CN105396135A - 靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物及其用途和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物及其用途和制备方法,该复合物的结构为R-Fn-卟啉二聚体盐,其中:Fn是铁蛋白;R是靶向性多肽,靶向性多肽化学修饰铁蛋白,卟啉二聚体盐被包载于靶向性多肽修饰的铁蛋白中。用HCL将R-Fn的PBS溶液pH值调至2-3,然后加入卟啉二聚体盐,混合并反应20-40min,然后将混合液pH值调至7-8并继续搅拌1-3h,用滤器过滤,从而获得R-Fn-卟啉二聚体盐复合物。本发明提供了一种新型的生物相容性好、对肿瘤具有高靶向性的PDT和PTT联合治疗的诊疗一体化复合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,尤其涉及光敏剂复合物、其制备方法和其在光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)和光热疗法(photothermaltherapy,PTT)的药物制作中的应用。更具体地,本发明涉及靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒与卟啉二聚体盐的复合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在制备用于荧光成像和光学疗法的药物中用途。
背景技术
光疗法是一种新型的治疗方式,其利用药物的光热或光动力效应,具有特殊的时空选择性和最小的侵入性,能够同时进行荧光成像和光学治疗。光学疗法主要包括光热治疗和光动力治疗。光热治疗是指药物吸收特定波长的光并将其转换成热,产生局部升温从而进行疾病的治疗。光动力治疗是在特定波长的激发下,光敏剂从激发态回到基态的过程中会发射荧光,这种荧光可以用于进行荧光成像,从而可以用于疾病的光学诊断、进行活体光敏剂运输和体内分布的可视化以及用于进行荧光指导下的PDT。同时,光敏剂能够将吸收的光能转移给周围的氧分子,产生活性氧,包括单线态氧和自由基,从而杀死肿瘤细胞。
大部分光敏剂由于皮肤光毒性强、水溶性差和在非肿瘤部位的聚集性,使得其在PDT中的应用受到限制。为了改善光敏剂分子的水溶性、增加其在肿瘤细胞或组织中的聚集,相关领域的技术人员已经进行了多种探索。例如,已经报道了各种各样的纳米载体进行光敏剂的体内输送,如硅纳米颗粒、磁性纳米粒子、金纳米粒子、碳纳米材料等无机纳米材料。但是生物相容性差、不可降解、免疫原性、潜在的长期毒性等极大的限制了其临床应用。而且无机纳米载体能够通过实体瘤的高通透性和滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR效应)聚集在肿瘤部位的效率低。
铁蛋白是人体内天然存在的一种主要的储存铁的蛋白质,由24个亚基组成内径8nm、外径12nm的笼状结构。研究发现,在pH等于2的酸性环境中,铁蛋白的24亚基会解聚为单体,当pH恢复到7的中性环境中,亚基发生重组形成铁蛋白纳米颗粒。
研究人员已经尝试了将铁蛋白与各种肿瘤药物连接在一起进行肿瘤的治疗。例如,我们先前用铁蛋白转载荧光染料IR780进行乳腺癌的治疗(PengHuang,PengfeiRong,AlbertJin,XiaoyuanChen等,Dye-LoadedFerritinNanocagesforMultimodalImagingandPhotothermalTherapy.Adv.Mater.2014,26,6401–6408),以及用铁蛋白装载阿霉素(Dox)进行乳腺癌的治疗(MinminLiang,KelongFan,MengZhou,XiyunYan等,H-ferritin–nanocageddoxorubicinnanoparticlesspecificallytargetandkilltumorswithasingle-doseinjection.PNAS.2014;1:240-50)。然而,发现该应用受限于铁蛋白的药物装载率低和肿瘤靶向性有待提高。增加铁蛋白的转载率在本领域中是一个巨大的挑战。
因此,需要研究高装载率、高靶向性、多方式治疗联合的运输载体-光敏剂复合物,提高肿瘤的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于克服以上技术缺陷,提供一种新型的生物相容性好、对肿瘤具有高靶向性的PDT和PTT联合治疗的诊疗一体化复合物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
一种靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物,其特征在于,其结构为R-Fn-卟啉二聚体盐,其中:Fn是铁蛋白;R是靶向性多肽。
进一步的方案,其中卟啉二聚体盐是式(1)、(2)或(3)的化合物;
其中
