KR101200210B1 - 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법 - Google Patents

광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 광감작제, 비분해성 고분자 및 유기용매를 포함하는 광역학 치료를 위한 스텐트(stent) 코팅용 조성물, 상기 코팅용 조성물로 코팅된 층을 포함하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트, 상기 스텐트의 제조방법 및 상기 스텐트를 이용한 광역학 치료법에 관한 것으로서, 광감작제와 비분해성 고분자를 유기용매에 용해시키는 단계; 스텐트를 광감작제와 비분해성 고분자가 용해된 코팅 용매로 코팅시키는 단계; 및 상기 코팅 용매를 휘발시키는 단계를 포함하여 본 발명에 따른 코팅용 조성물로 코팅된 의료용 스텐트의 경우 비분해성 고분자로 인해 약리 활성 물질인 광감작제가 스텐트에 오랫동안 부착되어 있어 생체 내에서 오랜 시간 후에도 우수한 치료효과를 유도할 수 있고, 빛의 조사 여부에 따라 목적 세포만을 선택적으로 치료할 수 있을 뿐만 아니라 종래의 경피 또는 경구 투여방법에 의한 광역학 치료법에 비해 체내 부작용이 적고 여러 차례 반복 시술이 가능하여 시술 후 환자의 외부 활동이 가능하다는 장점이 있다.

Description

광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법{Photosensitizer coated stent for medical use and manufacturing method thereof}
본 발명은 광역학 치료에 사용될 수 있는 의료용 스텐트 코팅용 조성물, 상기 조성물로 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
암에 의한 사망률은 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 매우 급증하는 추세에 있으며 대부분의 인구가 사망하는 주요 3대 질환 중 하나가 되었다. 이러한 암을 치료하는 치료법으로서 현재 외과적 수술, 항암화학요법 및 방사선 요법이 사용되고 있는데, 외과적 수술은 암 치료 방법들 중에서 가장 고전적인 방법으로서 수술 전 암의 종류, 위치, 전이유무, 환자의 상태 등 기타 요소를 고려해 최선의 방법을 선택해 암 또는 종양 조직을 절제하는 방법이다. 그러나 수술요법은 확실한 암 제거를 위해 주위의 정상조직도 어느 정도 제거해야 하는 문제점이 있으며, 수술 후 재건이나 재활 치료 등이 수반되어야 하는 번거로움이 있다. 그러므로 종양 주위의 정상 조직을 추가로 제거함으로서 환자의 재건 및 재활에 많은 고통이 수반되는 문제점을 최소화하기 위한 여러 요법들이 혼용되고 있다.
그 중 한 가지 방법이 항암화학요법인데 이는 항암제를 알약으로 복용하거나 근육주사 또는 정맥주사로 체내에 주입시키는 방법을 말한다. 이러한 항암화학요법은 전신치료로서 항암제가 혈류를 따라 온 몸을 돌면서 암세포 내 유전자의 본체인 핵산의 합성을 억제하거나 또는 세포구성물질의 기능을 손상시키도록 하는 작용 메커니즘으로 효과를 나타낸다. 그러나 항암화학요법의 경우, 항암제가 암세포 뿐만 아니라 정상세포에도 피해를 입혀 골수장애, 위장장애, 탈모, 면역장애 등의 부작용을 거의 모든 환자들에게 발생시키는 문제점이 있다.
또한, 방사선 요법은 고에너지 방사선을 이용하여 암세포를 죽이는 국소적인 치료법으로서 암세포를 즉각 사멸시키는 것이 아니라 세포의 핵을 파괴함으로써 분열과 증식 기능을 상실시켜 더 이상 분열하지 못하게 하고 암세포가 그 수명을 다하고 노화되어 죽도록 하는 방법이다. 이러한 방사선 요법은 여러 항암치료 중 비용 측면에서도 가장 싼 편이기는 하나 그 심각한 부작용으로 인하여 방사선 조사는 2회로 국한되는 문제점이 있다.
따라서 외과적 수술에 의한 정상 조직의 손실이나 항암화학요법에 의한 심한 부작용 또는 방사선 요법에 의한 조사 횟수의 제한 등과 같은 문제점을 극복하기 위한 방법으로 광역학 치료법(Photodynamic Therapy, PDT)이 개발되어 활용되고 있다.
광역학 치료법(photodynamic therapy: PDT)은 BC 1400년경부터 시도된 기술로서 처음에는 빛만을 이용하여 여러 가지 질병을 치료하는 목적이었으나 최근에는 빛에 민감하게 작용할 수 있도록 하는 물질인 광감작제와 상기 광감작제를 여기시키기 위한 레이저를 이용하여 질병 치료에 응용할 수 있는 기술을 이용하는 기술로서 최근 전 세계적으로 확산되고 있다.
현재 광역학 치료에 사용되는 광감작제 물질로는 포르피린계 화합물들이 많이 사용되고 있는데 포르피린계 화합물은 암세포에 선택적으로 축적될 뿐만 아니라 화합물의 특징상 형광이나 인광을 나타내므로 종양의 조기진단으로도 활용될 수가 있으며, 포르피린 내부에 금속이 결합되어 있는 메탈로포르피린(metalloporphyrin)의 경우에는 결합된 금속의 종류에 따라 여러 가지 특성을 나타낼 수 있어서 MRI(magnetic resonance imaging) 조영제(contrasting agent)를 이용한 종양세포의 조기 진단에 응용되어지기도 한다.
또한, 최근에는 포르피린계 화합물 이외에도 광역학 치료를 위한 새로운 광감작제들이 개발되고 있는데, 특히, 성공적인 광역학 치료를 위한 광감작제는 다음과 같은 요건을 만족해야 한다. 즉, 반응 물질의 높은 양자 수득율을 가져야 하고, 대상물에 대해 무독성이어야 하며, 우선적으로 스펙트럼의 적색 또는 적외선 지역근처에서 전자기파 방사선을 흡수할 수 있어야 할 뿐만 아니라 종양에 선택적으로 부착할 수 있어야 한다.
한편, 광감작제를 이용한 현재의 광역학 치료법은 광감작제를 정맥주사에 의해 대상자에게 투여하고, 이후 적절한 빛(light)을 조사함으로써 암세포나 종양조식을 선택적으로 공격 또는 사멸을 유도하는 것이었으나, 현재의 광역학 치료법은 빛의 투과 제한으로 부피가 큰 종양에는 사용되고 있지 못하며, 특히, 광감작제의 인체 내 대사가 느려 광독성의 부작용이 발견되고 있다. 또한, 종양 내의 광감작제의 농도가 낮아 효율적인 치료 효과를 보이지 못하고 있다.
