CN112933229B - 一种ir820与阿托伐醌无载体自组装纳米粒及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种IR820与阿托伐醌无载体自组装纳米粒及其制备方法和应用，属于医药技术领域。该纳米粒以IR820和阿托伐醌为活性成分，该纳米粒不仅解决了IR820极易被清除，稳定性差的问题，还解决了阿托伐醌水溶性极差，生物利用率低的问题以及IR820在光热治疗中因热休克蛋白升高而带来的治疗抗性。该纳米粒载药量高，粒径均一，稳定性高，生物相容性好，提供了更高效的光热治疗，能够用于治疗或缓解良性肿瘤或恶性肿瘤，因此具有良好的实际应用之价值。

Description

一种IR820与阿托伐醌无载体自组装纳米粒及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种IR820与阿托伐醌无载体自组装纳米粒及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，晚期可因癌细胞发生远处转移，出现多器官病变，直接威胁患者的生命。目前，化疗、放疗和手术是临床上最常用的癌症治疗手段，但是这三种方式存在副作用大、效率低且后期易复发和转移等缺点。光热治疗作为一种新型的肿瘤治疗是利用具有较高光热转换效率的材料，将激光光能转化为热能，有针对性地在局部杀死癌细胞，因其治疗时间短，效果明显，材料毒性小，以及在恶性肿瘤治疗方面的微创性而快速发展。但大多数光敏剂也存在不可避免的缺陷，如存在体内易代谢，稳定性较差等。而且研究发现，顽固癌细胞的固有耐热性仍可能限制光热治疗效果。肿瘤的耐热性主要由于热休克蛋白(HSPs)可以抵抗由于升温等外界刺激带来的细胞凋亡，从而减少了细胞死亡。因此，抑制热休克蛋白的合成能够降低肿瘤细胞的耐热性，从而提升肿瘤光热治疗的效果。
HSPs的表达依赖于三磷酸腺苷(ATP)的能量供应，其中线粒体的氧化磷酸化就是其中提供ATP的途径之一，因此可以通过代谢干扰线粒体功能从而干预肿瘤细胞的耐热性。阿托伐醌(ATO)是氧化磷酸化抑制剂，也就是辅酶Q的同系物，其作用部位为呼吸链复合体Ⅲ，抑制呼吸链电子传递，进而抑制氧化磷酸化降低ATP合成，从而降低了细胞内HSP70、HSP90蛋白的表达。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种IR820与阿托伐醌无载体自组装纳米粒及其制备方法和应用。本发明将亲水药物IR820与疏水药物阿托伐醌共组装，从而解决了阿托伐醌水溶性差生物利用率低以及亲水药物IR820体内易清除的问题，同时解决了IR820在光热治疗中因热休克蛋白升高而来带的治疗抗性，实现更高效的光热抗肿瘤治疗。
为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种纳米粒，所述纳米粒是由光敏剂IR820以及阿托伐醌两种药物作为活性成分构成的无载体自组装纳米聚集体。
本发明的技术方案中，IR820与阿托伐醌无载体共组装纳米粒实现两者的协同使用，同时解决了IR820稳定性差、在体内易清除等问题，阿托伐醌水溶性差，生物利用度较低的问题；并且，本发明的发明人在研究中发现，在本发明提供的纳米粒中，阿托伐醌可以降低细胞ATP水平，从而降低HSP70、HSP90的表达；光热治疗主要存在的抗性就是由于热休克蛋白升高而带来的治疗效果减弱，因此阿托伐醌不仅可以降低ATP，同时可以降低光热治疗的抗性，实现对乳腺癌等更强的光热治疗效果。
本发明的第二个方面，提供上述第一方面纳米粒的制备方法，所述制备方法包括：将IR820溶于水、阿托伐醌溶于有机溶剂，将阿托伐醌有机溶剂溶液加入IR820水溶液，搅拌，透析，过膜，即得。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述第一方面的纳米粒。
本发明的第四个方面，提供一种药物制剂，所述药物制剂包含上述第一方面的纳米粒或第三方面的所述药物组合物。
本发明的第五个方面，提供一种药物载体或药物递送系统，其包含上述第一方面的纳米粒、第三方面的药物组合物或第四方面的药物制剂。