R独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C1-6酰基,其任选地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代;
M是碱金属、碱土金属或NH4 +;
p是M的化合价数的倒数。
进一步的方案,所述靶向性多肽为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。
进一步的方案,铁蛋白、靶向性多肽和卟啉二聚体盐三者之间的关系为:靶向性多肽化学修饰铁蛋白,卟啉二聚体盐被包载于靶向性多肽修饰的铁蛋白中。
进一步的方案,R-Fn与卟啉二聚体盐的重量比为1:0.1-10。
进一步的方案,R-Fn与卟啉二聚体盐的重量比为1:1-3。
进一步的方案,R与Fn的物质的量比为:1~24:1。
靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:用HCL将R-Fn的PBS溶液pH值调至2-3,加入卟啉二聚体盐,混合并反应20-40min,将混合液pH值调至7-8并继续搅拌1-3h,用滤器过滤,获得R-Fn-卟啉二聚体盐复合物。
靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物在制备用于荧光成像和光动力疗法的药物中的用途。
靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物的药物组合物。
在寻求解决上述问题的过程中,发明人发现多种靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒对光敏剂卟啉二聚体盐具有很高的装载率。同时发现在630nm激光照射下光敏剂卟啉二聚体盐不仅可以产生单线态氧而且具有很好的光热效果,可以同时进行单光源激发的光热和光动力联合治疗。相应地,发明人设计并成功制备了这种复合物,从而提供了一种新型的生物相容性好、对肿瘤具有高靶向性的PDT和PTT联合治疗的诊疗一体化复合物。
本发明的有益效果:
R-Fn-卟啉二聚体盐复合物应用于光热治疗和光动力治疗的具有显著的肿瘤细胞杀伤效果。用R-Fn装载卟啉二聚体盐(例如DVDMS)后,增加卟啉二聚体盐的肿瘤靶向性,能够通过荧光成像更好地指导PDT/PTT联合治疗。本发明的R-Fn-卟啉二聚体盐在整合纳米药物运输、活体成像、光学治疗方面、高效治疗肿瘤方面具有巨大的潜能。
本文所用的术语“铁蛋白”是指铁蛋白纳米颗粒,机体内一种贮存铁的可溶组织蛋白,正常人血清中含有少量铁蛋白,其外径约12~14nm,空囊腔径长约6-8nm,外壳由24个亚基组成,每个亚基约含163个氨基酸残基,分子量约为450kd。所述的“纳米级”铁蛋白可以通过大肠杆菌原核表达得到。
本文所述的“卟啉二聚体盐”是一种新型的光敏剂,其化学结构以及制备方法、药学活性等均公开在中国专利200910179116.5(授权公告号是CN102030765B,授权公告日是2012年8月29日)中。最优选的三种卟啉二聚体盐是二[1-[6,7-二丙酸钠-1,3,5,8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚(DVDMS-1)、二[1-[6,7-二丙酸钠-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚(DVDMS-2)和1-[6,7-二丙酸钠-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’,7’-二丙酸钠-1’,3’,5’,8’-四甲基-4’-乙烯基-2’-卟吩]乙基醚(DVDMS-3),它们均是优良的光敏剂,具有以下结构式:
DVDMS-1、DVDMS-2、DVDMS-3或者其两种或三种的混合物在本申请中也被称为“华卟啉钠”或“DVDMS”。
本文所用的术语“C1-6烷基”意指具有1至6个碳原子的支链或直链的一价饱和烃基。优选C1-4烷基。其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基等。
本文所用的术语“C2-6链烯基”意指具有2至6个碳原子的包含一个或多个碳碳双键的直链或支链一价不饱和烃基。优选C2-4链烯基。其实例包括但不限于乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文所用的术语“C2-6炔基”意指具有2至6个碳原子的包含一个或多个碳碳三键的直链或支链一价不饱和烃基。优选C2-4炔基。其实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-1,3-二炔基等。
本文所用的术语“C1-6烷氧基”意指基团R’-O-,其中R’是上文所定义的C1-6烷基。优选C1-4烷氧基。其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。
本文所用的术语“C1-6酰基”意指基团R’-C(O)-,其中R’是H或具有1至5个碳原子的支链或直链的一价饱和烃基。优选C1-4酰基。其实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基等。