따라서 종양 선택성을 높여 부작용을 줄이고 우수한 치료 효과를 얻을 수 있는 광감작제를 이용한 새로운 광역학 치료 방법의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 종래에 비해 우수한 광역학 치료방법을 위해 경피 또는 경구 투여하지 않고도 광역학 치료법에 사용할 수 있으며, 의료용 스텐트에 광감작제가 오랫동안 부착될 수 있어 치료 효과를 오랜 시간동안 지속시킬 수는 광역학 치료를 위한 신규한 스텐트(stent) 코팅용 조성물을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 광감작제, 비분해성 고분자 및 유기용매를 포함하는 광역학 치료를 위한 스텐트(stent) 코팅용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 본 발명에 따른 스텐트 코팅용 조성물로 코팅된 층을 포함하는 의료용 스텐트 및 상기 스텐트의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 의료용 스텐트를 이용한 광역학 치료법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 광감작제, 비분해성 고분자 및 유기용매를 포함하는 광역학 치료를 위한 스텐트(stent) 코팅용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 생분해성 고분자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자를 더 포함할 경우, 상기 광감작제는 생분해성 고분자와 에스터 결합에 의한 결합체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 광감작제는 포르피린계(phorphyrins) 화합물, 클로린계(chlorins) 화합물, 박테리오클로린계(bacteriochlorins) 화합물, 프탈로시아닌계(phtalocyanine) 화합물, 나프탈로시아닌계(naphthalocyanines) 화합물 및 5-아미노레불린 에스테르계(5-aminoevuline esters) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 덱스트란(dextran), 콘드로이틴설페이트(chondroitin sulfate), 플루란 아세테이트(pullulan acetate), 플루란(pullulan), 키토산(chitosan) 및 히알루론산(hyaluronic acid)으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 비분해성 고분자는 폴리우레탄, 실리콘 및 테프론으로 이루어진 군 중에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄(dichloromethane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran: THF), 에탄올, 메탄올, 아세톤, 디메틸포름아마이드(dimethyl formamide:DMF), 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide:DMSO) 및 다이옥산(dioxane)으로 이루어진 군 중에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 광감작제, 생분해성 고분자 및 비분해성 고분자는 조성물 총 중량에 대해 광감작제를 0.001~0.01중량%, 생분해성 고분자를 0.1~1중량% 및 비분해성 고분자를 3~7중량%로 함유하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명에 따른 코팅 조성물로 코팅된 층을 포함하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트(stent)를 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 스텐트의 재질은 스테인레스 스틸, 코발트-크롬 합금, 탄탈륨, 니티몰 및 금으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 스텐트는 스텐트의 내부에 배치되는 내부막을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 내부막의 재질은 실리콘, 테프론 및 우레탄으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은,
광감작제와 비분해성 고분자를 유기용매에 용해시키는 단계;
스텐트를 상기 광감작제와 비분해성 고분자가 용해된 코팅 용매로 코팅시키는 단계; 및
상기 코팅 용매를 휘발시키는 단계를 포함하는, 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 광감작제는 비분해성 고분자와 유기용매에서 용해시키기 이전에 광감작제를 생분해성 고분자와 유기용매에서 용해시켜 광감작제와 생분해성 고분자의 결합체를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 덱스트란(dextran), 콘드로이틴설페이트(chondroitin sulfate), 플루란 아세테이트(pullulan acetate), 플루란(pullulan), 키토산(chitosan) 및 히알루론산(hyaluronic acid)으로 이루어진 군 중에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 비분해성 고분자는 폴리우레탄, 실리콘 및 테프론으로 이루어진 군 중에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 용매를 휘발시키는 단계는 상온에서 건조시키거나 가열하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 광감작제는 포르피린계(phorphyrins) 화합물, 클로린계(chlorins) 화합물, 박테리오클로린계(bacteriochlorins) 화합물, 프탈로시아닌계(phtalocyanine) 화합물, 나프탈로시아닌계(naphthalocyanines) 화합물 및 5-아미노레불린 에스테르계(5-aminoevuline esters) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄(dichloromethane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran: THF), 에탄올, 메탄올, 아세톤, 디메틸포름아마이드(dimethyl formamide:DMF), 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide: DMSO) 및 다이옥산(dioxane)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
나아가 본 발명은 상기 본 발명에 따른 의료용 스텐트를 인간을 제외한 개체의 병변부위에 삽입하고, 상기 스텐트에 빛을 조사하는 단계를 포함하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 이용한 광역학 치료법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 광역학 치료는 위암, 폐암, 식도암, 십이지장암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁암 및 담도암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 암을 치료하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 의료용 스텐트는 체내에서 분해가 잘 일어나지 않는 비분해성 고분자와 광감작제를 용해시킬 수 있는 유기용매로 용해된 용액을 스텐트 코팅용 조성물로 사용함으로써 상기 조성물로 코팅된 스텐트의 경우, 비분해성 고분자의 사용으로 인해 약리 활성 물질인 광감작제가 스텐트에 오랫 동안 부착될 수 있도록 함으로써 생체 내에서 오랜 시간 후에도 빛의 조사에 의해 우수한 치료효과를 유도할 수 있고, 목적 세포만을 선택적으로 치료할 수 있을 뿐만 아니라 종래의 경피 또는 경구 투여방법에 의한 광역학 치료법에 비해 체내 부작용이 적고 여러 차례 반복 시술이 가능하여 시술 후 환자의 외부 활동이 가능하다는 장점이 있다.
도 1은 디클로로메탄 용액에 용해된 페오포르비드 a로 코팅된 본 발명의 방법에 따라 제조된 스텐트를 나타낸 것으로서, 왼쪽 사진은 코팅전의 스텐트를 나타낸 것이며, 오른쪽 사진은 발색을 띄는 광감작제를 스텐트의 하단 일부에만 코팅한 것을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 코팅용 조성물에 따른 세포독성을 알아본 것으로서, 2a는 HeLa 세포, NIH 3T3 세포 및 HCT 세포를 대상으로 본 발명에 따른 코팅용 조성물을 처리한 즉시 세포독성을 확인한 결과를 나타낸 것이고, 2b는 NIH 3T3 세포를 대상으로 본 발명에 따른 코팅용 조성물을 처리한 후, 1주일 후, 2주일 후 및 3~4주일 후의 세포독성을 확인한 결과를 나타낸 것이며, 2c는 HCT 세포를 대상으로 본 발명에 따른 코팅용 조성물을 처리한 후, 1주일 후, 2주일 후 및 3~4주일 후의 세포독성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 광감작제/코팅스텐트와 고분자-광감작제/코팅스텐트의 약물방출을 시간에 따라 형광이미지를 통해 비교해 본 그림이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 본 발명의 광감작제/코팅스텐트(PU/pheo-a)와 고분자-광감작제/코팅스텐트(PU/PAP)의 표면을 전자현미경을 통해 자세히 비교해본 그림이다.
도 5는 본 발명에 따른 스텐트의 약물방출 정도를 분석한 것으로서 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 본 발명의 광감작제/코팅스텐트(5a)와 고분자-광감작제/코팅 스텐트(5b)의 시간에 따른 동물내에서의 약물방출을 형광이미지를 이용하여 나타낸 그림이며, 도 5(c)는 형광의세기를 그래프로 수식화하여 나타낸 것이다 (●: PU/pheo-a, ○: PU/PAP)
도 6은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 본 발명의 광감작제/코팅스텐트와 고분자-광감작제/코팅스텐트의 동물내에서의 종양조직의 독성을 나타낸 결과로서, 6a는 필름을 동물모델이 심은 즉시 레이저를 조사해준 군(50J/cm2)이며, 6b는 필름을 심고 4주 동안 약물방출이 일어나게 한 후 레이저를 조사해준 군(50J/cm2)이며, 이 외의 군들은 레이저를 조사해 주지 않은 군들이다.
