CN107875158B - 一种兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物的制备方法 - Google Patents

一种兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物的制备方法。所述的兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物是通过自组装技术由疏水性抗癌药物、水溶性靶标以及两亲性光敏剂共组装而成。本发明通过π－π堆积、疏水和静电力形成的具有化疗及光疗一体化功能的共组装无载体纳米药物以解决现有技术中人工合成载体作用机制不明确，体内代谢以及大多数肿瘤在单一治疗方法下不能有效地被抑制或仍然缓慢增长等问题。

Description

一种兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物的制备方法
技术领域
本发明涉及肿瘤诊疗一体化领域，涉及化疗药物与光敏剂共组装的无载体纳米药物的制备方法。
背景技术
肿瘤作为一种极具破坏性的疾病目前已成为世界各地最常见的死亡原因之一。目前肿瘤的治疗方法主要有：化疗、手术切除、放疗、光动力治疗、基因治疗等。然而，大多数肿瘤在单一治疗方法下比如只有化学疗法不能有效地被抑制或仍然缓慢增长。目前肿瘤协同治疗具有良好的治疗效果，已经受到研究人员的广泛关注。近年来，纳米生物技术的飞速发展为癌症治疗带来了新的契机。与传统化疗药物相比，以纳米技术为基础发展起来的多种纳米载药系统，表现出可增加药物水溶性、增强药物靶向性、降低毒副作用等多种优势。
熊果酸( ursolic acid，UA) ，是一种α-香树脂醇(α-amyrin) 型五环三萜类化合物，存在于栀子、白花蛇舌草、女贞子、乌梅、夏枯草等天然药用植物中，为自然界中分布较广的天然活性化合物之一。UA具有降血糖、降血脂、抗溃疡及抗肿瘤作用。随着纳米药物的开发，将UA包载于纳米粒子中，能够有效提高药物的生物利用率。
乳糖酸（lactobionic acid，LA）在化学分类上为低聚多糖酸酸，可以看做半乳糖与葡萄糖酸通过醚键链接而成，在酶催化作用下能水解成半乳糖与葡萄糖酸。半乳糖作为去唾液酸糖蛋白(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)的外源性特异性配体。常用来作为高分子材料如壳聚糖等的靶向基团，提高对肝细胞的主动靶向。
吲哚菁绿（indocyanine green，ICG），是目前唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的近红外荧光造影剂，其在肿瘤近红外成像与治疗中的作用越来越受到重视。ICG受到808 nm波长的激发光照射，能够强烈地吸收光能将其转化为热能或产生单线态氧，可用于光热治疗(PTT)或光动力治疗(PDT)。
为了改善化疗药物、光敏剂等抗癌药物对癌症组织的联合治疗效果，提高对肿瘤细胞的疗效，减轻对身体的毒副作用，人们对各种药物递送系统进行探索，将药物负载于脂质体、聚合物胶束、上转换纳米粒子等新型的载体上。然而，大量载体的存在会带来许多严重的问题，比如：载体的生物毒性和体内代谢问题等等，使其应用受到很大的限制。因此，如何尽可能少的使用载体而选择高载药量的药物传输工具是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物的制备方法。本发明通过π－π堆积、疏水和静电力形成的具有化疗及光疗一体化功能的共组装无载体纳米药物以解决现有技术中人工合成载体作用机制不明确，体内代谢以及大多数肿瘤在单一治疗方法下不能有效地被抑制或仍然缓慢增长等问题。
基于以上问题，本发明采用的技术方案是：
兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物是由一种天然抗癌药物熊果酸、一种识别ASGPR的靶分子乳糖酸和近红外荧光染料吲哚菁绿通过一种绿色、简单的自组装方法共组装而成。利用高通透性和滞留效应 (EPR效应)以及LA的主动靶向作用可以准确的到达肿瘤组织，从而将药物选择性地运送到肿瘤部位，把药物效应尽量限定在肿瘤细胞上，实现化疗/光治疗的一体化，增加抗肿瘤效果。