本发明的第六个方面，提供上述第一方面的纳米粒、第三方面的药物组合物、第四方面的药物制剂或第五方面所述药物载体或药物递送系统在制备用于预防和/或治疗癌症和/或肿瘤的药物中的应用。
与现有技术相比，上述一个或多个技术方案存在如下有益技术效果：
(1)上述技术方案首次制的IR820/ATO NPs，是由IR820与ATO无载体自组装而形成的纳米粒，此纳米粒解决了IR820稳定性差，容易被消除等问题以及ATO水溶性差，生物利用率低的问题；
(2)上述技术方案制得的纳米静脉制剂IR820/ATO纳米粒，载药量高，粒径均一，药剂稳定性高，生物相容性好；
(3)IR820/ATO纳米粒照光组相比于其他组对于乳腺癌细胞4T1显示较强的细胞毒性和杀伤作用，毒性低，为提高光热治疗效果以及光热对乳腺癌的治疗提高了更多的可能性，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例中IR820/ATO纳米粒形成的紫外图谱；
图2为本发明实施例中IR820/ATO纳米聚集体外观形态及聚集状态图；其中，A为纳米聚集体外观形态，B为纳米聚集体聚集状态图；
图3为本发明实施例中IR820/ATO纳米粒体外光热升温实验结果图；
图4为本发明实施例中IR820/ATO纳米粒体外细胞毒性实验结果图；
图5为本发明实施例中IR820/ATO纳米粒的体内抗肿瘤实验结果图；A图为瘤体积的变化曲线图，B图为肿瘤重量和肿瘤抑制率图。
(各图中L代表Laser，即激光照射；NS代表Normal Saline，即生理盐水)
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
本发明的一个具体实施方式中，提供一种纳米粒，所述纳米粒是由光敏剂IR820以及阿托伐醌两种药物作为活性成分构成的无载体自组装纳米聚集体。
本发明中，如无特殊说明，本发明所述纳米粒也可以称为IR820/ATO纳米粒或简写为IR820/ATO NPs。
本发明的又一具体实施方式中，所述纳米粒由阿托伐醌有机溶剂(优选为二甲基亚砜)溶液滴加至IR820水溶液中聚集得到。
本发明的技术方案中，IR820与阿托伐醌无载体共组装纳米粒实现两者的协同使用，同时解决了IR820稳定性差、在体内易清除等问题，阿托伐醌水溶性差，生物利用度较低的问题；并且，本发明的发明人在研究中发现，在本发明提供的纳米粒中，阿托伐醌可以降低细胞ATP水平，从而降低HSP70、HSP90的表达；光热治疗主要存在的抗性就是由于热休克蛋白升高而带来的治疗效果减弱，因此阿托伐醌不仅可以降低ATP，同时可以降低光热治疗的抗性，实现对乳腺癌等更强的光热治疗效果。
所述纳米粒中，IR820与阿托伐醌的质量比为1:1～3，优选为1:2，通过控制二者质量比，能够提高最终制备得到的纳米粒对两种药物的包封效率，当二者质量比为1:2时，平均包封率高于70％。
在本发明又一具体实施方式中，为了满足实体瘤的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR)，本发明将粒径优选为～110nm。
在本发明又一具体实施方式中，由于纳米粒电势的绝对值越接近于25mv，纳米粒越不易发生聚沉，稳定性越高，所以本发明将电势最终优选为～-20.0mv。
在本发明又一具体实施方式中，提供上述纳米粒的制备方法，所述制备方法包括：将IR820溶于水、阿托伐醌溶于有机溶剂，将阿托伐醌有机溶剂溶液加入IR820水溶液，搅拌，透析，过膜，即得。
其中，所述有机溶剂可选自二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等中的一种或多种，发明人发现，在上述溶剂中只有二甲基亚砜可以实现阿托伐醌良好的溶解性，所以将溶剂最终优选为二甲基亚砜。
上述制备过程中，IR820、阿托伐醌溶于溶剂、以及两者的溶液混合时均需在避光条件下进行。
本发明的又一具体实施方式中，所述IR820水溶液中IR820浓度控制为0.2～1mg/mL，优选为0.5mg/mL；