본 발명은 광역학 치료에 사용할 수 있는 신규한 의료용 스텐트의 코팅용 조성물 및 상기 조성물로 코팅된 층을 갖는 의료용 스텐트(stent)에 관한 것이다.
일반적으로 스텐트는 인체 내에서 발생하는 각종 질병에 의해 혈관이 좁아져서 혈액 순환의 이상으로 질환이 발생하였을 경우, 그 혈관의 내부에 시술하여 혈관을 확장하는데 사용하는 의료용 기구로서, 스텐트를 사용하는 의료 시술 방식은 여러 가지가 있으나, 주로 심장 혈관, 대동맥 또는 뇌혈관 등의 혈관 내로 풍선카테터(balloon catheter)와 함께 삽입되어 풍선이 팽창됨에 따라 관상형 통로를 확장시키는 풍선확장술 등에 사용되고 있다. 또한, 최근에는 암 등의 각종 병변 치료에 스텐트를 교차 삽입하는 시술에서도 사용되고 있다.
한편, 본 발명에서는 종래에 비해 보다 효과적으로 광역학 치료 효과를 유도하기 위해 의료용 스텐트에 적용할 수 있는 신규한 스텐트 코팅용 조성물을 제공함에 그 특징이 있는데, 본 발명에 따른 상기 스텐트 코팅용 조성물은 광감작제, 비분해성 고분자 및 유기용매를 포함한다는 점에 그 특징이 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 광감작제로는 이에 제한되지는 않으나, 포르피린계(phorphyrins) 화합물, 클로린계(chlorins) 화합물, 박테리오클로린계(bacteriochlorins) 화합물, 프탈로시아닌계(phtalocyanine) 화합물, 나프탈로시아닌계(naphthalocyanines) 화합물 및 5-아미노레불린 에스테르계(5-aminoevuline esters) 화합물을 사용할 수 있다.
일반적으로 광감작제(photosensitizer)란 빛과 산소에 접촉하면 특정작용을 나타내는 물질로서 의학치료에서는 인체에 투입된 후 레이저 광선을 조사하면 체내 산소와 결합해 세포독성을 나타내어 목적하는 세포를 파괴하는 물질을 말한다.
이러한 광감작제에 의한 치료 메카니즘을 보다 구체적으로 살펴보면, 광감작제는 빛에 노출되지 않을 경우에는 기저 에너지 상태에 있으므로 무독성의 특성을 가지며 따라서 세포에 대해 독성을 나타내지 않는다. 반면, 광감작제가 특정 파장의 빛에 노출되어지면 일항 에너지 상태로 여기(excitation)되고, 여기된 광감작제 중에서 일부는 형광의 형태로 에너지를 발산하면서 기저 에너지 상태로 돌아가게 되지만 대부분은 삼항 에너지 상태로 전이된다. 이때 광감작제는 타입 I 및 타입 II의 두 가지 경로를 통해 세포 독성을 나타내게 된다.
먼저 타입 I의 경우, 빛에 의해 여기된 광감작제와 주변 기질 사이에 전자 또는 수소원자의 전달 현상이 일어나면서 라디칼 종의 생성을 통해 결국 세포내의 구성성분과 산화 반응을 통해 세포 독성을 유발시킨다.
타입 II의 경우는 삼항 에너지 상태에 있는 광감작제가 주변 산소에 효과적으로 에너지를 전달하면서 반응성 산소인 일항 산소(single oxygen)를 생성하여 세포 독성을 유발시킨다. 생성된 일항 산소는 불포화 지방산, 콜레스테롤, 단백질 등과 같은 세포내 구성성분들과 화학적으로 반응하여 손상을 줌으로써 세포를 죽이게 되는데, 특히 생성된 반응성 산소 종들은 일반적으로 반응성이 높고 반감기가 짧기 때문에 치료를 목적으로 하는 부위와 광감작제 간의 거리가 가까워야지만 효과적인 세포 독성 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 상기 광감작제 물질들 중에서 특히 포르피린계(porphyrins) 화합물은 누에의 잠분이나 뽕잎, 녹조류 등에서 추출되며, 광감작제로 사용하기에 적합한 분광학적 특성을 갖고 있다. 또한, 비교적 세포 투과력이 큰 적색광선(700~900nm)에 의해 전자 전이를 일으키는 성질이 있으며 그에 따른 삼중항 여기상태를 효율적으로 생성할 수 있는 특징이 있다.
또한, 클로린계(Chlorins) 화합물은 비교적 빠르게 체외로 배출되는 특징이 있어 광독성 유발 확률이 낮고 화학적 변화가 가능한 많은 치환기를 가지는 장점을 가지고 있다.
이 외에도 박테리오클로린계(bacteriochlorins) 화합물, 프탈로시아닌계(phtalocyanine) 화합물, 나프탈로시아닌계(naphthalocyanines) 화합물 및 5-아미노레불린 에스테르계(5-aminoevuline esters) 화합물도 광감작제로 사용하기에 적합한 특성을 가지고 있으며, 본 발명에서 사용될 수 있는 상기 광감작제 화합물들의 구조식은 하기에 나타낸 바와 같다.
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또한, 본 발명에 따른 스텐트 코팅용 조성물은 생체 내에서 분해되지 않는 비분해성 고분자를 포함할 수 있는데, 상기 비분해성 고분자의 종류로는 이에 제한되지는 않지만, 폴리우레탄, 실리콘 또는 테프론을 사용할 수 있고, 특히, 본 발명에서 사용한 상기 비분해성 고분자는 의료용 기구인 스텐트에 생리활성 물질, 즉, 약리 효과를 유발시킬 수 있는 광감작제가 상기 스텐트에 잘 떨어지지 않고 오랜시간 동안 부착이 유지될 수 있도록 하며, 생체 목적 부위에 도입하여 광선을 조사하기까지 광감작제의 방출을 감소시켜 목적 부위에서 원하는 시간에 빛의 조사에 의해 치료 효율을 극대화 시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 의료용 스텐트 코팅용 조성물의 경우, 생분해성 고분자를 추가로 더 포함할 수 있는데, 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 생분해성 고분자는 생체 내에서 분해될 수 있는 고분자로서 그 종류로는 이에 제한되지는 않지만, 덱스트란(dextran), 콘드로이틴설페이트(chondroitin sulfate), 플루란 아세테이트(pullulan acetate), 플루란(pullulan), 키토산(chitosan) 및 히알루론산(hyaluronic acid)으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 플루란아세테이트를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 생분해성 고분자를 광감작제와 함께 사용할 경우, 광감작제만을 사용하는 경우에 비해 생분해성 고분자의 사용으로 인해 스텐트 상에 약리효과를 유도하는 광감작제가 오랫동안 부탁되어 있어 광감자게의 약물을 지연시킬 수 있으며, 나아가 스텐트의 코팅 표면을 매끄럽게 해주는 장점이 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 상기 유기용매로는 광감작제, 생분해성 고분자 및 비분해성 고분자를 용해시킬 수 있는 용매라면 어떠한 유기용매라도 사용 가능하며, 바람직하게는 이에 제한되지는 않으나, 디클로로메탄(dichloromethane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran: THF), 에탄올, 메탄올, 아세톤, 디메틸포름아마이드(dimethyl formamide:DMF), 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide:DMSO) 및 다이옥산(dioxane)으로 이루어진 군 중에서 선택된 유기용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 광역학 치료를 위한 스텐트(stent) 코팅용 조성물은 상기 광감작제 및 비분해성 고분자가 조성물 총 중량에 대해 광감작제를 0.001~0.01중량% 및 비분해성 고분자를 3~7중량%로 함유할 수 있다.