本发明所述兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将熊果酸溶于良性溶剂A中，得到溶液A，所述溶液A中的熊果酸浓度范围为1000μM-10000μM，所述良性溶剂A为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亚砜一种或多种；
（2）将待与溶液A共组装的靶标乳糖酸溶于良性溶剂B中，得到溶液B，所述溶液B的浓度范围为1000μM-10000μM，所述良性溶剂B为水；
（3）将待与溶液A、B共组装的光敏剂吲哚菁绿溶于良性溶剂C中，得到溶液C，所述溶液C的浓度范围为1000μM-10000μM，所述良性溶剂C为水或甲醇。
（4）将溶液A和溶液B混合，其中熊果酸：乳糖酸的物质的量的浓度比为1:2-4:1，乳糖酸的物质的量的浓度范围为25μM-250μM；先将溶液B滴加入良溶剂水中，然后将溶液A缓慢滴入到搅拌中的溶液B的良溶剂水中，搅拌一定的时间后为溶液D，溶液D中的药物（熊果酸）浓度范围为100μM-1000μM；
（5）将溶液D搅拌一定的时间后，吹干里面的有机溶剂，然后超声10min，即得到UA-LA纳米粒。
（6）将溶液A和溶液C混合，其中熊果酸：吲哚菁绿的物质的量的浓度比为1:2-4:1，吲哚菁绿的物质的量的浓度范围为25μM-250μM；溶液C先滴加入良溶剂水中，然后将溶液A缓慢滴入到搅拌中的溶液C的良溶剂水中，搅拌一定的时间后为溶液E，溶液E中的药物（熊果酸）浓度范围为100μM-1000μM；
（7）将溶液E搅拌一定的时间后，吹干里面的有机溶剂，然后超声10min，即得到UA-ICG纳米粒。
（8）将溶液B和溶液C混合，其中乳糖酸：吲哚菁绿的物质的量的浓度比为1:0.5-1:2，溶液B和溶液C先滴加入良溶剂水中混合，然后将溶液A缓慢滴入到搅拌中的混合液，搅拌一定的时间后得溶液F，溶液F中的药物（熊果酸）浓度范围为100μM-1000μM；
（9）将溶液F搅拌一定的时间后，吹干里面的有机溶剂，然后超声10min，即得到UA-LA-ICG纳米粒。
上述所述的熊果酸的结构式如式Ⅰ所示，乳糖酸的结构式如式Ⅱ所示，吲哚菁绿的结构式如式Ⅲ
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式Ⅰ
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式Ⅱ
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式Ⅲ
本发明的优点在于：
1、本发明所制备的纳米药物中是由天然抗癌药物熊果酸、分子靶标乳糖酸以及近红外光敏剂吲哚菁绿共组装而成，既具有良好的化疗/光治疗一体化抗肿瘤效果又具良好的成像效果；
2、本发明所制备的无载体抗肿瘤纳米药物中的熊果酸在水中可以通过溶剂交换法自组装成为纳米粒，有效地解决了抗癌药物熊果酸的水溶性和生物利用度的问题；
3、本发明的无载体抗肿瘤纳米药物在pH7.4生理环境下具有良好的稳定性；
4、本发明无载体抗肿瘤纳米药物中的乳糖酸，使无载体抗肿瘤纳米药物具有靶向性，增加抗肿瘤纳米药物对肝癌肿瘤细胞的杀伤力；
5、本发明无载体抗肿瘤纳米药物中的ICG受到808 nm波长的激发光照射，能够将光能转化为热能，升高的温度用于杀死肿瘤细胞；同时，ICG 光刺激后产生的活性氧自由基，能够对肿瘤细胞产生毒性，从而达到肿瘤治疗的效果。
6、本发明的无载体抗肿瘤纳米药物具有良好的化疗和光治疗效果，具有良好的治疗效果。
7、本发明所制备的无载体抗肿瘤纳米药物制备过程简单，方便，可以解决人工合成载体作用机制不明确，体内代谢以及大多数肿瘤在单一治疗方法下不能有效地被抑制或仍然缓慢增长等问题，并能为以后新药研发和制备提供新的思路。
附图说明
图1.为实施例1中UA 纳米粒粒径图；
图2.为实施例2中UA-LA纳米粒粒径图；
图3.为实施例3中UA -ICG纳米粒粒径图；
图4.为实施例4中UA-LA-ICG纳米粒粒径图；
图5.为实施例4中UA-LA-ICG纳米粒电势图；
图6.为实施例4中UA-LA-ICG纳米粒溶液与实施例1中的UA纳米胶束以及UA甲醇溶液的对比成像图；
图7.为实施例5中UA-LA-ICG、UA纳米胶束的丁达尔效应；
图8.为实施例6中UA-LA-ICG纳米粒的pH响应图.
