KR101118586B1 - 고분자 캡슐을 포함하는 광역학 치료용 조성물 - Google Patents

고분자 캡슐을 포함하는 광역학 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 유기 화합물이 공중합하여 형성된 직경 10 내지 2000 nm 크기의 고분자 캡슐을 포함하는 광역학 치료용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009022845936-pat00001
[화학식 2]
(HS)j-Z-(SH)k
상기 화학식 1 및 2에서, A, B, Z, m, j, 및 k는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

고분자 캡슐을 포함하는 광역학 치료용 조성물{Pharmaceutical compositions comprising polymer capsule}
본 발명은 광역학 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 평면 고리분자의 공중합에 의해 형성된 고분자 캡슐을 포함하는 광역학 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 교육과학기술부의 중견연구자지원사업/도약연구지원사업의 일환으로 수행한 연구로부터 도출된 것이다.
[과제고유번호: 20090051704, 과제명: 지능 물질 개발을 위한 초분자계 연구]
광증감제를 사용하는 광역학 치료법(photodynamic therapy)은 광증감제가 특정 파장의 빛에 노출되었을 때 생성되는 유독한 반응성 산소종으로 암세포를 죽이는 방법으로 기존의 표준 암치료법인 수술이나 방사선 요법, 약물 요법 등의 부작용이나 암치료 이후의 후유증 문제를 해결할 수 있으면서도 큰 수술이 필요 없어 환자의 생명 연장과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 장점이 있다(J. Porphyrins Phthalocyanines 2001, 5, 105).
광역학 치료에 사용되는 광증감제는 1993년에 처음 암치료를 위하여 사용이 공식 승인되었고, 미국과 유럽, 일본 등 여러 선진국은 몇몇 암종과 조기암들에 대한 암치료에 사용해 오고 있으며, 새로이 개발된 광증감제들도 승인을 받기 위하여 현재 임상 시험 중에 있다.(Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 380). 이에 반하여, 국내에서는 광역학 치료를 암환자에 시도하고 있는 병원의 숫자가 최근 들어서야 12개 정도로 되었고 특히 화학 전공자의 연구 참여가 소수에 불과해 이 분야에 대한 연구비 투자 및 연구 인력 확대가 절실한 실정이다.
포토프린(photofrin)은 FDA 승인을 받고 상용화되어 있는 가장 일반적인 광증감제로 포피린 유도체의 혼합물로 알려져 있다. 포토프린은 여러 가지 암치료에 실제로 사용되고 있지만 구성성분에 대해서 완전하게 알려져 있는 것은 아니며 630 nm의 빛에 감응하여 독성을 나타내기 때문에 몸속 깊은 곳에 존재하는 암을 치료하기에 한계가 있다. 또한 암치료를 마친 후에도 2~3주간 체내에 약물이 남아있고, 특히 피부나 눈에 비특이적으로 축적되기 때문에 피부 광민감성 반응을 일으킬 수 있어서 치료 후에도 환자가 암실에서 생활해야 하는 단점이 있다(J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 889).
이러한 단점을 극복하기 위해서 많은 연구자들은 효율적인 새로운 광증감제를 연구하기 시작했다(Cancer Res. 2006, 66, 7225; Proc. Natl. Acad. Sci., USA 2007, 104, 8989; J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7220; J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 4236). 그러나, 여전히 포토프린 외에는 FDA 승인을 받은 광증감제가 없으며 암세포에 대한 선택성이 떨어지고, 체내에 너무 오랫동안 남아있거나 혹은 일찍 배 출되어 버리는 문제점이 남아있다. 또한, 정맥 주사를 통해 인체에 주입하였을 경우 소량의 광증감제가 피부와 눈에 비특이적으로 축적되어 부작용을 일으킬 수 있다. 이러한 문제점들을 해결하기 위해 고분자에 광증감제를 연결하는 연구들이 진행 중이나 약효능이 없는 고분자가 너무 많이 들어가는 문제점이 여전히 존재하였다.