本发明的又一具体实施方式中，所述阿托伐醌有机溶剂溶液中阿托伐醌浓度控制为5～15mg/mL，优选为10mg/mL。
本发明的又一具体实施方式中，为了达到纳米粒治疗浓度和稳定性的要求，将阿托伐醌的有机溶剂溶液与IR820的水溶液的体积比优选为1:5～15，优选为1:10。
本发明的又一具体实施方式中，本发明所述纳米粒的制备方法包括：将IR820溶于水，阿托伐醌溶于二甲基亚砜中，在搅拌条件下将阿托伐醌的二甲基亚砜溶液逐滴滴入IR820的水溶液中，利用阿托伐醌和IR820π-π堆积作用形成稳定的纳米聚集体；将形成的溶液用蒸馏水透析并过膜，除去游离的药物和有机溶剂，即得到绿色的纳米粒溶液。将制备的纳米粒溶液置于低温(4℃)冷藏避光保存。
将得到的纳米粒溶液滴在具有碳支持膜的铜网上，将样品置于阴凉处至水分挥干，在透射电子显微镜下观察其微观形态，得到IR820/ATO纳米粒(IR820/ATO NPs)形态。
在本发明又一具体实施方式中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述纳米粒。
在本发明又一具体实施方式中，所述药物组合物还可以包含至少一种药学上可接受的辅料。
在本发明又一具体实施方式中，提供一种药物制剂，所述药物制剂包含上述纳米粒或药物组合物。根据药物制剂的剂型，本领域技术人员可根据需要选择适宜的辅料。
在本发明又一具体实施方式中，所述药物制剂为口服制剂或注射剂，优选为静脉注射剂，本发明所述纳米粒粒径～110nm，性质稳定，适于静脉注射。在一些实施方式中，本发明的静脉注射液中每种药物的平均浓度可达450μg/mL。
在本发明又一具体实施方式中，提供一种药物载体或药物递送系统，其包含上述纳米粒、药物组合物或药物制剂。
需要说明的是，本发明所述IR820是一种光热治疗药剂，在本发明的发明构思下，本领域技术人员有可能尝试其他光热治疗药剂，比如IR780碘化物(IR 780)、ICG等；以及，在本发明的公开下，本领域技术人言也可能会尝试其他氧化磷酸化抑制剂，比如二甲双胍、鱼藤酮、抗霉素A等；如果存在，在实现本发明所公开的技术效果下，这些技术方案均应视为本发明构思下合理延展，因此应视为包含在本发明的技术方案中。
在本发明又一具体实施方式中，提供上述纳米粒、药物组合物、药物制剂或药物载体或药物递送系统在制备用于预防和/或治疗癌症和/或肿瘤的药物中的应用。
在本发明又一具体实施方式中，所述药物可以治疗或缓解良性肿瘤或恶性肿瘤；所述癌症或肿瘤包括但不限于乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌等实体瘤。
本发明评估了IR820、阿托伐醌此两种药物，以及本发明的IR820/ATO纳米粒的体外细胞毒性以及对实体瘤的抑制作用，结果表明，在体外细胞毒性实验中，各组的抗肿瘤效果均具有浓度依赖性，且IR820/ATO纳米粒具有的优异的细胞抑制率。在实体瘤抑制实验中，本发明的IR820/ATO纳米粒具有更好更明显的肿瘤抑制作用，具有更为优异的抑瘤效果。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1IR820/ATO纳米粒的制备
用分析天平精密分别称取一定量的阿托伐醌分散于二甲基亚砜(DMSO)中制成10mg/mL的溶液，取一定量的IR820分散于水中制成0.5mg/mL的溶液。在快速搅拌条件下将阿托伐醌的DMSO溶液缓慢滴入IR820的水溶液中，搅拌20min，得到绿色溶液液，阿托伐醌：IR820的质量比为2:1。反应结束后，用蒸馏水透析3h,除去未结合的游离药物和有机溶剂，过0.8μm滤膜。纳米粒的紫外图谱如图1所示，纳米粒粒径为～110nm，其外观形态及聚集状态如图2所示。
实施例2紫外分光光度法(UV)检测IR820/ATO纳米粒组成比例