图9.为实施例7中UA-LA-ICG纳米粒的光热效应图；
图10.为实施例8中UA-LA-ICG 纳米粒光动力效应图；
图11.为实施例9中UA-LA-ICG 纳米粒作用24 h后对HepG2细胞的增殖抑制作用；
图12.为实施例10中UA-LA-ICG纳米粒的荧光光谱图；
图13.为实施例11中UA-LA-ICG纳米粒小动物成像图。
具体实施方式
下面结合具体实施案例对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
熊果酸纳米胶束的制备方法
精确称取UA粉末0.00456g，溶于1ml甲醇中，超声溶解，配置成10 mM的熊果酸甲醇溶液；取10 µLUA甲醇溶液，逐滴加入到装有1000µL二次水（重蒸水）的EP管中（注：滴加过程中进行涡旋），超声10min后，吹干甲醇，即得UA纳米胶束；
本实施例制备的UA纳米胶束平均粒径86.55nm纳米左右，粒径图如图1所示。
实施例2
精确称取UA粉末0.00456g，溶于1ml甲醇中，超声溶解，配制成10 mM的熊果酸甲醇溶液；精确称取乳糖酸粉末0.00356g，溶于1ml二次水中，超声溶解，配制成10 mM的乳糖酸水溶液。
取5 µLLA水溶液，逐滴加入到装有995µL重蒸水的EP管中，之后取10 µLUA甲醇溶液，逐滴加入到EP管中（注：滴加过程中进行涡旋)，超声10min后，吹干甲醇，即得UA-LA纳米药物；
本实施例制备UA-LA纳米药物的平均粒径在99.88nm左右，粒径图如图2所示。
实施例3
精确称取UA粉末0.00456g，溶于1ml甲醇中，超声溶解，配制成10 mM的熊果酸甲醇溶液；精确称取吲哚菁绿粉末0.00774g，溶于1ml甲醇中，超声溶解，配制成10 mM的吲哚菁绿甲醇溶液。
取2.5 µLICG甲醇溶液，逐滴加入到装有1000µL重蒸水的EP管中，之后取10 µLUA甲醇溶液，逐滴加入到EP管中（注：滴加过程中进行涡旋)，超声10min后，吹干甲醇，即得UA-ICG纳米药物；
本实施例制备UA-ICG纳米药物的平均粒径在105.1nm左右，粒径图如图3所示。
实施例4
精确称取UA粉末0.00456g，溶于1ml甲醇中，超声溶解，配制成10 mM的熊果酸甲醇溶液；精确称取吲哚菁绿粉末0.00774g，溶于1ml甲醇中，超声溶解，配制成10 mM的吲哚菁绿甲醇溶液；精确称取乳糖酸粉末0.00356g，溶于1ml二次水中，超声溶解，配制成10 mM的乳糖酸水溶液。
取5 µLLA水溶液和2.5 µLICG甲醇溶液分别逐滴加入到装有995µL重蒸水的EP管中，之后取10 µLUA甲醇溶液，逐滴加入到EP管中（注：滴加过程中进行涡旋)，超声10min后，吹干甲醇，即得UA-LA-ICG纳米药物；
本实施例制备UA-LA-ICG纳米药物的平均粒径在116.4nm左右，粒径图如图4所示。电势在-30.6mV左右，电势如图5所示。
本实施例制备的UA-LA-ICG溶液与实施例1中的UA纳米胶束以及UA甲醇溶液的对比成像图如图6所示。
实施例5
将实施例1制备的UA纳米胶束和实施例4制备的无载体共组装纳米药物UA-LA-ICG纳米粒，分装比色皿中，然后用激光笔照射，观察现象，结果如图7所示。
本实例结果表明，UA纳米胶束和UA-LA-ICG纳米粒在激光照射下，可以观察到一束均一的光束，具有明显的丁达尔现象，而UA甲醇溶液不具有这种现象，表明了纳米粒的形成。
实施例6
将实施例4制备的UA-LA-ICG纳米粒各取500µL两份于透明玻璃瓶中，然后分别加入pH为5.5和7.4的PBS溶液2500µL，观察现象，如图8所示。
本案例结果如图8所示，pH5.5的环境中溶液出现明显的浑浊，在pH7.4的情况下纳米药物能够均一的存在，表明UA-LA-ICG纳米粒在pH7.4的生理环境下可以稳定存在。
实施例7
PBS，ICG，UA-ICG和UA-LA-ICG 纳米粒分别放置在离心管中，用连续的近红外（NIR）激光(808nm,1.0 W/cm2)照射5分钟。每30秒中用数字温度计记录溶液温度。
结果显示，与游离ICG和UA-ICG相比，UA-LA-ICG纳米粒在连续NIR激光(808nm,1.0W/cm2)照射下，呈现出最佳的光热效应，可实现光热治疗。结果如图9所示。
实施例8
（1）HepG2细胞(1×105)被接种在六孔板内过夜培养。
（2）移除培养基，每孔加入含UA-ICG和UA-LA-ICG纳米粒的培养基， (0.2毫克/毫升)，于培养箱中继续孵育6h。