한편, 본 발명자들은 하기 화학식 1의 판상구조 단분자 화합물 및 화학식 2의 화합물이 공중합에 의해, 주형이나 보조제 없이 간단히 10-2000 nm 크기의 고분자 캡슐을 형성할 수 있음을 확인했다(Angew. Chem. Int. Ed. 2007; 한국특허등록 0721431):
[화학식 1]
Figure 112009022845936-pat00002
상기 화학식 1에서,
Figure 112009022845936-pat00003
는 C5-C54 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 54 개의 원자를 갖는 헤테로아릴이고,
A는 각각 독립적으로 -(CH2)n-,　 -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-N-(CH2)n-, -O-, -O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-C=C-, -O-(CH2)n-O-, -O-CO-(CH2)n-, -O-CO-O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-NH-,　 -O-(CH2)n-S-(CH2)n-COO-, 및 -(CH2)n-S-(CH2)n- NH-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기에서 n은 각각 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;　
B는 -CH=CH2 또는 -C≡CH 이며; 　
m은 0 내지 20의 정수이다,
[화학식 2]
(HS)j-Z-(SH)k
상기 화학식 2에서,
Z는 C1 -C20 알킬렌, 또는 그 알킬렌을 구성하는 내부의 탄소-탄소 결합 중간에 산소, 황, 또는 질소가 삽입되어 연결될 수 있고, 상기 알킬렌은 -SCH2CH2CH2CH2CH2CH2SH, -SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2SH, -SCH2CH2(OH)CH2(OH)CH2SH, -CH2CH2C(CH2OOCCH2CH2SH)3, 및 -C(CH2OOCCH2CH2SH)3로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있으며,
j 및 k는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래 광역학 치료제의 단점을 극복한 새로운 광역학 치료제에 대해 연구한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 광역학 치료제에 비해 광역학 치료 효과가 우수하면서도 부작용이 현저히 낮으며, 생체 내에서 충분한 기간 동안 머무를 수 있고, 불필요한 고분자 부분을 가지고 있지 않은 광역학 치료제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이 공중합하여 형성된 직경 10 내지 2000 nm 크기의 고분자 캡슐을 포함하는 광역학 치료용 조성물:
[화학식 1]
Figure 112009022845936-pat00004
상기 화학식 1에서,
Figure 112009022845936-pat00005
는 C5-C54 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 54 개의 원자를 갖는 헤테로아릴이고,
A는 각각 독립적으로 -(CH2)n-,　 -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-N-(CH2)n-, -O-, -O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-C=C-, -O-(CH2)n-O-, -O-CO-(CH2)n-, -O-CO-O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-NH-,　 -O-(CH2)n-S-(CH2)n-COO-, 및 -(CH2)n-S-(CH2)n- NH-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기에서 n은 각각 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;　
B는 -CH=CH2 또는 -C≡CH 이며; 　
m은 0 내지 20의 정수이다,
[화학식 2]
(HS)j-Z-(SH)k
상기 화학식 2에서,
Z는 C1-C20 알킬렌, 또는 그 알킬렌을 구성하는 내부의 탄소-탄소 결합 중간에 산소, 황, 또는 질소가 삽입되어 연결될 수 있고, 상기 알킬렌은 -SCH2CH2CH2CH2CH2CH2SH, -SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2SH, -SCH2CH2(OH)CH2(OH)CH2SH, -CH2CH2C(CH2OOCCH2CH2SH)3, 및 -C(CH2OOCCH2CH2SH)3로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있으며,
j 및 k는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 새로운 광역학 치료제를 개발하기 위해 연구한 결과, 본 발명자들이 개발하고 특허출원하여 등록된 한국특허등록 0721431에 개시되어 있는 고분자 캡슐이 매우 효과적인 광역학 치료 활성을 갖는다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명이 제공하는 광역학 치료용 조성물은 하기 화학식 1의 화합물과 2 개 이상의 티올기를 갖는 지방족 화합물의 공중합에 의해 생성되는 직경 10 내지 2000 nm 크기의 고분자 캡슐을 포함한다:
[화학식 1]
Figure 112009022845936-pat00006
상기 화학식 1에서,
Figure 112009022845936-pat00007
는 C5-C54 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 54 개의 원자를 갖는 헤테로아릴이고,
A는 각각 독립적으로 -(CH2)n-,　-(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-N-(CH2)n-, -O-, -O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-C=C-, -O-(CH2)n-O-, -O-CO-(CH2)n-, -O-CO-O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-NH-,　 -O-(CH2)n-S-(CH2)n-COO-, 및 -(CH2)n-S-(CH2)n- NH-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기에서 n은 각각 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;　
B는 -CH=CH2 또는 -C≡CH 이며; 　
m은 0 내지 20의 정수이다,
[화학식 2]
(HS)j-Z-(SH)k
상기 화학식 2에서,
Z는 C1-C20 알킬렌, 또는 그 알킬렌을 구성하는 내부의 탄소-탄소 결합 중간에 산소, 황, 또는 질소가 삽입되어 연결될 수 있고, 상기 알킬렌은 -SCH2CH2CH2CH2CH2CH2SH, -SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2SH, -SCH2CH2(OH)CH2(OH)CH2SH, -CH2CH2C(CH2OOCCH2CH2SH)3, 및 -C(CH2OOCCH2CH2SH)3로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있으며,
j 및 k는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
상기 화학식 1에서
Figure 112009022845936-pat00008
는 평면의 고리 형태를 갖는 화합물로서, 바람직하게는 5 또는 6 멤버의 아릴, N, O, S 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 멤버의 헤테로 아릴, 나프탈렌, 안트라센, 트리페닐렌, 파이렌, 코로닌, 트리아진, 프탈로시아닌, 포피린, 또는 이들의 유도체이다.