상기 광감작제를 0.001중량% 미만으로 함유할 경우에는 빛 조사시 광감작제로 인한 치료 효과가 미미할 수 있으며, 0.01중량%를 초과할 경우에는 오히려 체내에 부작용을 유발시킬 수 있는 문제점이 있다. 또한, 비분해성 고분자의 경우, 상기 비분해성 고분자를 3중량% 미만으로 함유할 경우에는 약리 물질인 광감작제가 스텐트에 오랜 시간 동안 부착되어 있지 않지 않고 떨어져서 방출될 우려가 있으며, 반면 7중량%를 초과할 경우에는 코팅의 두께가 두꺼워져 스텐트의 기능에 영향을 미칠 수 있으며, 용매에 포화상태로 존재해 덩어리 질 수 있어 체내 세포에 각종 부작용을 유발시킬 수 있다.
또한, 상기 조성물에 추가로 생분해성 고분자를 더 포함할 경우, 상기 생분해성 고분자는 조성물 총 중량에 대해 0.1~1중량%로 포함할 수 있는데, 상기 생분해성 고분자가 0.1중량% 미만으로 함유할 경우에는 광감작제 및 비분해성 물질과 함께 스텐트의 표면을 고르게 또한 충분히 코팅할 수 없으며, 1중량%를 초과할 경우에는 코팅의 두께가 두꺼워져 스텐트의 기본역할을 저해하며, 비분해성 고분자의 피막 강도가 약해져서 스텐트에 균일한 코팅형태를 유지할 수 없는 문제점이 있다. 그러므로 본 발명에 따른 코팅용 조성물을 사용하여 코팅된 스텐트의 사용으로 인해 최대의 치료효과를 유도하기 위해서는 상기 기술된 범위 내로 광감작제, 생분해성 고분자 및 비분해성 고분자를 함유하는 것이 중요하다.
나아가 본 발명은 본 발명에 따른 코팅 조성물로 코팅된 의료용 스텐트(stent)를 제공할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트는 광감작제 및 빛을 이용하는 광역학 치료법(photodynamic therapy: PDT)에 사용할 수 있는 의료용 기구로서, 바람직하게는 비혈관용 스텐트 일 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 본 발명에 따른 스텐트 코팅용 조성물을 이용한 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법을 제공함에도 그 특징이 있는데, 바람직하게 상기 방법은, 광감작제와 비분해성 고분자를 유기용매에 용해시키는 단계; 스텐트를 상기 광감작제와 비분해성 고분자가 용해된 코팅 용매로 코팅시키는 단계; 및 상기 코팅 용매를 휘발시키는 단계를 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 상기 광감작제를 비분해성 고분자와 유기용매에서 용해시키기 이전에 광감작제를 생분해성 고분자와 유기용매에서 용해시켜 광감작제와 생분해성 고분자의 결합체를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 스텐트의 제조방법을 단계별로 살펴보면 다음과 같다.
먼저 본 발명에 따른 스텐트의 제조방법은 광감작제와 비분해성 고분자를 유기용매에서 용해시킬 수 있다.
이때 상기 광감작제와 비분해성 고분자 및 유기용매는 앞서 기술한 바와 같으며, 광감작제와 비분해성 고분자를 유기용매에 용해시키는 과정은 광감작제와 비분해성 고분자를 유기용매에 첨가하여 동시에 용해시킬 수 있고, 바람직하게는 비분해성 고분자를 유기용매에 첨가하여 용해된 용액을 제조한 후, 상기 용액을 광감작제가 용해된 용액과 혼합시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 광감작제와 비분해성 고분자를 유기용매에 용해시키는 단계 이전에 광감작제를 생분해성 고분자와 유기용매에서 용해시켜 광감작제와 생분해성 고분자의 결합체를 형성하는 과정을 추가할 수 있는데, 이 경우, 상기 광감작제와 생분해성 고분자는 함께 유기용매에 첨가하여 용해시킬 수 있고, 바람직하게는 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시킨 용액을 제조한 후, 상기 용액을 광감작제가 용해된 용액과 혼합시킴으로써 광감작제와 생분해성 고분자가 결합된 결합체를 수득할 수 있으며, 이때 에스터 결합 반응에 의해 상기 결합체가 형성될 수 있다. 또한, 상기 광감작제를 용매를 이용하여 용해시키는 단계에서 촉매인 DMAP(4-hydroxymethylbezoic acid) 또는 DCC(1,3-dicyclehexyl carbodiimide)를 함께 첨가하여 용해시킬 수 있다.
이후, 광감작제와 생분해성 고분자의 결합체가 용해된 혼합용액은 투석을 수행한 후 동결건조를 통해 상기 결합체를 수득할 수 있으며, 상기 결합체는 비분해성 고분자와 유기용매에 용해시킬 수 있다.
이때 상기 결합체와 비분해성 고분자는 함께 유기용매 하에서 용해시킬 수 있으며, 바람직하게는 상기 결합체가 용해된 용액에 비분해성 고분자가 용해된 용액을 첨가하여 혼합함으로써 용해시킬 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 비분해성 고분자는 앞서 기술한 바와 같이, 생체 내에서 분해가 되지 않는 고분자인 폴리우레탄, 실리콘 또는 테프론일 수 있으며, 본 발명의 일실시예에서는 폴리우레탄을 사용하였다.
상기 과정을 통해 광감작제와 비분해성 고분자가 용해된 용액 또는 광감작제와 생분해성 고분자가 결합된 결합체 및 비분해성 고분자가 용해된 용액은 본 발명에 따른 광역학 치료를 위한 스텐트(stent) 코팅용 조성물로 사용할 수 있으며, 상기 용액으로 스텐트를 코팅시킨 후, 코팅 용액을 휘발시키는 과정을 통해 본 발명에 따른 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 코팅용 조성물로 스텐트를 코팅하는 방법은 상기 조성물에 스텐트를 침지시키거나 또는 상기 조성물을 스텐트에 분무시키는 등의 방법을 통해 수행할 수 있으며, 바람직하게는 침지시켜 코팅할 수 있다.