“任选”或“任选地”意指随后所述的事件或情况可以发生但是不必须发生,该描述包括该事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如,“C1-6烷基……,其任选地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代”意指可以被、但不必须被一个或多个卤素和/或羟基所取代的C1-6烷基,该描述包括未被取代的C1-6烷基和被一个或多个卤素和/或羟基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘,优选氟、氯和溴,更优选氟和氯。
本文所用的术语“羟基”意指基团-OH。
本文所用的术语“碱金属”意指元素周期表中第IA族的元素锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)、钫(Fr),优选钠和钾。
本文所用的术语“碱土金属”意指元素周期表中IIA族元素铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)和镭(Ra),优选钙和美,最优选钙。
本文所用的术语“化合价数”意指化学元素的1个原子所形成的共用电子对数。离子的化合价数等于其电荷数。例如,碱金属以及NH4 +的化合价数是1,碱土金属的化合价数是2。
本文所用的术语“复合物”所对应的英文是complex,是指由多个组分结合而成的一个整体结构,该结构通常由两种或更多种相同或不同的离子化学物质或不带电荷的化学物质组成,所述的两种或更多种化学物质通常以整数比例采用弱相互作用的方式而不是共价键相互连接。
本文所用的术语“个体”意指动物,包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员,包括但不限于人、非人灵长类动物(如黑猩猩和其它猿类和猴类)、农场动物(如牛、马、绵羊、山羊和猪)、家养动物(如兔、犬和猫)、实验室动物(包括啮齿类动物,如大鼠、小鼠和豚鼠)等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。
本文所用的术语“有效量”意指本发明的复合物产生研究人员或临床医师所寻求或期望的生物学或医学响应的量。
本文所用的术语“药盒”意指任何商业包装,其包含用于盛放本发明的复合物或本发明的药物组合物的容器,并且还任选地包含分开的容器如分开的小瓶或分开的铝箔包装,例如用以盛放重配溶剂。所述容器可以是本领域中已知的任何常规形状或形式,其由可药用的材料制成。
本文所用的术语“治疗”包括:
(i)预防疾病,即,使疾病的临床症状在可能罹患该疾病但尚未感受到或显示出该疾病症状的个体中不发生,
(ii)抑制疾病,即,阻止疾病或其临床症状的发展,或者
(iii)减轻或治愈疾病,即,使疾病或其临床症状暂时性或永久性消退。
本文所用的术语“可药用的载体”表示这样的物质,其可用于制备药物组合物,一般是安全的、无毒的、在生物学或其它方面没有不希望的性质,包括在兽医学以及人药用上可接受的载体。
本说明书中没有详细定义的其它术语具有本领域技术人员所知的常规含义。
本发明的R-Fn-卟啉二聚体盐、特别是R-Fn-华卟啉钠在450-650nm下、优选在500-650nm下、最优选在630nm下进行活体光学成像,在这些波长的激发下其能产生高强度的荧光并且组织穿透能力强,并且能在610-640nm下、优选在615-635nm下、最优选在620-630nm下良好地发挥卟啉二聚体盐的光动力学活性。
本文所用的术语“恶性肿瘤”也称为癌或癌症,例如实体瘤,如膀胱癌、食管癌、支气管癌、口腔颌面部癌、鼻咽癌、肋膜间皮瘤、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、阴茎癌、宫颈癌、乳腺癌及乳腺癌切除术后皮下转移结节、肛周肿瘤及肛周肿瘤扩大切除术后癌残留、卡波西肉瘤、肺癌、胃癌、胆管癌、前列腺癌、黑素瘤和脑肿瘤。
本文所用的术语“癌前病变”是指从正常组织到发生癌变的中间阶段状态,例如巴雷特氏食管、口腔粘膜白斑等。
本文所用的术语“良性病变”是指没有恶性病变趋势的异常状态,例如老年性眼底黄斑病变、动脉粥样硬化斑块、类风湿性关节炎、皮肤微血管畸形、牛皮癣、红斑狼疮皮损等。
本发明的复合物可以被配制成任何适宜的盖仑形式并且可通过任何适宜的途径被施用给需要其的个体。例如,本发明的复合物可以被配制成溶液、混悬剂、乳剂、冻干制剂等用于注射(例如动脉内、静脉内、肌内、皮下、腹膜内注射等)或输注施用,被配制成片剂、溶液、胶囊剂等用于口服施用,被配制成软膏剂、乳膏剂、栓剂、贴剂等用于局部施用,被配制成气雾剂、喷雾剂、粉末等用于吸入施用。优选的施用方式一般是注射/输注、口服和局部施用。注射/输注施用可使得本发明的化合物快速达到分布平衡,例如在24小时内达到分布平衡。
将本发明的复合物配制成盖仑形式的方法和赋形剂均是本领域技术人员熟知的常规方法和已知赋形剂。例如,关于这些盖仑形式以及适合的赋形剂可参见:罗明生、高天惠主编,《药剂辅料大全》,第2版,四川科学技术出版社。制剂领域的技术人员可以在本说明书的教导范围内对制剂进行调整,以提供各种制剂用于特定的施用途径,而不使本发明的复合物不稳定或者损害它们的治疗活性。
