP2003510284A (ja) * | 1999-09-24 | 2003-03-18 | バソジェン アイルランド リミテッド | アテローム性動脈硬化症の処置のための併用療法 |
US7897140B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-01 | Health Research, Inc. | Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents |
CA2395567A1 (en) * | 2000-01-12 | 2001-07-19 | Light Sciences Corporation | Novel treatment for eye disease |
AR032151A1 (es) * | 2000-03-24 | 2003-10-29 | Novartis Ag | Uso de un farmaco anti-angiogenico en conjunto con un agente fotosensible para la preparacion de un medicamento para el tratamiento fotodinamico mejorado de la neovasculatura indeseada |
US6454790B1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-09-24 | Ceramoptec Industries, Inc. | Treatment for Barrett's syndrome |
US7193706B2 (en) * | 2000-08-02 | 2007-03-20 | Arizona Board Of Regents, Acting On Behalf Of Arizona State University | Computer interfaced scanning fluorescence lifetime microscope applied to directed evolution |
WO2003047592A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | The Regents Of The University Of California | Photodynamic therapy for the treatment of epilepsy |
DE10162712A1 (de) * | 2001-12-19 | 2003-07-17 | Blutspendienst Der Landesverba | Verfahren zur Inaktivierung von Bakterien und Leukozyten in Blut oder Blutprodukten |
US20030167033A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-09-04 | James Chen | Systems and methods for photodynamic therapy |
US7041121B1 (en) * | 2002-01-31 | 2006-05-09 | Medtronicvidamed, Inc. | Apparatus for treating prostate cancer and method for same |
CA2490692A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Health Research, Inc. | Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy |
WO2004030588A2 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Light Sciences Corporation | Excitation of photoreactive compounds in eye tissue |
US7780992B2 (en) * | 2002-12-08 | 2010-08-24 | Tareq Abduljalil Albahri | Antiviral medicament |
US20040220167A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Nasrollah Samiy | Methods of treating neuralgic pain |
US20060020033A1 (en) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Ali Moiin | Method for treating dermatological viral infections |
WO2007130465A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Green Medical, Inc. | Systems and methods for treating superficial venous malformations like spider veins |
US7465312B2 (en) * | 2006-05-02 | 2008-12-16 | Green Medical, Inc. | Systems and methods for treating superficial venous malformations like spider veins |
KR101200210B1 (ko) * | 2009-11-10 | 2012-11-09 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법 |
WO2011059216A2 (ko) * | 2009-11-10 | 2011-05-19 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법 |
US9211214B2 (en) | 2012-03-21 | 2015-12-15 | Valeant Pharmaceuticals International, Inc | Photodynamic therapy laser |
GB2517707B (en) * | 2013-08-28 | 2020-09-02 | Pci Biotech As | A device for light-induced rupture of endocytic vesicles to effect the delivery of an antigen |
CN106620893B (zh) | 2015-07-23 | 2021-07-30 | 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 | 用于眼部疾病光治疗的材料 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4521762A (en) | 1981-08-27 | 1985-06-04 | Gte Automatic Electric Laboratories, Incorporated | Integratable D/A converter |
US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
US4577636A (en) | 1982-11-23 | 1986-03-25 | The Beth Israel Hospital Association | Method for diagnosis of atherosclerosis |
EP0118411B1 (fr) | 1983-03-07 | 1988-07-20 | Jacinto Munoz Carcedo | Perfectionnements aux systèmes d'ancrage pour panneaux de séparation |
US4753958A (en) | 1985-02-07 | 1988-06-28 | University Of Cal | Photochemotherapy of epithelial diseases with derivatives of hematoporphyrins |
US5095030A (en) | 1987-01-20 | 1992-03-10 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US4878891A (en) | 1987-06-25 | 1989-11-07 | Baylor Research Foundation | Method for eradicating infectious biological contaminants in body tissues |
US4957481A (en) * | 1987-10-01 | 1990-09-18 | U.S. Bioscience | Photodynamic therapeutic technique |
WO1989007379A1 (en) | 1988-02-01 | 1989-08-10 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Three-dimensional imaging device |
GB8805849D0 (en) * | 1988-03-11 | 1988-04-13 | Efamol Holdings | Porphyrins & cancer treatment |
US4925736A (en) | 1988-07-06 | 1990-05-15 | Long Island Jewish Medical Center | Topical hematoporphyrin |
