CN106729742A - 一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药材料技术领域，公开了一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束及其制备方法和应用。本发明方法以生物相容性良好、可生物降解的水溶性天然蛋白丝胶蛋白为原料，室温条件下合成含有疏水性胆固醇基团的两亲性丝胶蛋白衍生物，进一步通过化学反应偶联叶酸，制备得到靶向两亲性丝胶蛋白衍生物，其在水溶液中与疏水性药物IR780通过自组装可以形成载药纳米胶束。该纳米胶束体系能够有效增加药物在血液循环中的稳定性以及降低药物的毒副作用，因而在制备肿瘤诊断制剂或治疗药物中具有很好的研究价值和应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域，具体涉及一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束及其制备方法和应用。
背景技术
丝胶蛋白作为一种水溶性糖蛋白，是蚕丝蛋白的重要组成之一，起粘结丝素蛋白纤维的作用。传统上丝胶蛋白经常被视为蚕丝工业的废物。近年来，随着对丝胶蛋白研究工作的深入，这种曾经的蚕丝工业废料，因为具有抗氧化性、优异的保湿性能、促哺乳动物细胞有丝分裂和低免疫原性等诸多生物活性，开始广泛应用于制药、化妆品、食品和生物科技领域(David L.Kaplan,et al,Progress in Polymer Science,2008,33,998-1012)。
丝胶蛋白分子结构中含有极性侧链和疏水区域，具有两亲性特质，可以自组装成纳米胶束，用作药物或活性物质的递送载体。单纯的丝胶蛋白通过自组装形成的粒子，粒径大小在500～1000nm之间，体内循环容易累积在肝脏和被网状内皮系统吞噬。将合成高分子聚乙二醇和普朗尼克与丝胶蛋白自组装可以使丝胶蛋白纳米粒子的大小压缩至药物纳米载体的最佳尺寸之内(K.Y.Cho et al,International Journal of BiologicalMacromolecules,2003,32,36-42；S C Kundu,et al,Nanotechnology,2009,20,355101)。华中科技大学王琳课题组将肿瘤靶向配体分子叶酸和疏水性药物阿霉素偶联到丝胶蛋白上构建酸敏感的肿瘤靶向纳米载体，用于宫颈癌治疗(Wang Lin,et al,ACS AppliedMaterials&Interfaces,2016,8,6577-6585)。目前的国内外研究存在许多不足和改善空间，比如用到的聚乙二醇和普朗尼在体内不可降解，并且胶束在体内循环的稳定性不够好，比如阿霉素作为一种广谱抗癌药物，对胃癌、胰腺癌等疗效不佳，增加丝胶纳米载体在体内的循环、提高载药量和疗效、扩大载体的应用范围，等等。
IR780(2-[2-[2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2H-吲哚-2-亚基)亚乙基]-1-环己烯-1-基]乙烯基]-3,3-二甲基-1-丙基吲哚鎓碘化物)是一种有机小分子近红外染料，具有优良的光学和生物学性质。作为一种亲脂性阳离子化合物，IR780可以优先聚集在细胞膜电位更高的癌细胞，从而实现被肿瘤细胞选择性摄取。此外，IR780在近红外区具有独特的光学性质，吸收特定波长的近红外光会产生荧光、高热和活性氧，产生的近红外荧光具有很好的穿透性，能够穿透组织成像，产生的高热破坏肿瘤组织内部的血管，活性氧诱导肿瘤细胞凋亡或坏死，用作肿瘤成像、光动力学和光热联合治疗，有望实现诊疗一体化(Zhang C,et al,Biomaterials,2010,31,6612-6617；Yue C,et al,Biomaterials,2013,34,6853-6861)。
但IR780在应用上也存在很多缺陷，比如亲水性差，在水溶液中容易聚集猝灭，导致量子产率低，而且光稳定性差，游离的IR780容易发生光褪色(Jiang C,ActaBiomaterialia,2015,14,61-69)。生物大分子纳米载体具有良好的生物相容性、体内可降解、在体内具有较长的循环时间、可靶向富集到肿瘤组织等优越性能，是改善IR780局限性的理想载体系统之一(Wang Q,et al,Biotechnology Advances,2015,33,1855-1867)。
发明内容
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种通过上述方法制备得到的肿瘤靶向丝胶蛋白胶束。
本发明的再一目的在于提供上述肿瘤靶向丝胶蛋白胶束在制备肿瘤诊断制剂或治疗药物中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法，包括如下制备步骤：
(1)丝胶蛋白的提取：将蚕茧剪成碎片，灭菌后在碱溶液中煮沸，过滤除去丝素蛋白和其他不溶物得到丝胶蛋白溶液，透析除盐，冷冻干燥得到丝胶蛋白干粉；
(2)丝胶蛋白-胆固醇衍生物的制备：将步骤(1)得到的丝胶蛋白干粉溶解于有机溶剂中，再加入胆固醇甲酰氯溶液进行反应，反应产物经分离纯化，得到丝胶蛋白-胆固醇衍生物；