이후, 코팅단계가 완료되면 상기 코팅 용매를 휘발시킬 수 있는데, 이때 상기 용매를 휘발시키는 방법은 상온에서 공기에 의해 자연 건조시키는 방법을 사용할 수 있거나 또는 가열처리할 수 있으며, 특히, 용매로서 디클로로메탄(dichloromethane), THF(tetrahydrofuran), 에탄올, 메탄올 및 아세톤을 사용할 경우에는 상온에서 자연 건조시켜 용매를 휘발시킬 수 있고, DMF(dimethyl formamide), DMSO(dimethyl sulfoxide) 및 다이옥산(dioxane)을 사용할 경우에는 가열처리에 의해 용매를 휘발시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 스텐트의 재질은 당업계에 공지된 모든 스텐트용 재질이라면 사용 가능하며, 바람직하게는 이에 제한되지는 않으나, 스테인레스 스틸, 코발트-크롬 합금, 탄탈륨, 니티몰 및 금으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 제조된 스텐트는 당업계에 공지된 어떠한 스텐트의 구조로도 제조될 수 있으며, 바람직하겐느 스텐트의 내부에 배치되는 내부막을 더 포함하는 구조를 갖는 스텐트 일 수 있고, 이때 상기 내부막의 재질은 실리콘, 테프론 및 우레탄을 사용할 수 있다.
한편, 상기 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트는 인간을 제외한 개체의 병변부위에 삽입하고, 빛을 조사하는 단계를 통해 광역학 치료의 시술에 사용할 수 있는 특징이 있다.
따라서 본 발명은 본 발명에 따른 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 인간을 제외한 개체의 병변부위에 삽입하고, 상기 스텐트에 빛을 조사하는 단계를 포함하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 이용한 광역학 치료법을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 이용한 광역학 치료는 먼저 인간을 제외한 개체의 병변부위에 최대한 근접하도록 상기 스텐트를 삽입하고, 일정시간 동안 일정량의 빛을 조사함을 통해 시술할 수 있다.
또한, 상기 빛을 조사하는 단계에서 빛의 세기는 본 발명에서 사용한 광감작제 물질로부터 일항 산소 또는 자유라디칼이 생성되기에 충분한 시간 및 세기로 조사할 수 있으며, 바람직하게는 내시경을 이용하여 조사할 수 있다.
본 발명에 따른 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 이용한 광역학 치료법은 기존의 광감작제를 주사를 이용한 경피 투여 또는 경구 투여에 의한 방법에 비해 부작용이 없으며, 여러 번 반복 시술할 수 있는 장점이 있고, 치료 이후 바로 외부 활동이 가능하여 환자들에게 편리성을 제공할 수 있는 장점이 있다.
또한, 치료가 요구되는 병변부위 또는 병변부위에 매우 근접한 부위에 광감작제가 코팅된 스텐트를 직접 삽입할 수 있으므로 광감작제에 의한 치료 효과를 매우 높일 수 있는 장점이 있다.
나아가 본 발명에 따른 코팅용 조성물로 코팅된 의료용 스텐트는 비분해성 고분자의 사용으로 인해 광역학 치료물질인 광감작제가 스텐트에 오랜 시간 동안 부착될 수 있게 함으로써 약물, 즉 약리 효과를 나타내는 광감작제의 방출을 감소시킬 수 있으며 따라서 적절한 치료 시점에 빛을 조사함을 통해 치료효과를 유도할 수 있는 특징이 있다.
즉, 본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 본 발명에 따른 코팅용 조성물로 코팅된 스텐트 및 개질되지 않은 광감작제를 함유한 코팅용 조성물로 코팅된 스텐트를 사용하여 약물(즉, 광감작제)의 방출속도를 생체 외 및 생체 내에서 관찰하였는데, 그 결과, 본 발명에 따른 조성물을 이용하여 코팅한 경우 시간이 지나도 약물의 방출이 잘 일어나지 않는 것으로 나타난 반면, 대조군의 경우에는 시간이 지날수록 약물이 방출되어 형광을 유지하지 못하는 것으로 나타났으며, 이러한 결과는 동물을 사용한 생체내 실험에서도 동일한 결과로 나타났다(실험예 2 및 실험예 4 참조).
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명에 따른 코팅용 조성물을 이용하여 광역학 치료를 위한 의료용 스텐트에 코팅하였을 경우, 생체 내에 주입 후 오랜 시간이 경과하여도 약리 효과를 나타내는 광감작제가 방출되지 않고 스텐트의 표면에 코팅된 채 부착되어 있다는 것을 알 수 있었다.
따라서 본 발명에 따른 상기 스텐트는 치료를 목적으로 하는 개체에 삽입한 후, 코팅된 상태를 3~4개월 동안 유지할 수 있는 특징이 있다.
또한, 본 발명에 따른 코팅용 조성물은 의료용 스텐트의 표면을 고르게 코팅할 수 있는 특징이 있다. 생체 내에 삽입되는 의료용 기구의 경우, 특히 광감작제와 같이 빛의 조사 여부에 의해 치료 효과를 유발시키는 물질의 경우 스텐트의 표면에 고르게 잘 코팅되어 있는지 또한 효율적인 치료 효과를 유도하는 부분 중에 중요한 점이라 할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 코팅용 조성물 및 개질되지 않은 광감작제를 사용한 코팅용 조성물로 스텐트의 표면을 각각 코팅한 후, 시간에 따른 스텐트의 표면을 관찰한 결과, 본 발명의 조성물로 코팅한 경우에는 표면이 매우 고른 모습을 보인 반면, 대조군의 경우에는 표면이 불규칙하며 사이즈가 큰 다공들이 다수 관찰되었다(실험예 3 참조).
따라서 상기 결과를 통해 본 발명에 따른 코팅용 조성물은 스텐트의 표면을 매우 고르게 코팅할 수 있으며, 시간이 지나도 표면에 다공이 관찰되지 않음을 통해 약물, 즉 광감작제가 방출되지 않고 있다는 것을 알 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 코팅용 조성물로 코팅된 의료용 스텐트는 원하는 시점에 치료 효과를 유도할 수 있는 특징이 있으며, 특별히 약물의 방출속도를 조절할 필요가 없을 뿐만 아니라 레이저 또는 빛을 조사하지 않을 경우에는 세포에 독성을 유발시키지 않는 특징이 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 종양을 유도한 동물 모델을 대상으로 본 발명에 따른 코팅용 조성물로 코팅된 필름을 동물에 삽입시킨 후 시간 별로 레이저를 조사한 군과 조사하지 않은 군에 대한 암세포의 독성정도를 분석하였다.
그 결과, 4주의 간이 경과된 이후에도 본 발명에 따른 코팅용 조성물로 코팅된 필름을 삽입한 암세포는 개질되지 않은 광감작제를 사용한 코팅용 조성물로 코팅된 필름을 사용한 경우에 비해 암세포에 대한 독성이 높게 나타나서 궁극적으로 항암 활성이 우수한 것으로 나타났다(실험예 5 참조).
본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 암세포들을 대상으로 본 발명에 따른 조성물로 코팅된 스텐트 및 개질되지 않은 광감작제를 사용한 조성물로 코팅된 스텐트를 사용하여 레이저를 조사한 경우와 조사하지 않은 경우에서의 세포 독성을 확인한 결과, 레이저를 조사하지 않은 경우에는 세포독성을 나타내지 않은 반면, 레이저를 조사한 경우에만 세포독성이 유발되는 것으로 나타났다(실험예 1).