一般而言,对于动物例如人,以其中所含有的卟啉二聚体盐的量计算,本发明的复合物的有效量为0.01-5mg/kg体重,优选0.05-4mg/kg体重,更优选0.1-2mg/kg体重,更优选0.2mg-1mg/kg体重。但是,应当理解的是,本发明的复合物的有效量将由研究人员或临床医师根据合理医学判断来确定。具体的有效量将取决于许多因素,例如,所治疗的疾病的种类和严重程度;所用的具体复合物;所用的治疗光波长、光能流率和照射时间;患者的年龄、体重、一般健康状况;治疗的持续时间;合并用药;以及医学领域中众所周知的其它因素。在某些情况下,有效量可能高于上述范围的上限或低于上述范围的下限。
附图说明
图1是R-Fn-DVDMS的合成路径示意图(其中通过大肠杆菌原核表达的方法以得到R-Fn,然后通过调节pH的方法将DVDMS转载到R-Fn的内核空腔);
图2是实施例1中所制备的R-Fn的TEM图;
图3是实施例1中所制备的R-Fn-DVDMS-1的TEM图(其显示装载DVDMS-1后R-Fn依然保持完整铁蛋白的纳米结构);
图4R-Fn和R-Fn-DVDMS-1的DLS图(可见装载DVDMS-1后,R-Fn的粒径增加了3nm;
图5R-Fn和R-Fn-DVDMS-1的Zeta电位图(可见装载DVDMS-1后,R-Fn的表面电位表化不明显,说明DVDMS-1主要装载R-Fn内核);
图6是不同浓度的DVDMS-1的吸收光谱图;
图7是DVDMS-1和R-Fn-DVDMS-1在630nm激光照射下产生单线态氧的检测图(DVDMS-1被R-Fn-DVDMS装载后并没有影响其产生单线态氧);
图8是PBS和不同浓度的R-Fn-DVDMS的体外光热实时成像图;
图9是不同浓度R-Fn-DVDMS和DVDMS的体外光热升温曲线图;
图10是将肿瘤细胞用含实施例1中所制备的R-Fn-DVDMS-1和游离的DVDMS-1的培养基避光孵育24h的细胞活性图;
图11是将肿瘤细胞用含实施例1中所制备的R-Fn-DVDMS-1培养基避光孵育24h进行光热、光动力治疗、联合治疗后的细胞毒性实验图;
图12为使用荧光成像系统观察到的实施例1中所制备的R-Fn-DVDMS-1和游离的DVDMS-1在注射前、注射后2h、12h、24h和48h的体内分布情况图;
图13为48h后取出小鼠内脏器官的荧光成像及其定量图;
图14为使用光声成像系统观察到的实施例1中所制备的R-Fn-DVDMS-1和游离的DVDMS-1在注射前、注射后2h、24h、和48h的肿瘤部位的分布情况图(其中按DVDMS-1的量计算,静脉注射DVDMS-1的量为8mg/kg体重);
图15是光声成像不同时间点的定量图;
图16是各个治疗组光照后2周内肿瘤体积大小变化情况图;
图17是治疗后2周小鼠的体重变化图。
具体实施方式
实施例1
在实施方案1中,本发明提供了一种R-Fn-卟啉二聚体盐复合物,其中:
Fn是铁蛋白;
R是靶向性多肽,优选精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸,
R-Fn是指精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸修饰的铁蛋白纳米颗粒,其中R:Fn=1-24(优选24);
R-Fn-DVDMS是R-Fn和卟啉二聚体盐形成的复合物,卟啉二聚体盐包裹于R-Fn的内部空腔:且
卟啉二聚体盐是式(1)、(2)或(3)的化合物,
其中
R独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C1-6酰基(任选其中之一),其任选地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代,
M是碱金属、碱土金属或NH4 +,
p是M的化合价数的倒数。
在本发明中,所述的靶向性多肽优选为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸;
R-Fn-卟啉二聚体盐三者之间的关系为:靶向性多肽化学修饰铁蛋白,卟啉二聚体盐被包载于靶向性多肽修饰的铁蛋白中。
实施例2
本实施例为实施例1的优选方案,提供了如实施例1所述的R-Fn-卟啉二聚体盐复合物,其中R独立地选自任选被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C1-6酰基,M是碱金属或NH4 +,且p是1。
实施例3
本实施例是实施例2的优选方案,提供了如实施例2所述的R-Fn-卟啉二聚体盐复合物,其中R独立地选自-CH=CH2、-CH(OH)CH3和-COCH3,M是碱金属或NH4 +,且p是1。
实施例4
本实施例是实施例1~3的优选方案,其中M是碱金属,优选Na或K。
实施例5
本实施例是实施例1的优选方案,提供了如实施例1所述的R-Fn-卟啉二聚体盐复合物,其中所述的卟啉二聚体盐选自:
二[1-[6,7-二丙酸钠-1,3,5,8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚(DVDMS-1),
二[1-[6,7-二丙酸钠-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚(DVDMS-2),
1-[6,7-二丙酸钠-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’,7’-二丙酸钠-1’,3’,5’,8’-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚(DVDMS-3),
二[1-[6,7-二丙酸钾-1,3,5,8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚,
二[1-[6,7-二丙酸钾-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚,
1-[6,7-二丙酸钾-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’,7’-二丙酸钾-1’,3’,5’,8’-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚,
二[1-[6,7-二丙酸铵-1,3,5,8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚,
二[1-[6,7-二丙酸铵-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚,
1-[6,7-二丙酸铵-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’,7’-二丙酸铵-1’,3’,5’,8’-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚,或它们中两种或更多种的混合物。
实施例6
本实施例是实施例5的优选方案,其中所述的卟啉二聚体盐选自二[1-[6,7-二丙酸钠-1,3,5,8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚(DVDMS-1)、二[1-[6,7-二丙酸钠-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚(DVDMS-2)、1-[6,7-二丙酸钠-1,3,5,8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’,7’-二丙酸钠-1’,3’,5’,8’-四甲基-4’-乙烯基-2’-卟吩]乙基醚(DVDMS-3)以及它们中两种或三种的混合物。
实施例7
本实施例是实施例1~6的优选方案,其中R-Fn与DVDMS的重量是1:2。
实施例8
本实施例提供了如实施例1-7中任意一个实施方案所述的R-Fn-卟啉二聚体盐复合物的制备方法,其中所述的R-Fn与卟啉二聚体盐是通过包括以下步骤的方法制备的:用1MHCL将R-Fn的PBS溶液PH值调制2~3,然后加入卟啉二聚体盐,混合并反应20~40min,然后用NaOH将混合液PH值调至中性并继续搅拌1~3h,用10kD的滤器过滤,从而获得R-Fn-卟啉二聚体盐复合物。
实施例9
在实施例8的基础上提供的优选制备方案。
用1MHCL将R-Fn的PBS溶液PH值调制2,然后加入卟啉二聚体盐复合物,混合并反应0.5小时,然后用1MNaOH将混合液PH值调至中性并继续搅拌2h,用10kD的滤器过滤,从而获得R-Fn-卟啉二聚体盐复合物。
实施例10
提供了实施例1-8中任意一个实施方案所述的R-Fn-卟啉二聚体盐复合物在制备药物中的用途,所述药物用在荧光成像和光动力疗法中、特别是用在荧光指导下的光动力疗法中,用于治疗或诊断恶性肿瘤、癌前病变、良性病变。
所述的恶性肿瘤是实体瘤。
所述的实体瘤选自膀胱癌、食管癌、支气管癌、口腔颌面部癌、鼻咽癌、肋膜间皮瘤、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、阴茎癌、宫颈癌、乳腺癌及乳腺癌切除术后皮下转移结节、肛周肿瘤及肛周肿瘤扩大切除术后癌残留、卡波西肉瘤、肺癌、胃癌、胆管癌、前列腺癌、黑素瘤和脑肿瘤。
所述的癌前病变是巴雷特氏食管和口腔粘膜白斑。
所述的良性病变选自老年性眼底黄斑病变、动脉粥样硬化斑块、类风湿性关节炎、皮肤微血管畸形、牛皮癣和红斑狼疮皮损。
实施例11
本实施例是实施例8的进一步的优选制备方案。
(1)R-Fn-DVDMS-1的合成
按照文献(ZipengZhen,WeiTang,CunlanGuo,JinXie.FerritinNanocagesToEncapsulateandDeliverPhotosensitizersforEfficientPhotodynamicTherapyagainstCancer.ACSnano.2013;8:2392-403)中报道的改良的方法合成表达并纯化R-Fn,得到大小均已、单分散的铁蛋白纳米颗粒,本实施例中,确定R:Fn=1-24(优选24)。重新溶于TB8.0缓冲液备用,并通过BCA法测定蛋白浓度。