(3)靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物的制备：将叶酸溶于二甲基亚砜中，加入活化剂避光活化，然后加入步骤(2)得到的丝胶蛋白-胆固醇衍生物的二甲基亚砜溶液，避光反应，反应产物经纯水中透析纯化，冷冻干燥得到靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物；
(4)靶向丝胶蛋白胶束的制备：将步骤(3)得到的靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物与IR780溶于有机溶剂，超声辅助下分散于去离子水中，将所得混合液在去离子水中透析除去有机溶剂，得到肿瘤靶向丝胶蛋白胶束。
优选地，步骤(1)中所述的灭菌是指用紫外光或乙醇进行灭菌；所述的碱溶液为浓度为0.01～0.05M的碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或碳酸氢钾溶液；所述煮沸的时间为0.5～1.5h。
优选地，步骤(2)中所述的有机溶剂是指二甲基亚砜，所述的胆固醇甲酰氯溶液是指胆固醇甲酰氯的二氯甲烷溶液；所述的分离纯化步骤为：蒸发除去二氯甲烷，然后通过乙醇沉淀，将所得产物重新分散于无水乙醚中，离心分离，弃去上清液，干燥得到丝胶蛋白-胆固醇衍生物。
优选地，步骤(2)中所述胆固醇甲酰氯与丝胶蛋白的投料质量比为1:(2～10)。
优选地，步骤(3)中所述的活化剂为摩尔比为(1～2):1的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)；所述叶酸与活化剂中NHS的摩尔比为1:(1～3)。
优选地，步骤(3)中所述避光活化的时间为4～12h；所述避光反应的时间为12～36h。
优选地，步骤(4)中所述的有机溶剂是指DMSO；所述IR780与靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物的质量比为1:(5～10)。
优选地，步骤(4)中所述的透析是指用截留分子量为8000～14000Da的纤维素透析袋进行透析。
一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束，通过上述方法制备得到。所述肿瘤靶向丝胶蛋白胶束为球形，直径大小为50～150nm。
进一步地，所述肿瘤靶向丝胶蛋白胶束由具有核壳结构的丝胶蛋白-胆固醇衍生物组成，胶束外壳亲水部分接有靶向配体分子叶酸，内核的疏水部分负载疏水性抗癌药物IR780。
上述肿瘤靶向丝胶蛋白胶束在制备肿瘤诊断制剂或治疗药物中的应用。
本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
(1)本发明所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束由亲水的丝胶蛋白和疏水的胆固醇组成，并偶联了靶向配体分子叶酸，通过自组装得到的胶束纳米粒子具有优良生物相容性，可体内降解，降解产物无毒并具备肿瘤靶向的优点；
(2)本发明利用靶向两亲性丝胶蛋白聚合物在水溶液中自组装形成纳米胶束，并负载疏水的近红外染料IR780，具有良好的肿瘤成像效果和光热治疗效果，可望用作一种性能优良的诊疗一体化的纳米药物载体。
附图说明
图1为本发明实施例步骤(2)中丝胶蛋白-胆固醇衍生物的制备反应机理与反应过程示意图；
图2为本发明实施例步骤(3)中靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物的制备反应机理与反应过程示意图；
图3为本发明实施例中所得丝胶蛋白和靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物的1HNMR谱图；
图4为本发明实施例中最终所得负载IR780的肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的透射电镜图；
图5为本发明实施例中所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束溶液的升温曲线图；
图6为本发明实施例中所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的细胞毒性分析的细胞存活率图；
图7为本发明实施例中所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的体内肿瘤靶向效果图；
图8为本发明实施例中所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的体内肿瘤治疗效果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)丝胶蛋白的提取：将剪碎的蚕茧通过紫外光灭菌后加入到0.02M的碳酸氢钠溶液中煮沸30min，过滤除去不溶的丝素蛋白和其他不溶物，将滤液装入截留分子量为8000～14000Da的纤维素透析袋，纯水中透析三天除去离子盐，冷冻干燥得到丝胶蛋白。
