CN107320447A - 一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法及应用 - Google Patents

一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及胶束的制备，具体涉及一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法及应用。制备方法为：聚唾液酸的修饰；聚唾液酸胆固醇甲酰氯的合成；靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备。本发明能有效解决靶向性聚唾液酸纳米混合胶束的制备问题，有望达到高效低毒的治疗类风湿性关节炎，具有在水性介质自组装形成一种热力学稳定的胶体溶液的特性，制备简单，效果好，是医学领域内的创新。

Description

一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及胶束的制备，具体涉及一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法和应用。
背景技术
药物传送系统可降低给药剂量、提高疗效，理想的给药系统是能够保护药物、避免其在体内的快速降解和清除，使药物准确到达靶部位并释放。胶束是疏水结构和亲水基组成的具有核壳结构的纳米胶体粒子，这种特殊的结构使胶束很适合做疏水性药物的载体。疏水性药物服用后生物利用度差，能够快速被消除，造成了其疗效低毒性大。胶束具有亲水性的壳结构使药物的溶解性大大提高；胶束具有大小可调的尺寸，使药物能够靶向到病变组织，特别是肿瘤和有炎症的部位。此外，可以在胶束表面进行修饰，使其准确到达特定部位，提高细胞的摄取率，使药物达到高效低毒的效果。
聚唾液酸是一种能延长药物作用时间但是研究的比较少的材料，和PEG不同，聚唾液酸具有较高的水溶性、生物相容性好、免疫原性、生物可降解性、低毒等优点。聚唾液酸是唾液酸以α-8和/或α-9连接的均聚物，聚唾液酸在细菌表面形成厚厚的图层，可以保护细菌不被宿主免疫系统的吞噬，非常适合用作构建药物载体。
类风湿性关节炎是一种慢性、免疫紊乱性疾病，发病率约占人群的 1%，需要长期有效的药物治疗以控制病情。类风湿性关节炎通常伴有慢性关节肿胀和发炎、关节软骨受损和骨侵蚀，严重的类风湿性关节炎会使患者失去行动能力，引起的并发症可缩短患者寿命。临床常用的治疗方法是用缓解病情的抗风湿药物(DMARDs)、非甾体类消炎药（NSAIDS）、糖皮质激素类(GCs)、生物治疗等。这些治疗方法常伴随着严重的副作用，包括感染、骨质疏松、高血压、肺纤维化、肝损伤、肾衰竭等，药物的这些不良反应是由于药物对发炎关节较低的亲和力，肝脏中的代谢和从肾脏的快速排泄引起的，因此，临床急需一种更有效的治疗方法。
地塞米松属于糖皮质激素类抗炎药物，有较好的抗炎效果，但是由于地塞米松给药后缺乏特异性、糖皮素受体分布于全身使地塞米松的使用伴有严重的副作用，包括骨质疏松和骨折风险增加等，当长期高剂量使用时，副作用加重。为了治疗RA，研究者做了很多努力，Crielaard et al，将糖皮质激素封装于具有核壳交联结构的聚合物胶束中，改善了药物释放动力学，并增强了对类风湿性关节炎的治疗作用。
发明内容
本发明为解决现有抗炎药物副作用大、治疗效果差的技术难题，公开了一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法及其应用，并公开了载入经典抗炎药物地塞米松，降低地塞米松的毒副作用，提高其抗炎效果的具体应用的详细操作。
为解决上述技术难题，本发明采用以下技术方案：
一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
（1）聚唾液酸的修饰；