따라서 상기 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명에 따른 광감작제, 생분해성 고분자, 비분해성 고분자 및 유기용매를 포함하는 코팅용 조성물로 코팅한 광역학 치료를 위한 스텐트(stent)는 특히 비분해성 고분자의 사용으로 인해 광감작제가 스텐트에 오래도록 부착될 수 있게 함으로써 오랜 시간이 경과된 이후에도 빛만을 조사하게 되면 목적세포의 세포독성을 유발시킴을 통해 우수한 치료효과를 가질 수 있고, 반면 빛을 조사하지 않는 경우에는 세포에 독성을 유발시키지 않기 때문에 보다 선택적이면서 효율적인 치료 효과를 얻을 수 있다는 것을 알 수 있었다.
나아가 상기 본 발명에 따른 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 이용한 광역학 치료법으로 예방 또는 치료할 수 있는 질환으로는 이에 제한되지는 않으나, 암일 수 있고 상기 암의 종류로는 위암, 식도암, 십이지장암, 결장암, 직장암, 대장암 및 담도암일 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법
<1-1> 광감작제와 생체적합성 고분자의 화학적인 결합물 제조
본 발명자들은 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 제조하기 위해, 먼저 아세틸화된 생체적합성 고분자 물질인 플루란아세테이트(100mg)를 5ml의 수분을 제거한 DMSO 용매에 용해시켰고, 광감작제인 페오포르비드 a(pheophorbide a) 10mg을 촉매인 4-하이드록시메칠벤조익에시드(4-hydroxymethylbezoic acid;DMAP) 및 1,3-디사이클로 헥실카보디미드(1,3-dicyclohexyl carbodiimide ;DCC)와 함께 DMSO 용매 5ml에 용해시켰다. 이후, 플루란아세테이트가 용해된 DMSO 용액 5ml에 광감작제 및 촉매가 용해된 DMSO 용액 5ml을 한 방울씩 떨어뜨려 혼합시켰다. 그런 뒤, 총 10ml의 혼합용액을 빛이 닿지 않는 조건에서 24시간 동안 잘 섞어주면서 광감작제인 페오포르비드 a와 생체적합성 고분자 물질인 플루란아세테이트를 에스터 결합 반응시켰고, 반응이 끝난 용액을 투석막을 이용하여 투석한 후, 동결 건조하여 페오포르비드 a와 플루란아세테이트가 결합된 결합물을 수득하였다.
<1-2> 광감작제가 코팅된 스텐트의 제조
상기 <-1>에서 제조된 광감작제인 페오포르비드 a가 결합된 플루란아세테이트를 다시 THF에 녹인 후, 이를 생체불활성 고분자인 5%의 폴리우레탄 용액과 함께 섞어주어 혼합용액을 제조하였다. 이 후, 스테인레스 스틸 재질의 스텐트를 상기 혼합용액에 1분간 침지 시킨 후, 휘발성 유기용매인 THF가 모두 휘발될 때까지 상온의 공기 중에서 30~60분간 건조시켜 광감작제인 페오포르비드 a가 코팅된 스텐트를 제조하였으며, 상기 방법으로 제조된 본 발명의 스텐트를 도 1에 나타내었다. 또한, 이후 수행하는 모든 실험에서 실험군은 광감작제가 결합된 플루란아세테이트를 THF에 녹인 후 생체불활성 고분자인 5% 폴리우레탄 용액이 첨가된 혼합용액으로 코팅한 스텐트(PU/PAP)를 사용하였고, 대조군으로는 개질되지 않은 광감작제(즉, 용매 하에서 생체적합성 고분자가 결합되지 않은 광감작제)를 생체불활성 고분자인 5% 폴리우레탄 용액과 혼합한 용액으로 코팅한 스텐트(PU/pheo-a)를 사용하였다. 또한 이때 실험군과 대조군에서 사용한 광감작제의 농도는 40ug/ml로 동일하도록 하였고, 한번 코팅시에 코팅되는 광감작제의 양은 1cm2 당 4ug/ml이 되도록 하였다.
< 실시예 2>
광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법
상기 실시예 1에서 광감작제로서 프탈로시아닌 화합물을 사용하고, 스텐트 재질로서 탄탈륨 재질을 사용하며, 탄탈륨 재질의 스텐트를 침지시켜 코팅하는 과정에서 침지 시간을 10분으로 하여 수행한 다음, 휘발성 유기용매의 휘발과정을 100℃의 온도에서 30 분간 가열하여 증발시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 과정과 동일한 방법을 수행하여 프탈로시아닌이 코팅된 의료용 스텐트를 제조하였다. 또한, 이때 휘발성 유기용매로서 상기 실시예 1에서 THF 대신 디클로로메탄을 사용하였다.
< 실험예 1>
광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 세포독성 평가
상기 실시예 1에서 제조된 광감작제가 코팅된 본 발명의 의료용 스텐트에 대해사 세포독성의 여부를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. 즉, 다양한 암세포인 HeLa(자궁경부암세포), NIH3T3 및 HCT-8(인간대장암세포)를 6 웰에 1x106개의 세포수로 분주하여 배양한 후 광감작제가 코팅된 본 발명의 의료용 스텐트인 PU/PAP와 대조군 스텐트인 PU/pheo-a를 조심스럽게 올려둔 뒤 1시간 배양시켰다. 이후 670nm 파장대의 레이저를 조사해 준 다음 2시간 더 배양 후 트립판 블루 방법으로 세포독성 정도를 분석하였다. 상기 본 실험예에서 사용한 트립판 블루 시약의 입자는 세포막 확산 방법으로 세포막을 통과하여 세포 내부로 유입될 수 있는데, 살아있는 세포는 ATP 에너지를 이용한 엑소사이토시스(exocytosis)로 트립판 블루 시약을 다시 세포 외부로 배출하게 되지만 에너지를 발생할 수 없는 죽은 세포의 경우에는 엑소사이토시스 작용이 일어나지 않기 때문에 세포가 청색으로 염색된다. 이러한 실험을 위해 사용한 세포는 혈청이 없는 배지로 희석하여 대략 200 - 2,000 cells/ml 되도록 한 다음, 0.4% 트립판 블루용액을 처리해준 후 5분간 정치한 후 염색되지 않은 살아있는 세포수와 염색된 죽은 세포를 비교분석 하였으며, 스텐트의 코팅 후 각 시간별 약물방출에 따른 세포 독성도 분석하였다.
그 결과 도 2에서 나타낸 바와 같이, 실험군과 대조군의 스텐트 모두 레이저를 조사해 주기 전에는 세포 독성이 없다가 레이저를 조사하기 되면, 광감작제가 코팅된 스텐트가 접촉된 부분만 세포독성을 나타내는 것을 알 수 있었다.
또한 본 발명에 따른 스텐트의 경우 생체불활성 물질인 우레탄의 사용으로 인해 광감작제가 오랫동안 스텐트에 부착되어 있어 약물방출, 즉 광감작제의 방출이 잘 일어나지 않아 4주 후에도 레이저 조사에 의해 세포독성이 나타나는 것으로 확인되었다.
