CN109908362B - 一种生物素靶向修饰的光敏剂与槲皮素纳米递药体系 - Google Patents
一种生物素靶向修饰的光敏剂与槲皮素纳米递药体系 Download PDFInfo
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Abstract
本公开涉及纳米递药体系技术领域,具体涉及一种生物素靶向修饰的光敏剂与槲皮素纳米递药体系。针对现有技术中光化疗剂及槲皮素的水溶性较差、生物利用度低,以及光敏剂带来的肿瘤耐受性缺陷。本公开首次用生物素修饰的IR780与槲皮素共组装形成纳米体系,不仅解决了槲皮素、IR780难溶于水,生物利用度低等缺点,还克服了光敏剂所产生的肿瘤耐受性。制备得到的B780/Qu NPs纳米组装体,粒径130nm,符合肿瘤渗透与保留效应的尺寸范围,具有良好的被动靶向及主动靶向。
Description
技术领域
本公开涉及纳米递药体系技术领域,具体涉及一种经生物素靶向修饰的光敏剂B780与槲皮素无载体自组装形成的纳米递药体系,其制备方法及应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
随着对癌症研究的不断深入,光化疗联合治疗成为一种极具前景的治疗手段。光疗主要包括光热治疗和光动治疗,具有非侵入性和荧光成像实时监测的优点,如IR780。但大多数光敏剂也存在不可避免的缺陷,如存在体内易代谢,水溶性差生物利用度低。而且研究发现,光疗造成的肿瘤微环境的乏氧应激及局部高热,会上调热休克70(HSP70)的表达,产生肿瘤的耐受性。HSP70是具有逆转或抑制细胞蛋白质变性或解折叠功能的一组蛋白质,可以启动肿瘤防御机制来减弱光疗效果。然而,为了抵抗由HSP70引起的耐受性而实现有效的肿瘤组织消融,需要超过50℃的高温,但这可能会由于非选择性加热和热扩散而导致肿瘤附近的正常组织的加热损伤。
生物素,也称为维生素B7或辅酶R,具有简单的化学结构,由与四氢噻吩环稠合的脲基(四氢咪唑)环组成,属于水溶性的B族维生素,因此可与疏水药物化学结合生成两亲分子,提高疏水性药物溶解度。而且在癌细胞表面高表达生物素受体,因此它经常作为一种优越的肿瘤靶向分子用于抗肿瘤的靶向治疗。
槲皮素由于其绿色低毒因而成为一种极有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物,而且作为一种经典的HSP70抑制剂,可以有效地抑制HSP70的表达来提高光疗效果。然而,它却具有较差理化及药代动力学性质,如遇光不稳定,水溶性差,静脉给药在体内难以运输以及口服生物利用度低,严重制约了其应用。研究人员已经做了很多努力来改善槲皮素的水溶性,例如用二甲基亚砜(DMSO)作为溶媒来静脉给药,但发现DMSO具有严重的毒副作用;化学结构复杂,不易修饰,即使修饰后生物利用度也仅为20%。也采用了各种技术来提高槲皮素的水溶性,例如与环糊精包合或脂质体进行包载,虽然极大改善了水溶性,但是环糊精的使用具有肾毒性的风险,而脂质体存在包载不稳定,易泄露以及较低的载药量的问题。发明人认为,配制安全、稳定和有效的槲皮素递送体系来进行体内给药仍然亟待解决。其中,无载体自组装是一种简单绿色的制备纳米体系的方法,两个药物分子一般通过静电作用,疏水相互作用以及π堆积作用进行组装,由于没有惰性载体材料的使用,而且整个纳米体系都是由功能分子组成,极大提高载药量,也不必考虑载体生物安全性问题,是一种良好的药物递送方式。
发明内容
针对上述研究背景中存在的问题,本公开提供了一种生物素修饰IR780合成的两亲性光敏剂B780,与槲皮素通过无载体自组装形成纳米递药体系(B780/Qu NPs)。该递送系统具有良好水溶性,解决了槲皮素和IR780水溶性差、生物利用度低的问题,也克服IR780在光热治疗中的肿瘤热耐性,这种纳米组装体为开发绿色低毒的抗肿瘤候选药物以及光化疗联合治疗提供了广阔应用前景。
为实现该技术效果,本公开提供以下技术方案:
本公开第一方面,提供一种化合物,所述化合物具有如下式所示结构,
本公开第二方面,提供第一方面所述化合物的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
(1)IR780与3-氨基-1-丙醇反应得到IR780-OH;
(2)将所述IR780-OH与生物素反应得到第一方面所述化合物。
IR780作为抗肿瘤药物中常用的光敏剂,可用于光热治疗及声动力治疗等对肿瘤细胞实现杀伤作用。但IR780的水溶性较差,一定程度上限制了其对肿瘤细胞的杀灭作用。上述第一方面所述的化合物通过生物素修饰,很好的提高了其水溶性,并且生物素与癌细胞表面生物素受体的亲和作用,增加了IR780对肿瘤细胞的靶向效果。反应后的化合物仍然保留光敏特性,是一种两亲性的光敏剂,命名为B780。
本公开第三方面,提供第一方面所述化合物作为光敏剂的应用。
本公开第四方面,提供一种纳米组装体,所述纳米组装体通过第一方面所述化合物与槲皮素组装而成。