（2）聚唾液酸胆固醇甲酰氯的合成；
（3）靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备。
所述步骤（1）的操作为：将氢型离子交换树脂与四丁基溴化铵混合溶于去离子水中，150rpm搅拌0.5h，过滤后用去离子水冲洗氢型离子交换树脂，然后把氢型离子交换树脂加入到聚唾液酸水溶液中，室温下搅拌2h，1000 rpm离心5min，取上清溶液冷冻干燥，4℃保存，完成聚唾液酸的修饰。
所述四丁基溴化铵：聚唾液酸的物质的量比为（3-4）:1，聚唾液酸的分子量为5000-50000，聚唾液酸水溶液的质量浓度为1%-3%。
所述步骤（2）的操作为：将经步骤（1）修饰过的聚唾液酸和胆固醇甲酰氯分别溶于有机溶剂中，然后将胆固醇甲酰氯溶液滴加到修饰过的聚唾液酸溶液中，加入反应48h，40℃减压蒸发除去有机溶剂，完成聚唾液酸胆固醇甲酰氯的制备。
所述有机溶剂为二甲基亚砜、二氯甲烷或乙腈中的一种或几种，催化剂为三乙胺；修饰过的聚唾液酸：胆固醇甲酰氯的物质的量比为1：（0.6-3）。
所述步骤（3）的操作为：将步骤（2）制备的聚唾液酸胆固醇甲酰氯加入DSPE-PEG-FA溶液中，再加入去离子水、旋蒸、透析冷冻干燥，完成靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备。
所述聚唾液酸胆固醇甲酰氯：DSPE-PEG-FA的物质的量比为1：（0.01-0.1）。
所述靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的平均粒径为50nm-300nm，电位为-10mV - -40mV。
一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的应用，所述混合纳米胶束作为靶向性药物载体的应用。
作为靶向性药物载体的应用的步骤为：将聚唾液酸混合纳米胶束和目标药物都溶于有机溶剂中，搅拌，旋蒸除去有机溶剂，形成一层膜，停止旋蒸，加入去离子水，涡旋，超声，过微孔滤膜，完成靶向性药物载体的制备；所述聚唾液酸混合纳米胶束：目标药物的质量比为20：（1-10）。
本发明的有益效果在于：
1.本发明提供的处方和制备方法合成两亲性嵌段共聚物，在水中自组装形成胶体溶液，制备的载药胶束的载药量可达10%，粒径为110nm左右，多分散系数PDI为0.2左右。
2.本发明制备简单，效果好，载体材料无毒，使药物保持稳定性，使药物在生物体内的缓释，提高药效，降低毒性和具有靶向性，以解决药物治疗炎症时治疗效果差、毒副作用大的问题，该发明具有巨大的经济和社会效益。
说明书附图
图1为靶向性混合纳米胶束的粒径图。
图2为靶向性混合纳米胶束的电位图。
图3为靶向性混合纳米胶束的透射电镜图。
图4为靶向性混合纳米胶束的临界胶束浓度图。
图5为靶向性混合纳米载药胶束的体外释药图。
图6为靶向性混合纳米胶束载体的细胞毒性图。
图7为以TNF-α为标志物的靶向性混合纳米载药胶束的体外抗炎活性图。
图8为以IL-6为标志物的靶向性混合纳米载药胶束的体外抗炎活性图。
具体实施方式
下面实施例用于进一步说明本发明，但不是对本发明保护范围的限制。
实施例1
聚唾液酸的修饰：600mg氢型离子交换树脂和750mg四丁基溴化铵（2.26mmol）混合于25mL的去离子水中，150rpm搅拌0.5h，过滤，并用去离子水冲洗离子树脂，以去除没有结合的四丁基溴化铵，水洗过的阳离子树脂转移到10 mL 2%（w/w）的聚唾液酸水溶液中（200mg，0.65mmol聚唾液酸单体），室温下搅拌2 h，1000 rpm 5min离心，取上清，溶液冷冻干燥，4℃保存备用。
靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法通过如下方法制备而成：离子交换过的聚唾液酸16mg、胆固醇甲酰氯28mg分别溶于DMSO和二氯甲烷中，将胆固醇甲酰氯滴加到聚唾液酸溶液中，在催化剂三乙胺的条件下二者发生化学反应，40℃减压蒸发除去有机溶剂，备用。将0.5mgDSPE-PEG-FA溶于适量的二氯甲烷，加入到旋蒸后的溶液中，剧烈搅拌下再加入去离子水，旋蒸、透析、冷冻干燥即可。
靶向性聚唾液酸混合纳米载药胶束的制备方法通过如下方法制备而成：将10mg的胶束载体和1mg的地塞米松都溶于乙腈中，缓慢搅拌，旋蒸除去有机溶剂，待形成一层膜时，停止旋蒸，加入去离子水，涡旋，超声，过微孔滤膜。
实施例2
聚唾液酸的修饰：800mg氢型离子交换树脂和996mg四丁基溴化铵（3mmol）混合于25mL的去离子水中，150rpm搅拌0.5h，过滤，并用去离子水冲洗离子树脂，以去除没有结合的四丁基溴化铵，水洗过的阳离子树脂转移到10 mL 2%（w/w）的聚唾液酸水溶液中（308mg，1mmol聚唾液酸单体），室温下搅拌2 h，1000 rpm 5min离心，取上清，溶液冷冻干燥，4℃保存备用。
靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法通过如下方法制备而成：离子交换过的聚唾液酸16mg、胆固醇甲酰氯57mg分别溶于DMSO和二氯甲烷中，将胆固醇甲酰氯滴加到聚唾液酸溶液中，在催化剂三乙胺的条件下二者发生化学反应，40℃减压蒸发除去有机溶剂，备用。将3.6mgDSPE-PEG-FA溶于适量的二氯甲烷，加入到旋蒸后的溶液中，剧烈搅拌下再加入去离子水，旋蒸、透析、冷冻干燥即可。
靶向性聚唾液酸混合纳米载药胶束的制备方法通过如下方法制备而成：将10mg的胶束载体和2mg的地塞米松都溶于乙腈中，缓慢搅拌，旋蒸除去有机溶剂，待形成一层膜时，停止旋蒸，加入去离子水，涡旋，超声，过微孔滤膜。
实施例4
聚唾液酸的修饰：1000mg氢型离子交换树脂和1327mg四丁基溴化铵（4mmol）混合于25mL的去离子水中，150rpm搅拌0.5h，过滤，并用去离子水冲洗离子树脂，以去除没有结合的四丁基溴化铵，水洗过的阳离子树脂转移到10 mL 2%（w/w）的聚唾液酸水溶液中（308mg，1 mmol聚唾液酸单体），室温下搅拌2 h，1000 rpm 5min离心，取上清，溶液冷冻干燥，4℃保存备用。
靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法通过如下方法制备而成：离子交换过的聚唾液酸16mg、胆固醇甲酰氯45mg分别溶于DMSO和二氯甲烷中，将胆固醇甲酰氯滴加到聚唾液酸溶液中，在催化剂三乙胺的条件下二者发生化学反应，40℃减压蒸发除去有机溶剂，备用。将2mgDSPE-PEG-FA溶于适量的二氯甲烷，加入到旋蒸后的溶液中，剧烈搅拌下再加入去离子水，旋蒸、透析、冷冻干燥。
靶向性聚唾液酸混合纳米载药胶束的制备方法通过如下方法制备而成：将10mg的胶束载体和3mg的地塞米松都溶于乙腈中，缓慢搅拌，旋蒸除去有机溶剂，待形成一层膜时，停止旋蒸，加入去离子水，涡旋，超声，过微孔滤膜。
实施例5
聚唾液酸的修饰：600mg氢型离子交换树脂和750mg四丁基溴化铵（2.26mmol）混合于25mL的去离子水中，150rpm搅拌0.5h，过滤，并用去离子水冲洗离子树脂，以去除没有结合的四丁基溴化铵，水洗过的阳离子树脂转移到10 mL 2%（w/w）的聚唾液酸水溶液中（200mg，0.65mmol聚唾液酸单体），室温下搅拌2 h，1000 rpm 5min离心，取上清，溶液冷冻干燥，4℃保存备用。
靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法通过如下方法制备而成：离子交换过的聚唾液酸16mg、胆固醇甲酰氯32mg分别溶于DMSO和二氯甲烷中，将胆固醇甲酰氯滴加到聚唾液酸溶液中，在催化剂三乙胺的条件下二者发生化学反应，40℃减压蒸发除去除去有机溶剂，备用。1.5mgDSPE-PEG-FA溶于适量的二氯甲烷，加入到旋蒸后的溶液中，剧烈搅拌下再加入去离子水，旋蒸、透析、冷冻干燥即可。