< 실험예 2>
광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 약물방출
상기 실시예 1에서 제조된 광감작제가 코팅된 본 발명에 따른 의료용 스텐트의 약물방출 속도 및 코팅의 안정성을 분석하기 위해 상기 제조된 스텐트 및 대조군 스텐트를 37℃ PBS에 침지시킨 후 시간에 따라 KODAK 이미지 스테이션 기기를 이용하여 형광현상을 관찰하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 광감작제, 생체적합고분자 및 생체불활성, 즉 생분해가 잘 일어나지 않는 고분자를 이용하여 코팅한 스텐트의 경우 시간이 지나도 약물(광감작제)의 방출이 잘 일어나지 않으며 형광을 계속 유지하는 것으로 나타난 반면, 개질되지 않은 감작제를 사용하여 코팅한 대조군의 스텐트는 시간이 지날수록 약물이 쉽게 방출되어 형광을 오랜시간 동안 유지하지 못하는 것으로 나타났다.
따라서 상기 결과를 통해 본 발명의 스텐트 제조시 사용한 생체불활성 물질, 즉 생분해가 잘 일어나지 않는 우레탄은 치료용 물질인 광감작제가 스텐트에 오랜시간 동안 코팅된 채로 유지할 수 있는 역할을 함으로써 용이한 약물의 방출로 인해 생체 내에서 지속적으로 약리효과 또는 치료효과를 유도할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
< 실험예 3>
광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 표면 관찰
본 발명자들은 나아가 상기 실시예 1에서 제조된 본 발명에 따른 의료용 스텐트의 표면을 관찰하기 위해 전자현미경을 이용하여 분석하였다. 즉, 상기 실시예 1에서 제조된 본 발명에 따른 스텐트인 PU/PAP와 대조군 스텐트인 PU/pheo-a을 코팅 용매에 코팅한 다음, 코팅직 후 및 2달 동안 상기 스텐트로부터의 광감작제 방출을 각각 전자현미경을 통해 확인하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 개질되지 않은 광감작제를 이용하여 코팅 한 경우, 코팅 직후의 코팅표면은 다공성이며 거친 표면을 가지는 것으로 나타났고, 2달 동안의 약물(광감작제) 방출 후 다공성은 그 크기가 현저하게 커진 것으로 나타났다(도 4a 참조). 반면, 광감작제, 생체적합물질 및 우레탄이 화학적으로 결합된 물질로 코팅한 경우, 코팅 직후의 표면은 굉장히 고르게 코팅된 것으로 나타났으며, 대조군과 달리 다공 또한 관찰되지 않았다. 뿐만 아니라 2달 동안 시간이 경과된 경우에도 표면이 코팅 직후와 거의 차이가 없는 것으로 나타남에 따라 본 발명에 따른 코팅용 조성물의 경우, 오랜 시간 동안 스텐트에 코팅된 상태로 유지될 수 있다는 사실을 알 수 있었다.
따라서 상기 결과를 통해 본 발명에 따른 스텐트의 코팅 방법은 생체불활성 고분자의 사용으로 인해 약물의 방출을 줄여줄 뿐만 아니라 스텐트의 표면을 매우 고르게 코팅할 수 있다는 사실을 알 수 있었다.
< 실험예 4>
광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 동물 내에서의 약물방출 효과 측정
나아가 본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조된 본 발명에 따른 의료용 스텐트가 실제로 동물을 모델로 한 동물 실험을 통해 생체 내에서 약물방출 시간을 지연시킬 수 있는지를 확인하기 위해 본 발명에 따른 스텐트인 PU/PAP와 대조군 스텐트인 PU/pheo-a를 필름형태로 각각 만들어서 Balb/c 누드마우스(5주령)을 이용하여 외과적 수술을 통해 피하층에 필름을 심은 후 시간에 따른 광감작제의 방출을 지켜보았다.
그 결과 도 5에 나타낸 바와 같이, 대조군 스텐트인 PU/pheo-a는 일주일 지나면서부터 형광의 정도가 급격하게 떨어지는 반면에 본 발명의 스텐트인 PU/PAP는 한달까지도 생체 내에서 형광이 잘 유지되는 것으로 나타났다. 또한, 이 형광값을 수치화하여 분석한 결과, 35일 후의 형광세기는 대조군의 경우 약 20%를 나타낸 반면, 본 발명에 따른 PU/PAP는 대조군의 약 3배의 60%의 형광세기를 유지하는 것으로 나타났다.
따라서 상기 결과를 통해 본 발명에 따른 의료용 스텐트의 제조방법은 약물, 즉 광감작제가 너무 쉽게 방출되어 실제적으로 원하는 장소에서 원하는 시점에 약리 효과를 얻는데 어려운 문제점이 있었던 종래 개술을 개선한 것으로서, 스텐트의 코팅용 물질로 광감작제 및 생체고분자 물질과 함께 생체불활성 물질, 예턴데 폴리우레탄을 사용할 경우, 광감작제의 약물방출이 쉽게 일어나지 않고 스텐트에 오랫동안 부착되어 있으므로 광역학 치료를 위한 효과적인 치료법에 더욱 적합하다는 것을 확인할 수 있었다.
< 실험예 5>
광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 동물내에서의 독성평가
본 발명에 따른 의료용 스텐트의 생체내에서의 독성평가를 확인하기 위해 Balb/c 누드마우스(5주령)를 사용하여 등 부분에 HCT-8 암세포를 심어 종양을 유발시킨 후, 상기 실시예 1에서 제조된 본 발명의 PU/PAP와 대조군 PU/pheo-a 스텐트 필름을 상기 종양이 유도된 부위에 심은 다음, 심은 직후 및 심은지 4주간 체내에서 약물을 방출시킨 후에 대해 레이저를 각각 조사하였다(50J/cm2). 또한 모든 군은 레이저를 조사하지 않은 것과 비교하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 PU/PAP의 경우 대조군인 PU/pheo-a보다 약물 방출을 감소시킬 수 있으며, 레이저를 조사하지 않는 경우에 한해 암세포에 대한 치료효과가 유도되지 않기 때문에 대조군 보다 암세포의 독성이 높게 나타난다는 사실을 알 수 있었다.