向上述步骤获得的R-Fn溶液(1mg/ml,1ml)中加入2mgDVDMS-1,其中R:Fn=24。用摩尔浓度为1M的浓HCL将上述混合液的PH值调制2-3,(在本实施例中为2)磁子搅拌30分钟,再用摩尔浓度为1M的NaOH将该混合物PH值调值7-8(在本实施例中为7.4),继续搅拌30min。通过10KD超滤管超滤,去除游离的DVDMS-1,所得的R-Fn-DVDMS-1中R-Fn和DVDMS-1的重量比是1:2。
(2)R-Fn-DVDMS的表征
利用透射电镜(TEM,TecnaiSpiritBioTwin)测定了如上所述合成的R-Fn-DVDMS-1的形貌。根据DVDMS-1在630nm处的特征性吸收峰测定了R-Fn上装载的DVDMS-1的浓度。结果如图2~5。
图4是如上所述合成的R-Fn(A)和R-Fn-DVDMS-1(B)的粒径变化图,其显示反应前R-Fn的粒径是10.3,反应后得到的产物R-Fn-DVDMS-1的粒径增加到了13.3nm,由此可见DVDMS-1成功的装载到R-Fn上。
图5显示了DLS测R-Fn装载DVDMS前后的Zeta电位变化。DVDMS-1的Zeta电位是-48mv,R-Fn的Zeta电位是-15mv,装载DVDMS-1后得到的产物R-Fn-DVDMS-1的Zeta电位是-17mv,表明DVDMS-1主要装载在R-Fn的内腔。
实施例12
本实施例是实施例8的进一步的优选制备方案。
按照实施例11(1)中所述的方法,用DVDMS-2替换DVDMS-1,制备了R-Fn-DVDMS-2,并且按照实施例11(2)中所述的方法对R-Fn-DVDMS-2进行了表征。
R-Fn-DVDMS-2的TEM图和吸收光谱与实施例11中制备的R-Fn-DVDMS-1的TEM图和吸收光谱基本相同,DLS显示R-Fn-DVDMS-2的粒径为13.3nm,电位是-17mv,DVDMS-2成功地装载到了R-Fn内腔(未重复提供相关图片)。
实施例13
本实施例是实施例8的进一步的优选制备方案。
按照实施例11(1)中所述的方法,用DVDMS-3替换DVDMS-1,制备了R-Fn-DVDMS-3,并且按照实施例11(2)中所述的方法对R-Fn-DVDMS-3进行了表征。
R-Fn-DVDMS-3的TEM图和吸收光谱与实施例11制备的R-Fn-DVDMS-1的TEM图和吸收光谱基本相同,DLS显示R-Fn-DVDMS-3的粒径为13.3nm,电位是-17mv,DVDMS-2成功地装载到了R-Fn内腔(未重复提供相关图片)。
实施例14
(1)单线态氧检测:
使用单线态氧检测试剂盒(LifeTechnology,MP36002)检测实施例11所制备R-Fn-DVDMS-1和游离的DVDMS-1所产生的单线态氧。将R-Fn-DVDMS-1或游离的DVDMS-1水溶液与检测试剂水溶液(终浓度为40μM)混合。按照DVDMS-1的量计算,每个样品中的DVDMS-1浓度均为20μg/ml。然后用630nm激光器照射上述溶液。用F-7000荧光分光光度计测定单线态氧(SOSG)在485nm波长激发下的发生光谱。通过SOSG荧光增强评价样品的单线态氧生成(singletoxygengeneration,SOG)。
(2)结果:
单线态氧检测实验的结果如图7所示。随着照射时间的变化,实施例11所制备的R-Fn-DVDMS-1的荧光强度与游离的DVDMS-1相比无差别。说明DVDMS-1的单线态氧能力并未受到R-Fn的影响,从而证实了R-Fn-DVDMS-1应用于肿瘤光动力学治疗的潜能。
实施例15
(1)体外光热检测:
100ul不同浓度的R-Fn-DVDMS和PBS用630nm激光照射10min,红外热成像仪(FLIRAx5,FLIRSystemsInc.,Wilsonville,OR)进行实时温度监测,并获得实时热成像。
(2)结果:
体外光热治疗效果如图9所示,PBS溶液在630nm激光照射10min,不同浓度的R-Fn-DVDMS的在1min内急剧升温,3min后达到平台期保持稳定,并随R-Fn-DVDMS浓度增加而递增。R-Fn-DVDMS达到800ug/ml时,照射后温度可以达到70℃左右。证明R-Fn-DVDMS具有很好的PTT效果。
实施例16
(1)细胞毒性实验:
将4T1乳腺癌细胞(美国标准生物品收藏中心(ATCC))接种在96孔板中(5-10×103个/孔),培养24h,设置对照组(用作为溶媒的生理盐水处理)和不同浓度的处理组。各处理组分别用不同浓度的DVDMS-1(浓度为5、10、20、40μg/ml)、R-Fn(浓度为2.5、5、10、20μg/ml)和实施例11中所制备的R-Fn-DVDMS-1(以DVDMS-1的量计算,浓度分别为5、10、20、40μg/ml)处理,37℃避光培养。16-24h后,用PBS清洗两次,每孔加入10μlMTT溶液(5mg/mlMTT,pH7.4),培养3-6h。PBS清洗后用二甲基亚砜(DMSO,Sigma)溶解细胞内的甲瓒晶体。记录490nm处的吸光度,与对照组比较以测定细胞活性。