靶向性聚唾液酸混合纳米载药胶束的制备方法通过如下方法制备而成：将10mg的胶束载体和4mg的地塞米松都溶于乙腈中，缓慢搅拌，旋蒸除去有机溶剂，待形成一层膜时，停止旋蒸，加入去离子水，涡旋，超声，过微孔滤膜。
效果实施例1：本发明靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的粒径考察
本发明实施例5得到的混合纳米胶束用粒径仪测其粒径，结果如图1、图2所示。由粒径图显示可看出，根据本发明制备得到的混合胶束的粒径在100nm左右，粒径分布成正态分布，电位为-26mV。胶束的形态如图3，为规则的球形，粒径约为100nm。载药胶束的载药量可达10%，粒径约为110nm，多分散系数PDI为0.23。
效果实施例2：本发明靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的临界胶束浓度
临界胶束浓度是评价两亲性聚合物形成胶束能力的重要参数，临界胶束浓度越小表示载体越容易形成胶束，形成的胶束越稳定。实例5中临界胶束浓度（CMC）的测定采用芘荧光探针法，避光称取15mg的芘，用丙酮定容到5mL，从中取50μL，用丙酮定容到5mL容量瓶，避光保存。称取10mg的胶束载体，溶于10mL的水，逐级稀释得到11个小样，分别加入8μL芘的储备液，超声30min，65℃振荡4h，黑暗中冷却，隔夜用荧光分光光度计测荧光强度。用337nm和334nm两个发射波长下的荧光强度的比值作图，即I1/I3，由曲线的第一个转折点求出临界胶束浓度。结果如图4所示，得到的临界胶束浓度为32.1±5.2ug/mL，浓度较低，说明混合胶束的稳定性很好。
效果实施例3：本发明靶向性聚唾液酸混合载药胶束的体外释放实验
将实例5中载药混合纳米胶束溶于5mL去离子水中，转移到透析袋中，置于45mL、37℃、pH7.4去离子水中，10min, 20min, 40min, 1 , 2 , 4, 6, 12, 24 , 48 h和72h取1mL透析液，补1mL的透析液，用UPLC测释放量，绘制释放曲线。其累积释放量如图5所示。体外释放结果显示，本发明所制备的载药混合胶束在120h内的累积释药量为80%左右，达到了较好的缓释效果，避免了药物突释造成的不适反应。
效果实施例4：本发明靶向性聚唾液酸混合纳米胶束载体的细胞毒性考察
巨噬细胞在类风湿性关节炎的发病机制中具有关键的作用，它可以表达许多的炎症介质和炎症因子，参与炎症的反应，采用巨噬细胞来评价本发明普通胶束、靶向混合胶束的细胞毒作用的强弱。
将巨噬细胞接种于96孔板中，每孔约为15000个细胞，放入培养箱中，培养24h后（细胞的密度约为65%），取出细胞培养板，弃去旧的培养基。将实例5中含有不同浓度的胶束新鲜培养基过0.22um的微孔滤膜，浓度的范围为0.3125mg/mL~20mg/mL，然后加入到不同的细胞孔中并设置对照组和空白组，细胞板周围用PBS封板。培养24h后，弃去培养基，避光条件下，每孔加入含10%CCK-8且不含血清的培养基，继续培养4h，用酶标仪测定450nm波长下的吸光度OD值，计算IC50。不同浓度的混合胶束对巨噬细胞的毒性考察结果如图6所示，随着聚唾液酸胶束载体材料浓度的增大对细胞的毒性也随之增大，普通胶束和靶向混合胶束的IC50分别为4.98±0.73 mg/mL、5.85±0.58mg/mL，表明载体材料在所用的浓度范围内是无毒的。
效果实施例5：本发明靶向性聚唾液酸混合载药胶束对炎症细胞的抗炎活性