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 광감작제 및 생체적합성 고분자와 함께 생체불활성 고분자를 사용하여 의료용 스텐트를 제조할 경우, 생체불활성 고분자의 사용으로 인해 약리 효과를 유발하는 광감작제가 스텐트에 오랫동안 부착될 수 있도록 할 뿐만 아니라 생체내에서 빛만 조사하지 않는다면 정상세포에 대한 독성을 유발시키 않기 때문에 별로도 약물의 방출 속도를 조절할 필요도 없는 장점이 있으므로, 종래 사용되던 광역학 치료용 스텐트에 비해 그 기능이 개선되어 보다 효과적으로 질병을 치료할 수 있다는 사실을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예 및 실험예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예 및 실험예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (21)

  1. 광감작제, 생분해성 고분자 및 비분해성 고분자를 포함하고,
    상기 광감작제는 상기 생분해성 고분자와 에스터 결합에 의한 결합체의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 광역학 치료를 위한 스텐트(stent) 코팅용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 유기용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광역학 치료를 위한 스텐트(stent) 코팅용 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 광감작제는 포르피린(phorphyrin), 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phtalocyanine), 나프탈로시아닌(naphthalocyanine) 및 페오포르비드 a(pheophorbide a) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 광역학 치료를 위한 스텐트 코팅용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 덱스트란(dextran), 콘드로이틴설페이트(chondroitin sulfate), 플루란 아세테이트(pullulan acetate), 플루란(pullulan), 키토산(chitosan) 및 히알루론산(hyaluronic acid)으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 광역학 치료를 위한 스텐트 코팅용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 비분해성 고분자는 폴리우레탄, 실리콘 및 테프론으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 광역학 치료를 위한 스텐트 코팅용 조성물.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 유기용매는 디클로로메탄(dichloromethane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran: THF), 에탄올, 메탄올, 아세톤, 디메틸포름아마이드(dimethyl formamide:DMF), 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide:DMSO) 및 다이옥산(dioxane)으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 광역학 치료를 위한 스텐트 코팅용 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 광감작제, 생분해성 고분자 및 비분해성 고분자는 조성물 총 중량에 대해 광감작제를 0.001~0.01중량%, 생분해성 고분자를 0.1~1중량% 및 비분해성 고분자를 3~7중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 광역학 치료를 위한 스텐트 코팅용 조성물.
  9. 제1항에 따른 코팅 조성물로 코팅된 층을 포함하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트(stent).
  10. 제9항에 있어서,
    스텐트의 재질은 스테인레스 스틸, 코발트-크롬 합금, 탄탈륨, 니티몰 및 금으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 스텐트는 스텐트의 내부에 배치되는 내부막을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 내부막의 재질은 실리콘, 테프론 및 우레탄으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트.
  13. 광감작제와 생분해성 고분자를 유기용매에서 용해시켜 광감작제와 생분해성 고분자의 결합체를 형성하는 단계;
    상기 결합체를 유기용매에 용해시킨 후 비분해성 고분자 용액과 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계;
    스텐트를 상기 혼합용액으로 코팅시키는 단계; 및
    상기 코팅된 스텐트에서 유기용매를 휘발시키는 단계를 포함하는, 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 덱스트란(dextran), 콘드로이틴설페이트(chondroitin sulfate), 플루란 아세테이트(pullulan acetate), 플루란(pullulan), 키토산(chitosan) 및 히알루론산(hyaluronic acid)으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 비분해성 고분자는 폴리우레탄, 실리콘 및 테프론으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 유기용매를 휘발시키는 단계는 상온에서 건조시키거나 가열하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 광감작제는 포르피린(phorphyrin), 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phtalocyanine), 나프탈로시아닌(naphthalocyanine) 및 페오포르비드 a(pheophorbide a) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법.
  19. 제13항에 있어서,
    상기 유기용매는 디클로로메탄(dichloromethane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran: THF), 에탄올, 메탄올, 아세톤, 디메틸포름아마이드(dimethyl formamide:DMF), 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide: DMSO) 및 다이옥산(dioxane)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트의 제조방법.
  20. 제9항에 따른 의료용 스텐트를 인간을 제외한 개체의 병변부위에 삽입하고, 상기 스텐트에 빛을 조사하는 단계를 포함하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 이용한 광역학 치료법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 광역학 치료는 위암, 폐암, 식도암, 십이지장암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁암 및 담도암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 암을 치료하는 것을 특징으로 하는 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트를 이용한 광역학 치료법.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100687237B1 (ko) * 2005-11-11 2007-02-26 엘지전자 주식회사 카메라 렌즈를 이용한 이동통신단말기용 포인팅장치 및 그제어방법
WO2014129730A1 (ko) * 2013-02-21 2014-08-28 가톨릭대학교 산학협력단 자성을 이용한 광 및 초음파 역학 치료용 캡슐 내시경
KR20160107986A (ko) * 2015-03-06 2016-09-19 가톨릭대학교 산학협력단 광감작제를 유효성분으로 포함하는 약물 흡수 촉진용 조성물 및 상기 조성물로 코팅된 의료용 스텐트

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013035913A1 (ko) * 2011-09-09 2013-03-14 연세대학교 산학협력단 광기능성 자가세정 스텐트 및 그 제조 방법
KR101686628B1 (ko) * 2015-05-21 2016-12-14 부산대학교 산학협력단 약물 및 광열요법이 가능한 하이브리드 스텐트 및 그 제조방법
WO2022065942A1 (ko) * 2020-09-25 2022-03-31 가톨릭대학교 산학협력단 의료기기 코팅용 조성물
KR102621315B1 (ko) * 2020-09-25 2024-01-08 가톨릭대학교 산학협력단 의료기기 코팅용 조성물
KR102592959B1 (ko) * 2021-06-03 2023-10-23 재단법인 아산사회복지재단 광역학 치료용 카테터 장치
KR102605175B1 (ko) * 2021-06-22 2023-11-24 주식회사 에스앤지바이오텍 광응답성 십이지장 스텐트
KR102664860B1 (ko) * 2021-06-22 2024-05-10 주식회사 에스앤지바이오텍 광응답성 위저부 스텐트

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5419760A (en) * 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
KR100230588B1 (ko) * 1992-11-20 1999-12-01 팜 윌리암 엔. 감광제함유 광역학적 요법제
US20050079200A1 (en) * 2003-05-16 2005-04-14 Jorg Rathenow Biocompatibly coated medical implants
US20070160646A1 (en) * 2004-03-01 2007-07-12 Terumo Kabushiki Kaisha Stent coated by a compound

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100230588B1 (ko) * 1992-11-20 1999-12-01 팜 윌리암 엔. 감광제함유 광역학적 요법제
US5419760A (en) * 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
US20050079200A1 (en) * 2003-05-16 2005-04-14 Jorg Rathenow Biocompatibly coated medical implants
US20070160646A1 (en) * 2004-03-01 2007-07-12 Terumo Kabushiki Kaisha Stent coated by a compound

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100687237B1 (ko) * 2005-11-11 2007-02-26 엘지전자 주식회사 카메라 렌즈를 이용한 이동통신단말기용 포인팅장치 및 그제어방법
WO2014129730A1 (ko) * 2013-02-21 2014-08-28 가톨릭대학교 산학협력단 자성을 이용한 광 및 초음파 역학 치료용 캡슐 내시경
KR101441792B1 (ko) 2013-02-21 2014-09-17 가톨릭대학교 산학협력단 자성을 이용한 광 및 초음파 역학 치료용 캡슐 내시경
KR20160107986A (ko) * 2015-03-06 2016-09-19 가톨릭대학교 산학협력단 광감작제를 유효성분으로 포함하는 약물 흡수 촉진용 조성물 및 상기 조성물로 코팅된 의료용 스텐트
KR102362924B1 (ko) * 2015-03-06 2022-02-16 가톨릭대학교 산학협력단 광감작제를 유효성분으로 포함하는 약물 흡수 촉진용 조성물 및 상기 조성물로 코팅된 의료용 스텐트

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