精密分别量取1体积的IR820/ATO纳米粒溶液，加入10体积二甲基亚砜，冰浴超声5min，充分瓦解纳米粒结构，用蒸馏水：二甲基亚砜＝1：10的溶剂为稀释液，将上述溶液稀释适当的倍数。以蒸馏水：二甲基亚砜＝1：10的溶剂为空白参照，紫外扫描得其吸光度，结果如图1所示，通过计算稀释液在278nm，833nm处的吸光度值，可知新制备的IR820/ATO纳米粒的中IR820：ATO药物的质量比接近1:2，同时两种药物的平均包封率可达到70％以上。通过UV谱图(图1)可以证实IR820/ATO纳米粒的成功制备。
实施例3IR820/ATO纳米聚集体状态及形态
吸取10μL制得的IR820/ATO纳米聚集体溶液，滴于碳支持膜铜网上，滤纸吸去多余液体，室温下避光晾干置于透射电镜下观察IR820/ATO纳米聚集体形态。电镜照片如图2B，结果显示两种药物在水中可以相互作用自组装形成尺度均匀的纳米球形结构，其纳米直径可以满足其用于静脉注射的要求。
实施例4IR820/ATO纳米粒的体外光热升温效果研究
将待测目标IR820，IR820/ATO纳米粒各按照IR820的量稀释至10μg/mL、25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL不同浓度，各样品取1ml于24孔板中，用波长为808nm，功率密度为1W/cm2近红外光照射5min，用数码温度计以30秒的间隔记录温度。体外升温效果图如图3，表明IR820/ATO纳米粒升温效果良好。
实施例5IR820/ATO纳米粒的体外细胞毒性研究
1.细胞的培养
选取鼠源乳腺癌细胞株4T1作为研究对象。取冻存细胞，用含有1％青霉素-链霉素溶液和10％胎牛血清的1640培养基于37℃、5％CO2条件下培养，待细胞生长至高密度时传代，按比例转移至培养瓶中继续培养并进行细胞计数。
2.细胞毒性实验
4T1细胞用于评估不同浓度阿托伐醌，IR820，IR820/ATO纳米粒的暗毒性和光毒性。用培养基将待测目标化合物IR820，IR820/ATO纳米粒各按照IR820的量稀释至1μg/mL、2μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL。其中阿托伐醌浓度按照IR820/ATO纳米粒中的浓度比例稀释。收集对数生长期的4T1细胞，细胞以8×103个/孔的浓度加入96孔板中，孵育过夜后，加入不同浓度的目标化合物溶液200μL，设3个复孔。将细胞在37℃下培养6小时，弃去含药培养基并洗涤，更换新鲜不含药的完全培养基，其中，光毒组接受1W/cm2的激光照射1分钟，波长为808nm。进一步温育20小时后，孵育后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液10μL，继续孵育4h，然后弃尽孔内液体，每孔加200μL DMSO溶解，用酶标仪测定490nm处吸光度，按照下式计算细胞抑制率：
Figure BDA0002980816650000101
其中，A阴性表示未经药物处理的细胞的孔的吸光度，A样品表示各种样品处理过的细胞的孔的吸光度，A空白表示没有接种细胞且没有药物处理的孔的吸光度。
根据目标化合物的浓度及相应的抑制率如图4所示，IR820/ATO纳米静脉制剂对鼠源乳腺癌细胞株4T1细胞有理想的抑制作用，并表现出优异的细胞抑制率，高达90％，起效快，杀伤力强。
实施例6IR820/ATO纳米粒的体内抑瘤研究
1.动物模型建立
6至8周雌性Balb/c小鼠用于建立体内抗肿瘤模型。4T1细胞悬液(每只小鼠8×105个细胞)腋下荷瘤到6至8周Balb/c雌性小鼠作为动物模型。
2.动物体内抑瘤实验
待肿瘤达到～80mm3时，称重小鼠，随机分成4组：生理盐水作为对照组，IR820、ATO、IR820/ATO NPs三组作为实验组，其中，IR820、IR820/ATO NPs两组组在静脉给药6h后，对肿瘤进行激光照射，光源波长为808nm，功率为1W/cm2，照射时长为5min。每两天给予一次治疗，共治疗六次。每两天测量肿瘤体积，并根据以下等式计算肿瘤体积：
Figure BDA0002980816650000102
L表示最大直径(mm)，而W表示最小直径(mm)。
在各种治疗11天后，处死小鼠并取出肿瘤称重。并根据以下公式计算每组小鼠肿瘤的抑制率：
Figure BDA0002980816650000103