将有炎症的巨噬细胞按照每孔1.5万的密度接种于96孔板中，37℃，5% CO2中培养，当细胞密度约为65%时，弃去旧的培养基，加入空白组、浓度为1mg/mL的地塞米松原料药组、浓度为0.1mg/mL的地塞米松原料药组，普通胶束载地塞米松组，混合胶束载地塞米松组，对照组（LPS组）加入相同量的培养基，空白组不经LPS刺激，加入相同量的培养基，每个组设置3个副孔，1h后，加入含有LPS的培养基，使得LPS的最终浓度为1ug/mL，孵育24h后，收集上清，ELISA检测TNF-α和IL-6水平。结果如图7、图8所示，当药物载入胶束中依然能够保持药物的抗炎活性，且混合靶向胶束载药能够提高地塞米松抗炎的效果。

Claims (9)

1.一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）聚唾液酸的修饰；
（2）聚唾液酸胆固醇甲酰氯的合成；
（3）靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备。
2.如权利要求1所述的靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的操作为：将氢型离子交换树脂与四丁基溴化铵混合溶于去离子水中，150rpm搅拌0.5h，过滤后用去离子水冲洗氢型离子交换树脂，然后把氢型离子交换树脂加入到聚唾液酸水溶液中，室温下搅拌2h，1000 rpm离心5min，取上清溶液冷冻干燥，4℃保存，完成聚唾液酸的修饰。
3.如权利要求2所述的靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述氢型离子交换树：四丁基溴化铵的质量比为1：（1-2），四丁基溴化铵：聚唾液酸的物质的量比为（3-4）:1，聚唾液酸的分子量为5000-50000，聚唾液酸水溶液的质量浓度为1%-3%。
4.如权利要求1所述的靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的操作为：将经步骤（1）修饰过的聚唾液酸和胆固醇甲酰氯分别溶于有机溶剂中，然后将胆固醇甲酰氯溶液滴加到修饰过的聚唾液酸溶液中，加入反应48h，40℃减压蒸发除去有机溶剂，完成聚唾液酸胆固醇甲酰氯的制备。
5.如权利要求4所述的靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜、二氯甲烷或乙腈中的一种或几种，催化剂为三乙胺；修饰过的聚唾液酸：胆固醇甲酰氯的物质的量比为1：（0.2-5）。
6.如权利要求1所述的靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的操作为：将步骤（2）制备的聚唾液酸胆固醇甲酰氯加入DSPE-PEG-FA溶液中，再加入去离子水、旋蒸、透析冷冻干燥，完成靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备。
7.如权利要求6所述的靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述聚唾液酸胆固醇甲酰氯：DSPE-PEG-FA的物质的量比为1：（0.01-0.3）。
8.一种靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的应用，其特征在于：所述混合纳米胶束作为靶向性药物载体的应用。
9.如权利要求8所述的靶向性聚唾液酸混合纳米胶束的制备方法，其特征在于，作为靶向性药物载体的应用的步骤为：将聚唾液酸混合纳米胶束和目标药物都溶于有机溶剂中，搅拌，旋蒸除去有机溶剂，形成一层膜，停止旋蒸，加入去离子水，涡旋，超声，过微孔滤膜，完成靶向性药物载体的制备；所述聚唾液酸混合纳米胶束：目标药物的质量比为20：（1-10）。
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