(2)丝胶蛋白-胆固醇衍生物的制备：将1.5g丝胶蛋白溶于20mL干燥的DMSO中，50℃溶解2h，冷却至25℃；将0.3g胆固醇甲酰氯溶于5mL二氯甲烷，滴加至丝胶蛋白的DMSO溶液中，0.3mL的无水三乙胺作为缚酸剂，在氩气保护下，30℃下反应24h，旋转蒸发除去二氯甲烷，先用500mL乙醇沉淀得到丝胶蛋白-胆固醇衍生物，将其重新分散在200mL无水乙醚，离心分离，重复两遍，干燥得到纯化后的丝胶蛋白-胆固醇衍生物。该步骤反应机理与反应过程示意图如图1所示。
(3)靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物的制备：先将150mg叶酸溶于20mL干燥的二甲基亚砜中，加入90mgEDC和60mg NHS，30℃下避光活化6h，然后加入20mL的丝胶蛋白-胆固醇衍生物(1.5g)的二甲基亚砜溶液，继续避光反应24h。反应结束，纯水中透析，冷冻干燥得到靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物。该步骤反应机理与反应过程示意图如图2所示。
将步骤(1)得到的丝胶蛋白(Sericin)和本步骤得到的靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物(FA-Sericin-Chol)溶于DMSO-d6，样品浓度为10mg/mL，以四甲基硅烷(TMS)为内标，利用400兆超导核磁共振谱仪Bruker AVANCE 400(Bruker Co.,Switzerland)对样品结构进行1H NMR表征，结果如图3所示。从图3的核磁谱图中可以看出，与丝胶蛋白相比，靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物的核磁谱图在0.6-2.5ppm处出现了胆固醇质子的核磁共振峰，在2.82和8.65ppm处出现了叶酸质子的核磁共振峰，说明成功合成靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物。
(4)靶向丝胶蛋白胶束的制备：将10mg靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物和1.5mgIR780溶解在1mL的DMSO中，然后在超声作用下将其滴入4mL的去离子水中，将所得混合溶液装入截留分子量为3500的透析袋中，在25℃下用去离子水透析24h除去有机溶剂，得到肿瘤靶向丝胶蛋白胶束。
将本实施例所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束稀释至10mL，经孔径为0.45μm和0.22μm的针式过滤器过滤，然后取10μL靶向丝胶蛋白胶束溶液，滴于200目表面镀有碳膜的铜网上，自然干燥60s，然后将铜网浸泡在2％(w/v)磷钨酸溶液中，染色60s，利用120kV透射电镜FEITecnai G2Spirit(FEI Co.Netherlands)对纳米粒子的形貌进行观察，结果如图4所示。从图4的透射电镜图中可以看出，本实施例所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束，粒子呈圆形，大小为80～120nm。
本实施例所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的光热效应测试：
将浓度为1mg/mL的肿瘤靶向丝胶蛋白胶束溶液稀释至250μg/mL，取2mL溶液，用VD-IIA DPSS型808nm近红外激光发生器(SintecOptronics Technology Pte.Ltd.,Singapore)照射不同时间，光强为2W·cm-2，SC325型热成像仪(FLIR，USA)记录水溶液温度的变化并拍照，设置蒸馏水组作对比。以照射时间为横坐标，溶液升高温度为纵坐标，作升温曲线图，考察肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的光热转换效应，结果如图5所示。图5的升温曲线图显示，在近红外光的照射下，负载IR780的肿瘤靶向丝胶蛋白胶束溶液发生明显的升温现象，150s温度升高了近16℃，完全能满足临床上肿瘤热力学治疗的要求。
本实施例所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的细胞毒性分析：
将胃癌细胞(AGS)消化重悬，细胞密度调整为2×104/L，在96孔培养板加入培养液为200μL/孔。细胞贴壁生长后，分别加入不同浓度梯度的负载IR780的肿瘤靶向丝胶蛋白胶束，37℃孵育4h，吸出培养基，每孔加入200μL DMEM培养基；用VD-IIA DPSS型808nm近红外激光发生器(SintecOptronics Technology Pte.Ltd.,Singapore)照射3min，光强为2W·cm-2。每孔加入20μL MTT工作液(5g/L)，37℃孵育2h。吸去上清液，每孔加入200μL二甲基亚砜(DMSO)，置平板摇床震荡至结晶完全溶解后，酶标仪测定490nm波长各孔的吸光度(A)值。实验重复3次，结果如图6所示。在图6的细胞存活率图中，可以看出随着IR780浓度上升，细胞存活率越低，对胃癌细胞具有很强的杀伤效果。
本实施例所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束在体内对肿瘤成像效果的考察：