（3）在暗室中加入DCFH-DA(10μM,1毫升)，孵育20分钟。随后，细胞被洗3次并用激光照射 (808 nm，1.0 W / cm2，5分钟)。之后，细胞被收集，并用PBS洗两次，将收集好的细胞用PBS进行重悬并检测。
本案例结果表明，与游离ICG和UA-ICG相比，UA-LA-ICG纳米粒在连续NIR激光(808nm,1.0 W/cm2)照射下，呈现出良好的光动力效应，可实现光动力治疗。结果如图10所示。
实施例9
UA-LA-ICG纳米药物的抗肿瘤活性，通过细胞毒性来实现，采用标准MTT法测定UA-LA-ICG、UA-LA、UA-ICG、UA、LA和ICG对HepG2细胞的增殖抑制活性，具体步骤为：
（1）取处于对数生长期状态的肿瘤细胞一瓶,消化后制成1×105个/ml 的细胞悬液。
（2）将细胞悬液移入96孔板，每孔100uL，置37℃,5% CO2培养箱中培养24h。
（3）去除旧的培养基，每孔加入100 µL不同浓度梯度的含样品的培养基，另设空白对照组，每组设置5个复孔，于培养箱中继续孵育24h。对于考察光治疗效果，在培养箱中孵育6h后用近红外激光照射（808nm，1W/cm2，5min），在培养箱中继续孵育18h。
（4）移除培养基，于每孔中加入100 µL MTT溶液（无血清、无酚红的RMPI1640培养基：MTT母液=9:1，V:V），继续孵育4 h。
（5）弃去板内上清液，每孔加入100uL DMSO，振荡10min，使用酶标仪检测各孔光吸收值(OD值)，并计算细胞的增殖抑制率：细胞存活率（%）=用药组平均OD值÷空白对照组平均OD值×100%，用 GraphPad Prism 软件进行数据处理，结果如图11所示。。
本案例结果表明，纳米药物组的细胞毒性比游离用药的组要高。在未加激光照射下，UA-LA-ICG纳米组的抗肿瘤效果最好，和单药相比有显著性差异。在近红外激光照射（808nm，1W/cm2，5min）下，UA-LA-ICG + NIR组呈现出显著的抗肿瘤效果，表明UA-LA-ICG纳米粒具有良好的化疗/光治疗效果。结果如图11所示。
实施例10
取UA-LA-ICG纳米粒溶液200μL、同等浓度的ICG、UA和LA溶液200 μL于EP管中，进行荧光检测。实验结果如图12所示。
实验结果表明，UA和LA没有荧光产生，UA-LA-ICG溶液荧光强度明显小于ICG溶液，说明ICG被成功包载在纳米粒内。
实施例11
将上述制备的纳米粒，通过尾静脉注射于昆明小鼠体内（10mg/kg），然后对其进行荧光成像拍照。
结果如图13所示，UA-LA-ICG纳米粒成功进入昆明小鼠体内并且成功靶向肿瘤组织并成像。实验结果表明UA-LA-ICG纳米粒在小鼠体内可以成像，能够完成诊疗一体化。

Claims (1)

1.一种兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物的制备方法，其特征在于，所述的兼具化疗/光治疗的无载体纳米药物是通过自组装技术由疏水性抗癌药物、水溶性靶标以及两亲性光敏剂共组装而成；
所述的两亲性光敏剂为吲哚菁绿；
所述的水溶性靶标为乳糖酸；
所述的疏水性抗癌药物为熊果酸；
所述的制备方法包括如下具体步骤：
（1）将熊果酸溶于良性溶剂A中，得到溶液A，所述溶液A中的熊果酸浓度范围为1000μM-10000μM，所述良性溶剂A为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、正丙醇、甲醇、吡啶、乙酸、二甲基亚砜中的一种或多种；
（2）将乳糖酸溶于良性溶剂B中，得到溶液B，所述溶液B的浓度范围为1000μM-10000μM，所述良性溶剂B为水；
（3）将吲哚菁绿溶于良性溶剂C中，得到溶液C，所述溶液C的浓度范围为1000μM-10000μM，所述良性溶剂C为水或甲醇；
（4）将溶液B和溶液C先滴加入良溶剂水中混合，其中乳糖酸：吲哚菁绿的物质的量的浓度比为1:0.5-1:2，然后将溶液A缓慢滴入到搅拌中的混合液，搅拌一定的时间后得溶液F，溶液F中药物熊果酸的浓度范围为100μM-1000μM；
（5）将溶液F搅拌一定的时间后，吹干里面的有机溶剂，然后超声10min，即得到熊果酸-乳糖酸-吲哚菁绿纳米粒。
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