US5028594A (en) * | 1988-12-27 | 1991-07-02 | Naxcor | Use of photodynamic compositions for cytotoxic effects |
US4935498A (en) | 1989-03-06 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles |
CA2012175A1 (en) | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Michael W. Berns | Photochemical treatment of blood vessels |
US4973848A (en) * | 1989-07-28 | 1990-11-27 | J. Mccaughan | Laser apparatus for concurrent analysis and treatment |
CH684166A5 (it) * | 1990-09-28 | 1994-07-29 | Teclas Tecnologie Laser S A | Apparecchiatura dedicata a radiazione rossa per fotochemioterapia. |
AU681088B2 (en) * | 1992-09-21 | 1997-08-21 | Quadra Logic Technologies Inc. | Transcutaneous in vivo activation of photosensitive agents in blood |
-
1993
- 1993-11-17 JP JP51260294A patent/JP3146008B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 KR KR1019950702052A patent/KR100230588B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 EP EP99201064A patent/EP0947222B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 DK DK99201064T patent/DK0947222T3/da active
- 1993-11-17 DE DE69334009T patent/DE69334009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 PT PT99201064T patent/PT947222E/pt unknown
- 1993-11-17 DE DE0947222T patent/DE947222T1/de active Pending
- 1993-11-17 DE DE69327972T patent/DE69327972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 EP EP94900024A patent/EP0680365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 DK DK94900024T patent/DK0680365T3/da active
- 1993-11-17 PT PT94900024T patent/PT680365E/pt unknown
- 1993-11-17 AU AU54600/94A patent/AU679016B2/en not_active Expired
- 1993-11-17 AT AT99201064T patent/ATE322932T1/de active
- 1993-11-17 WO PCT/CA1993/000490 patent/WO1994012239A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-17 ES ES99201064T patent/ES2148132T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 PL PL93309033A patent/PL172480B1/pl unknown
- 1993-11-17 CA CA002149636A patent/CA2149636C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 ES ES94900024T patent/ES2143539T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 HU HU9501489A patent/HU224722B1/hu active IP Right Grant
- 1993-11-17 AT AT94900024T patent/ATE189966T1/de active
- 1993-11-19 IL IL10767693A patent/IL107676A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 PH PH47297A patent/PH31688A/en unknown
- 1993-11-22 ZA ZA938710A patent/ZA938710B/xx unknown
-
1995
- 1995-02-16 US US08/391,414 patent/US5705518A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 FI FI952436A patent/FI952436A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-05-19 NO NO19952004A patent/NO323107B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-01 US US08/551,471 patent/US5770619A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-06 HK HK00102119A patent/HK1025059A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-05 GR GR20000401047T patent/GR3033362T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU224722B1 (en) | Use of a photosensitizing agent for the manufacture of a medicament | |
CA2144327C (en) | Transcutaneous in vivo activation of photosensitive agents in blood | |
Gomer et al. | Molecular, cellular, and tissue responses following photodynamic therapy | |
Kinsella et al. | Photodynamic therapy in oncology | |
Mellish et al. | Verteporfin: a milestone in opthalmology and photodynamic therapy | |
JP2005513001A (ja) | 脱毛治療のための光力学療法 | |
US20090062719A1 (en) | Enhanced PhotoDynamic Therapy with Immune System Assist | |
US20050130950A1 (en) | Method for improving treatment selectivity and efficacy using intravascular photodynamic therapy | |
AU2002314846A1 (en) | Method for improving treatment selectivity and efficacy using intravascular photodynamic therapy | |
Carruth | Photodynamic therapy: the state of the art | |
Brasseur et al. | Photodynamic activities and skin photosensitivity of the bis (dimethylthexylsiloxy) silicon 2, 3‐naphthalocyanine in mice | |
Nelson et al. | Photodynamic therapy of hypervascular cutaneous tissues in animal models using porphyrin or phthalocyanine activated by red light | |
Ronn et al. | Meso-tetra (hydroxyphenyl) chlorin: an in vivo photodegradation study | |
Kavar et al. | Photodynamic therapy | |
Unsöld et al. | Laser-assisted Diagnosis and Therapy of Photosensitized Tumors | |
NELSON et al. | PHOTODYNAMIC THERAPY OF HYPERVASCULAR CUTANEOUS TISSUES IN ANIMAL-MODELS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20051208 |