槲皮素是一种前景良好的天然抗肿瘤药物,同时作为HSP70抑制剂可以抑制光敏剂带来的肿瘤热耐性,提高光热治疗的效果。经本公开的研究表明,第一方面所述的化合物作为一种改性的IR780光敏剂与槲皮素在溶剂体系中可自发组装成为一种球形纳米颗粒,可通过纳米沉淀法制备,制备工艺简单。相比现有技术中光敏剂与HSP70抑制剂结合的药物递送系统,本公开提供的纳米组装体作为纳米药物递送系统可以改善槲皮素和IR780水溶性及克服IR780的抗肿瘤过程中耐受性,应用于肿瘤光热治疗,可有效提高治疗效率。
本公开第五方面,提供第四方面所述纳米组装体的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:将第一方面所述化合物与槲皮素溶于有机溶剂中,搅拌条件下滴入水中获得纳米混悬液,除去混悬液中的有机溶剂获得纳米组装体。
本公开第六方面,提供第四方面所述纳米组装体作为纳米药物递送系统的应用。
本公开第七方面,提供第一方面所述化合物和/或第四方面所述纳米组装体在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比,本公开的有益效果是:
1.针对现有技术中IR780水溶性较差且会引发肿瘤热耐性的技术缺陷,本公开提供了一种生物素修饰的IR780光敏剂,该化合物相比IR780水溶性具有良好的提升,且通过生物素修饰,实现了对肿瘤细胞的靶向作用,技术效果具有显著的提升。
2.经本公开研究表明,该化合物作为一种两亲性光敏剂能够与槲皮素在溶剂中自发组成形成球形纳米粒形态。槲皮素本身具有良好的抗肿瘤作用,同时作为HSP70抑制剂与光敏剂联用可以很好的消除光热治疗中的肿瘤热耐性。同时,该纳米组装体制备过程简单,无需惰性载体材料及稳定剂,极大提高载药量,作为抗肿瘤药物及药物递送系统具有良好的应用前景。
3.本公开提供的B780/Qu NPs纳米药物递送系统,被动靶向与生物素修饰的主动靶向相结合实现了最大肿瘤累积,以及光热光动化疗三种不同作用机制结合实现了对4T1乳腺癌肿瘤细胞及荷瘤小鼠优越的治疗效果,且生物相容性好,毒性低,为进一步抗肿瘤应用提供可能。
附图说明
构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解,本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开,并不构成对本公开的不当限定。
图1为实施例2中B780两亲光敏剂的核磁图谱;
图2为实施例4中B780/Qu NPs不同浓度下体外光热效果;
图3为实施例4中B780/Qu NPs体外光动效果;
图4为实施例5中B780/Qu NPs细胞毒性实验直方图。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的,由于光化疗剂及槲皮素的水溶性较差、生物利用度低,以及光敏剂带来的肿瘤热耐性缺陷,限制了其在肿瘤治疗方面的应用效果。针对该技术问题,本公开提供了一种生物素修饰的IR780,改性后的化合物水溶性具有显著提升,并且与槲皮素在溶剂系统内可以自组装成一种纳米组装体,不仅很好的解决了槲皮素及IR780水溶性差、生物利用度低的问题,还提高了对肿瘤细胞的靶向作用,克服了光疗过程中的肿瘤耐受性问题。
本公开第一方面,提供一种化合物,所述化合物具有如下式所示结构,
本公开第二方面,提供第一方面所述化合物的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
(1)IR780与3-氨基-1-丙醇反应得到IR780-OH;
(2)将所述IR780-OH与生物素反应得到第一方面所述化合物。
在一些实施例中,所述步骤(1)和/或(2)为催化反应,所述催化反应为酶促催化或化学催化;优选的,为化学催化反应。
在一些实施例中,步骤(1)中所述IR780与3-氨基-1-丙醇在三乙胺条件下发生反应。
优选的,所述步骤(1)的具体操作如下:
将IR780溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,加入三乙胺,惰性气体保护、油浴条件下与3-氨基-1-丙醇反应,制备获得所述中间产物IR780-OH。
进一步的,所述油浴的温度为80~90℃。
优选的,所述IR780:三乙胺:3-氨基-1-丙醇摩尔比为0.8~1.2:0.5~0.7:4~6。
在一些实施例中,步骤(2)中所述IR780-OH与生物素在碳化二亚胺(EDCI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)的条件下发生反应。
优选的,所述步骤(2)的具体操作如下:(2)将IR780-OH溶于无水DMF,加入EDCI,DMAP,惰性气体保护、冰浴条件下与生物素反应生成第一方面所述化合物。
优选的,所述IR780-OH:DMAP:EDCI:生物素摩尔比为0.6~1.0:1.8~2.2:1.8~2.2:0.8~1.2。
在一些实施例中,上述制备方法中在步骤(1)之后还包括纯化步骤(a),步骤(2)之后还包括纯化步骤(b)。
优选的,所述步骤(a)的具体操作如下:
除去反应溶剂DMF,干燥得到粗产物A;将粗产物A溶于甲醇中,硅胶柱色谱提纯,二氯甲烷和甲醇梯度洗脱,得到蓝色固体,即为IR780-OH纯品。进一步的,所述二氯甲烷和甲醇的体积比为98~102:1。
优选的,所述步骤(b)的具体操作如下:
除去反应溶剂DMF,干燥得到粗产物B;将粗产物B溶于甲醇中,硅胶柱色谱提纯,二氯甲烷和甲醇梯度洗脱,得到蓝色固体,即为第一方面所述化合物。进一步的,所述二氯甲烷和甲醇的体积比为18~22:1。
本公开第三方面,提供第一方面所述化合物作为光敏剂的应用。
本公开第四方面,提供一种纳米组装体,所述纳米组装体通过第一方面所述化合物与槲皮素组装而成。
在一些实施例中,所述纳米组装体粒径在120~140nm,zata电势-6.19mv。
本公开第五方面,提供第四方面所述纳米组装体的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:将第一方面所述化合物与槲皮素溶于有机溶剂中,搅拌条件下滴入水中获得纳米混悬液,除去混悬液中的有机溶剂获得纳米组装体。
在一些实施例中,所述有机溶剂为丙酮,进一步的,所述丙酮与水的体积比为0.8~1.2:98~102。
将B780以及槲皮素溶于丙酮中,搅拌条件下滴入水中,利用B780与槲皮素之间的疏水相互作用及π-π堆积作用自发形成B780/Qu纳米粒(纳米混悬液);将形成的混悬液旋转蒸发除去有机溶剂,得到最终蓝色纳米混悬液。为筛选B780与槲皮素共组装的最佳摩尔比例,发明人将制备的不同摩尔比例纳米混悬液分别置于冰箱内4℃冷藏保存,观察有无聚集沉淀,以及考虑到槲皮素的治疗效果,最终选择B780:槲皮素=1:1。随后,发明人将得到的纳米粒(B780:槲皮素1:1)滴在铜网上,将样品置于阴凉处挥去水分,经透射电子显微镜下观察微观形态,得到B780/Qu球形纳米粒形态。
本公开第六方面,提供第四方面所述纳米组装体作为纳米药物递送系统的应用。
本公开第七方面,提供第一方面所述化合物和/或第四方面所述纳米组装体在制备抗肿瘤药物中的应用。
在一些实施例中,所述抗肿瘤药物为注射剂。
在一些实施例中,所述抗肿瘤药物包括但不限于防治乳腺癌、固体瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌或肾癌的药物。
在一些实施例中,所述应用还包括与抗肿瘤药物的联合应用,所述联合应用的抗肿瘤药物包括但不限于烷化剂、生物碱类、抗菌抗肿瘤磺酰胺类药物、铂类药物、抗代谢类或其他的抗癌药物。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案,以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本公开的技术方案。
以下实施例中所用试剂均为市售产品,本领域技术人员可自行购买。
实施例1 B780分子合成
分析天平精密分别称取一定量的IR780,溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)并置于y圆底烧瓶中,搅拌条件下分别加入三乙胺和3-氨基-1-丙醇,氮气保护、油浴85℃条件下反应4h,其中摩尔量为IR780:3-氨基-1-丙醇:三乙胺=1:5:0.6。反应结束后,减压旋蒸除去无水DMF,真空干燥过夜,得到粗产物。将粗产物溶于甲醇中,少许柱层层析硅胶拌样,硅胶柱色谱提纯,二氯甲烷和甲醇梯度洗脱(100:1),得到IR780-OH纯品为蓝固体。称取一定量生物素溶于5mL无水DMF中,搅拌条件下将DMAP,EDCI缓慢滴入上述溶液,在冰浴氮气保护条件下活化30分钟,然后将IR780-OH加入上述溶液,其中摩尔量为生物素:DMAP:EDCI:IR780-OH=0.8:2:2:1,反应恢复至室温并在氮气保护条件下继续反应24h,利用薄层板监测反应进程。反应结束后,减压旋蒸除去无水DMF,真空干燥过夜,得到粗产物。将粗产物溶于甲醇中,少许柱层层析硅胶拌样,硅胶柱色谱提纯,二氯甲烷和甲醇梯度洗脱(20:1),得到B780纯品为蓝色固体。
实施例2 核磁共振氢谱(1H-NMR)鉴定B780化学结构
分别称取B780约5mg,氘代二甲亚砜(DMSO-d6)溶解并置于核磁管内,采用400MHz核磁共振氢谱测定其核磁共振氢谱图,记录化合物的化学位移值(ppm)。结果如图1所示,核磁结果可以证实,新合成的分子中IR780-OH和生物素的摩尔比值接近1:1,可以证实B780合成成功。
实施例3 B780/Qu NPs纳米组装体制备及形态观察
精密称取B780约4.5mg,槲皮素1.5mg,溶于0.22ml丙酮中,搅拌条件下滴入5ml水中,纳米聚集体自发形成,将混悬液旋转蒸发除去有机溶剂,得到蓝色B780/Qu NPs纳米组装体。
本实施例的纳米组装体经测算和实验,其粒径在130nm左右,zeta电势-6.19mv。
实施例4 B780/Qu NPs纳米组装体体外光热光动效果表征
光热:本实施例中将1mM B780/Qu NPs用水稀释至10μM,20μM,50μM和100μM的不同浓度,用波长为660nm,功率密度为1W cm-2近红外光照射5分钟,用数码温度计以30秒的间隔记录温度。