WNS表示生理盐水组的平均肿瘤重量，而W样品表示其他组的最终肿瘤重量。
图5可以看出IR820/ATO纳米粒组较其他组相比肿瘤显著生长缓慢，抑瘤率高达90％，表明该制剂极大地提高了抗肿瘤效果。主要是由于ATO降低了ATP，进而降低了热休克蛋白70与热休克蛋白90，降低了光热的热抗性，因此可以增强光热治疗效果。除此之外，EPR效应使肿瘤部位药物蓄积多以及制剂稳定性好也是提高治疗效果的原因。
本发明首次制得含有亲水光敏剂IR820与疏水药物阿托伐醌两种药物的稳定纳米静脉制剂，此纳米静脉制剂不仅解决了IR820稳定性差，在体内易被代谢失活等缺点，还解决了阿托伐醌水溶性差，不可静脉注射的缺点，同时还克服了光热治疗中热休克蛋白升高带来的抗性，提高了光热治疗效果。
本发明未尽事宜为公知技术。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (13)

1.一种纳米粒，其特征在于，所述纳米粒是由IR820和阿托伐醌两种药物作为活性成分构成的无载体自组装纳米聚集体；
所述纳米粒的制备方法包括：将IR820溶于水、阿托伐醌溶于有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜，将阿托伐醌有机溶剂溶液加入IR820水溶液，搅拌，透析，过膜，即得。
2.如权利要求1所述的纳米粒，其特征在于，所述IR820与阿托伐醌的质量比为1:1~3；
纳米粒粒径为110nm；
纳米粒的zata电势为-20.0mv。
3.如权利要求1所述的纳米粒，其特征在于，所述IR820与阿托伐醌的质量比为为1:2。
4.权利要求1-3任一项所述纳米粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将IR820溶于水、阿托伐醌溶于有机溶剂，将阿托伐醌有机溶剂溶液加入IR820水溶液，搅拌，透析，过膜，即得。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述IR820水溶液中IR820浓度控制为0.2~ 1mg/mL；
所述阿托伐醌有机溶剂溶液中阿托伐醌浓度控制为5~15 mg/mL；
所述阿托伐醌的有机溶剂溶液与IR820的水溶液的体积比为1:5~15。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述IR820水溶液中IR820浓度控制为0.5 mg/mL；
所述阿托伐醌有机溶剂溶液中阿托伐醌浓度控制为10 mg/mL；
所述阿托伐醌的有机溶剂溶液与IR820的水溶液的体积比为1:10。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-3任一项所述纳米粒。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的辅料。
9.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1-4任一项所述纳米粒或权利要求7所述药物组合物。
10.一种药物载体或药物递送系统，其特征在于，其包含权利要求1-4任一项所述纳米粒、权利要求7所述药物组合物或权利要求8所述药物制剂。
11.权利要求1-3任一项所述纳米粒、权利要求9所述药物制剂或权利要求10所述药物载体或药物递送系统在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
12.权利要求7所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
13.如权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗或缓解良性肿瘤或恶性肿瘤；
所述癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌和肾癌。
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