在BALB/c雄性小鼠的右侧大腿皮下接种0.1mL胃癌细胞(AGS)悬液，接种细胞浓度为1×107个/mL，待肿瘤生长至100-200mm2时，尾静脉注射负载IR780的肿瘤靶向丝胶蛋白胶束溶液，其中IR 780剂量为0.1mg/kg。在注射后0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h用小动物活体成像仪In Vivo fx Pro(Carestream.Ltd,USA)拍摄裸鼠的荧光图像，激发波长为720nm，曝光时间为30s。图7是裸鼠静脉注射24h后的活体荧光图片，中间虚线框是肿瘤部位，结果显示，肿瘤区域检测到很强的荧光，其他位置的荧光很弱，说明负载IR780的肿瘤靶向丝胶蛋白胶束体内循环过程在肿瘤部位发生了聚集效应，证明肿瘤靶向的有效性。
本实施例所得肿瘤靶向丝胶蛋白胶束在体内对肿瘤治疗效果的考察：
选取肿瘤形态较圆、体积相差较小的AGS荷瘤裸鼠，尾静脉注射负载IR780的肿瘤靶向丝胶蛋白胶束溶液，其中IR 780剂量为0.1mg/kg，注射24h后，用VD-IIA DPSS型808nm近红外激光发生器(SintecOptronics Technology Pte.Ltd.,Singapore)照射小鼠的肿瘤部位3min，光强为2W·cm-2，每天固定时间照射一次，持续三天。图8为荷瘤裸鼠治疗三天后的照片图，结果显示，在近红外光激发下，瘤体发生消融并萎缩，证明了良好的肿瘤治疗效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
(1)丝胶蛋白的提取：将蚕茧剪成碎片，灭菌后在碱溶液中煮沸，过滤除去丝素蛋白和其他不溶物得到丝胶蛋白溶液，透析除盐，冷冻干燥得到丝胶蛋白干粉；
(2)丝胶蛋白-胆固醇衍生物的制备：将步骤(1)得到的丝胶蛋白干粉溶解于有机溶剂中，再加入胆固醇甲酰氯溶液进行反应，反应产物经分离纯化，得到丝胶蛋白-胆固醇衍生物；
(3)靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物的制备：将叶酸溶于二甲基亚砜中，加入活化剂避光活化，然后加入步骤(2)得到的丝胶蛋白-胆固醇衍生物的二甲基亚砜溶液，避光反应，反应产物经纯水中透析纯化，冷冻干燥得到靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物；
(4)靶向丝胶蛋白胶束的制备：将步骤(3)得到的靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物与IR780溶于有机溶剂，超声辅助下分散于去离子水中，将所得混合液在去离子水中透析除去有机溶剂，得到肿瘤靶向丝胶蛋白胶束。
2.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的灭菌是指用紫外光或乙醇进行灭菌；所述的碱溶液为浓度为0.01～0.05M的碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或碳酸氢钾溶液；所述煮沸的时间为0.5～1.5h。
3.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的有机溶剂是指二甲基亚砜，所述的胆固醇甲酰氯溶液是指胆固醇甲酰氯的二氯甲烷溶液；所述的分离纯化步骤为：蒸发除去二氯甲烷，然后通过乙醇沉淀，将所得产物重新分散于无水乙醚中，离心分离，弃去上清液，干燥得到丝胶蛋白-胆固醇衍生物。
4.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述胆固醇甲酰氯与丝胶蛋白的投料质量比为1:(2～10)。
5.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的活化剂为摩尔比为(1～2):1的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺；所述叶酸与活化剂中N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1～3)。
6.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述避光活化的时间为4～12h；所述避光反应的时间为12～36h。
7.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的有机溶剂是指DMSO；所述IR780与靶向丝胶蛋白-胆固醇衍生物的质量比为1:(5～10)。
8.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的透析是指用截留分子量为8000～14000Da的纤维素透析袋进行透析。
9.一种肿瘤靶向丝胶蛋白胶束，其特征在于：通过权利要求1～8任一项所述的方法制备得到，所述肿瘤靶向丝胶蛋白胶束为球形，直径大小为50～150nm。
10.权利要求9所述的肿瘤靶向丝胶蛋白胶束在制备肿瘤诊断制剂或治疗药物中的应用。
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