光动:将60μDPBF(DMF中0.5mg mL-1)与2mL水,游离IR780(10μM),B780(10μM)和B780/Qu NPs(10μM B780)溶液分别混合,IR780接受808nm激光照射(1Wcm-2)300秒,而B780和B780/Qu NPs接受660nm激光照射(1Wcm-2)300秒。并使用紫外可见分光光度计在426nm波长下检测吸光度。
实施例5 B780/Qu NPs体外细胞实验研究
1.细胞的培养
选取鼠源乳腺癌细胞株4T1以及小鼠成纤维细胞株L929作为研究对象。取冻存细胞,用培养基于37℃、5%CO2条件下培养,待细胞生长至高密度时传代,按比例转移至培养瓶中继续培养并进行细胞计数。
2.细胞毒性实验
收集对数生长期的4T1及L929细胞,用培养基将细胞稀释为约1×104个/100ml。用培养基将待测目标化合物Qu,IR780,B780,和B780/Qu NPs各稀释至1μM、2μM、5μM、10μM、20μM。细胞以1×104个/孔的浓度加入96孔板中,加入不同浓度的目标化合物溶液200μL,设3个复孔,设不加抑制剂的100%对照组和空白组,37℃孵育24h。孵育后,每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μL,继续孵育4h,然后弃去孔内液体,每孔加150μL DMSO溶解,用酶标仪测定490nm处吸光度,按以下公式计算细胞存活率:
由此,得出结论,B780/Qu NPs纳米组装体对乳腺癌4T1细胞有理想的治疗作用。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已,并不用于限制本公开,对于本领域的技术人员来说,本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本公开的保护范围之内。
Claims (16)
2.如权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
(1)IR780与3-氨基-1-丙醇反应得到IR780-OH;
(2)将所述IR780-OH与生物素反应得到权利要求1所述化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)和/或(2)为催化反应,所述催化反应为酶促催化或化学催化。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述催化反应为化学催化反应。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述IR780与3-氨基-1-丙醇在三乙胺条件下发生反应。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)的具体操作如下:
将IR780溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中,加入三乙胺,惰性气体保护、油浴条件下与3-氨基-1-丙醇反应,制备获得中间产物IR780-OH。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述油浴的温度为80~90℃。
8.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述IR780-OH与生物素在碳化二亚胺、4-二甲氨基吡啶的条件下发生反应。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)的具体操作如下:将IR780-OH溶于无水DMF,加入EDCI,DMAP,惰性气体保护、冰浴条件下与生物素反应生成权利要求1所述化合物。
10.权利要求1所述化合物在制备光敏药物中的应用。
11.一种纳米组装体,其特征在于,所述纳米组装体通过权利要求1所述化合物与槲皮素组装而成。
12.权利要求11所述纳米组装体的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
将权利要求1所述化合物与槲皮素溶于有机溶剂中,搅拌条件下滴入水中获得纳米混悬液,除去混悬液中的有机溶剂获得纳米组装体。
13.权利要求12所述纳米组装体的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为丙酮。
14.权利要求13所述纳米组装体的制备方法,其特征在于,所述丙酮与水的体积比为0.8~1.2:98~102。
15.权利要求11所述纳米组装体在制备纳米药物递送系统中的应用。
16.权利要求1所述的化合物和/或权利要求11所述纳米组装体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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