(2)体外光动力学治疗:
将4T1乳腺癌细胞(美国标准生物品收藏中心(ATCC))以5-10×103个/孔培养在96孔板中,各化合物处理组分别用不同浓度的实施例11中所制备的R-Fn-DVDMS-1(以DVDMS-1的量计算,浓度分别为5、10、20、40μg/ml))处理。培养16-24h后,用PBS清洗3-5次,每孔加入100μL培养基,设置光热治疗组(加入N-乙酰半胱氨酸处理)、光动力治疗组(光照过程中冰浴)和光热/光动力联合治疗组(用作为溶媒的去离子水)。立即用630nm激光器(5J/孔)照射。细胞在培养24h后通过标准的MTT实验测细胞活性。
(3)结果:
通过上述细胞毒性实验评价了实施例11中制备的R-Fn-DVDMS-1的细胞毒性。结果显示,没有装载DVDMS-1的R-Fn在不进行激光照射的情况下没有细胞毒性。发明人在上述细胞毒性实验中发现甚至在R-Fn浓度达到20μg/mL或DVDMS-1浓度达到40μg/mL时,R-Fn、DVDMS-1和R-Fn-DVDMS-1处理的细胞活性仍然能达到80%。发明人以实施例1中所制备的R-Fn-DVDMS-1所产生的结果绘制了图10。如图10所示,R-Fn、DVDMS-1和R-Fn-DVDMS-1在不进行激光照射的情况下没有细胞毒性,甚至在高浓度下也基本没有细胞毒性。实施例11所制备的R-Fn-DVDMS-1中R-Fn与DVDMS-1的重量比为1:2,本发明中R-Fn与DVDMS-1的范围为1:0.1~10,在该范围内也表现出了与实施例11制备的R-Fn-DVDMS-1相同的细胞毒性结果(图略)。
通过上述体外光动力学治疗实验评价了实施例11中制备的R-Fn-DVDMS-1的光热治疗和光动力学治疗的联合效果。根据相关文献(JiangweiTian,LinDing,Hai-JunXu,Jun-ShengYu.Cell-SpecificandpH-ActivatableRubyrin-LoadedNanoparticlesforHighlySelectiveNear-InfraredPhotodynamicTherapyagainstCancer.JAmChemSoc.2013Dec18;135(50):18850-8.)的报道,不同浓度的R-Fn-DVDMS-1均用630nm激光进行光照,在光热治疗组加入N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)还原在光照过程中产生的单线态氧从而评价光热治疗效果;在光动力治疗组,通过冰浴的方法控制其升温评价单独的光动力学治疗。在激光照射的情况下,实施例11中制备的R-Fn-DVDMS-1的光热和光动力学联合治疗效果均好于单独的光热治疗或光动力治疗。当按R-Fn-DVDMS-1中所含的DVDMS-1计浓度为40μg/ml时,处理的肿瘤细胞活性只有30%。在该实验中,实施例11制备的R-Fn-DVDMS-1产生了高度类似的结果。发明人以实施例11中所制备的R-Fn-DVDMS-1所产生的结果绘制了图11。如图11所示,在各个浓度下,实施例11中所制备的R-Fn-DVDMS-1的光动力学治疗效果均好于游离的DVDMS-1。从图中可清晰地看出,经630nm激光照射后,在培养24h后,R-Fn-DVDMS-1的光热治疗和光动力治疗的联合效果的肿瘤细胞杀伤效果显著高于单独的光热或光动力治疗效果。当按R-Fn-DVDMS-1中所含的DVDMS-1计浓度为40μg/ml时,大部分的肿瘤细胞被R-Fn-DVDMS-1杀死。实施例11所制备的R-Fn-DVDMS-1中R-Fn与DVDMS-1的重量比为1:2,本发明中R-Fn与DVDMS-1的范围为1:0.1~10,在该范围内也表现出了与实施例11制备的R-Fn-DVDMS-1的相似的光热治疗和光动力治疗联合效果(图略)。
实施例17
(1)肿瘤模型的制备:
挑选6-8周龄的成年雄性Balb/c裸鼠(体重16-24g),将其右腿皮下接种100μL溶于PBS的4T1鼠源性乳腺癌细胞(美国标准生物品收藏中心(ATCC),5×106个)。当肿瘤体积达到规定体积时,将裸鼠随机分组,进行荧光成像和光学治疗。(2)R-Fn-DVDMS-1活体增强的荧光成像:
当肿瘤体积达到100mm3时,将荷瘤裸鼠随机分组,每组三只。按DVDMS-1计算,以相同剂量(8mgDVDMS-1/kg体重)静脉注射实施例11中所制备的R-Fn-DVDMS-1和游离的DVDMS-1。使用Carestream小动物荧光成像系统(CambridgeResearch&Instrumentation,MaestroEX)在注射后48h内进行荧光成像。为了分析R-Fn-DVDMS-1在体内的分布情况,于注射后48h处死动物,取肿瘤和其它重要脏器,测定其荧光强度。
(3)活体光热和光动力学治疗:
当肿瘤体积达到100mm3时,将荷瘤裸鼠随机分组(6只/组):激光照射的R-Fn-DVDMS-1处理组,激光照射的游离的DVDMS-1处理组,不进行激光照射的R-Fn-DVDMS-1处理组,激光照射的游离的R-Fn处理组和不进行激光照射的游离的R-Fn处理组和溶媒对照组(进行激光照射)。给所述溶媒对照组的动物尾静脉注射作为溶媒的生理盐水,其它组分别相应地注射R-Fn-DVDMS-1、游离的DVDMS-1或R-Fn,按DVDMS-1的量计算各组中DVDMS-1的剂量均为8mg/kg体重,R-Fn的剂量为4mg/kg体重。进行激光照射的组在注射后48h用75J的630nm激光照射肿瘤。治疗后连续30天检测肿瘤体积及动物的体重。
(4)结果:
图12~15中的照片显示了在注射实施例11中所制备的R-Fn-DVDMS-1或游离的DVDMS-1之前、注射后2h、12h、24h、48h的活体荧光成像照片。由这些照片可以清晰地观察到,在R-Fn-DVDMS-1处理的小鼠中,肿瘤区域的荧光信号明显高于游离的DVDMS-1处理组,发明人推断,在R-Fn-DVDMS-1处理组中R-Fn-DVDMS-1在肿瘤部位明显富集可能是由于RGD的主动靶向作用所致。实施例11所制备的R-Fn-DVDMS-1中R-Fn与DVDMS-1的重量比为1:2,本发明中R-Fn与DVDMS-1的范围为1:0.1~10,在该范围内也表现出了与实施例11制备的R-Fn-DVDMS-1的相似效果(图略)。
此外,如图16~17所示,实施例11中所制备的R-Fn-DVDMS-1在上述活体光动力学治疗中所产生的结果还显示,在激光照射的R-Fn-DVDMS-1处理组中,使用激光照射后2天肿瘤逐渐消融,留下黑疤,并且在10天后复原。在激光照射的游离的DVDMS-1处理组中,用激光照射后肿瘤部分消除,与溶媒对照组比较肿瘤生长减缓。相反,各对照组的肿瘤生长速度相似:溶媒对照组(进行激光照射)、进行激光照射的游离的DVDMS-1处理组、不进行激光照射的游离的R-Fn-DVDMS-1处理组和不进行激光照射的游离的溶媒处理组均不能抑制肿瘤生长。并且在观察期间没有观察到明显的细胞毒性,也没有体重减轻。
总之,上述实验结果显示,用R-Fn装载卟啉二聚体盐(例如DVDMS)后,增加卟啉二聚体盐的肿瘤靶向性,能够通过荧光成像更好地指导PDT/PTT联合治疗。因此,本发明的R-Fn-卟啉二聚体盐在整合纳米药物运输、活体成像、光学治疗方面,从而在高效治疗肿瘤方面具有巨大的潜能。
Claims (10)
1.一种靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物,其特征在于,其结构为R-Fn-卟啉二聚体盐,其中:Fn是铁蛋白;R是靶向性多肽。
2.根据权利要求1所述靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物,其中卟啉二聚体盐是式(1)、(2)或(3)的化合物;
其中
R独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C1-6酰基,其任选地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代;M是碱金属、碱土金属或NH4 +;p是M的化合价数的倒数。
3.根据权利要求1所述靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物,其特征在于:所述靶向性多肽为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。
4.根据权利要求1所述靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物,其特征在于:铁蛋白、靶向性多肽和卟啉二聚体盐三者之间的关系为:靶向性多肽化学修饰铁蛋白,卟啉二聚体盐被包载于靶向性多肽修饰的铁蛋白中。
5.根据权利要求1所述靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物,其特征在于:R-Fn与卟啉二聚体盐的重量比为1:0.1-10。
6.根据权利要求5所述靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物,其特征在于:R-Fn与卟啉二聚体盐的重量比为1:1-3。
7.根据权利要求1所述靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物,其特征在于:R与Fn的物质的量比为:1~24:1。
8.权利要求1所述靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
用HCL将R-Fn的PBS溶液pH值调至2-3,加入卟啉二聚体盐,混合并反应20-40min,将混合液pH值调至7-8并继续搅拌1-3h,用滤器过滤,获得R-Fn-卟啉二聚体盐复合物。
9.权利要求1所述靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物在制备用于荧光成像和光动力疗法的药物中的用途。
10.一种包含权利要求1所述靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物的药物组合物。
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