또한, 상기 화학식 1에서 A는 바람직하게는 -(CH2)n-,　 -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-N-(CH2)n-, -O-, -O-CH2-, -O-C4H8-, -O-CH2-C=CH, -O-CH2-O-, -O-CO-O-(CH2)n-, -O-CO- (CH2)n-, -O-(CH2)n-NH-, -OCH2CH2CH2SCH2COO-, -OCH2CH2CH2SCH2CH2NH-, 및 -OC(=O)CH2 CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 n은 1 내지 30의 정수이다.
상기 화학식 1의 평면 고리분자 화합물은 또한, 3 내지 20 개의 에테닐 또는 에티닐기를 갖는 화합물이 것이 바람직하다.
상기 화학식 1의 평면 고리분자 화합물과 함께 공중합에 의해 고분자 캡슐을 형성하는 유기 화합물은 2 개 이상의 티올기를 갖고 상기 화학식 1의 평면 고리분자 화합물과 함께 공중합할 수 있는 화합물이 이용될 수 있으며, 구체적으로는 하기 화학식 2의 화합물이 이용될 수 있다.　
[화학식 2]
(HS)j-Z-(SH)k
상기 화학식 2에서,
Z는 C1-C20 알킬렌, 또는 그 알킬렌을 구성하는 내부의 탄소-탄소 결합 중간에 산소, 황, 또는 질소가 삽입되어 연결될 수 있고, 상기 알킬렌은 HSCH2CH2CH2CH2CH2CH2SH, HSCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2SH, HSCH2CH2(OH)CH2(OH)CH2SH, CH3CH2C(CH2OOCCH2CH2SH)3, 및 C(CH2OOCCH2CH2SH)4로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있으며,
j 및 k는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
상기 화학식 2의 화합물로서 구체적으로는 1,8-옥탄디티올, 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올, 펜타에리쓰리톨 테트라키스(3-머캅토프로피오네이트), 트리메틸올프로판 트리(3-머캅토프로피오네이트), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 화합물이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 공중합에 의해 형성된 고분자 캡슐은 고분자 캡슐을 적절히 제제화 한 다음 광역학 치료가 필요한 환자에게 투여하고, 광역학 요법에 의해 광역학 치료를 수행할 수 있다. 본 발명렝 따른 광역학 치료용 조성물을 이용한 광역학 치료는 광역학 치료가 효과가 있는 거으로 알려진 임으의 질병을 치료할 수 있으며, 대표적으로 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 상기 암은 광역학 치료에 효과만 있다면, 특별히 한정되는 것은 아니며, 간암이나 폐암, 자궁암, 피부암, 기관지암, 뇌암, 위암 등을 포함한다.
상기 광역학 치료용 조성물 중에 함유되는 고분자 캡슐은 별도의 약리활성물질을 고분자 캡슐의 내부의 빈 공간에 손님분자(guest molecule)로서 봉입할 수 있다.　
상기 고분자 캡슐에 봉입되는 약리활성물질은 특별히 한정되는 물질이 아니 며, 약리활성을 가지면서 물질의 특성상 고분자 캡슐의 제조시 사용되는 용매에 용해되거나 분산될 있는 물질이기만 하면 어떠한 약리활성물질도 가능하다.　 본 발명에 따른 광역학 치료용 조성물에 함유되는 상기 고분자 캡슐은, 상기 고분자 캡슐이 광역학 치료에 이용되는 특성상, 별도의 항암제를 봉입할 경우 광역학 치료에 의한 항암 효과를 더욱 증진시킬 수 있다. 따라서, 상기 약리활성물질은 항암제인 것이 바람직하며, 이러한 항암제로는 독소루비신, 도노루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁솔, 글리벡 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 본 발명에 따른 광역학 치료용 조성물이 치료하고자 하는 암의 종류에 따라 해당 암에 효과가 좋은 것으로 알려진 임의의 항암제를 고분자 캡슐 내에 봉입하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 고분자 캡슐에 봉입되는 약리활성물질은 광감작 치료의 부작용을 치료하기 위한 약물이 될 수도 있다. 본 발명에 따른 광감작 치료용 조성물을 광감작 치료에 이용할 경우, 종래의 광감작 치료제 보다 부작용이 현저히 감소되기는 하지만, 광감작 치료를 수행한 환부에 상처가 남는 등의 부작용이 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 광감작 치료용 조성물에 함유되는 고분자 캡슐에 상기 부작용을 치료하거나 경감시키는데 효과가 있는 약물이 봉입된다면, 광감작 치료와 동시에 그로 인한 부작용을 경감시키거나 부작용의 치유를 도울 수 있다. 상기 광감작 치료의 부작용을 치료하기 위한 약물로는 항염증제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 본 발명에 따른 광감작 치료용 조성물에 함유되는 고분자 캡슐은 한국 특허등록 0721431에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 구체적으로는
상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물을 유기용매에 용해시키는 단계;
상기 용액 중의 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 공중합시켜 고분자 캡슐을 형성시키는 단계; 및
고분자 캡슐로 형성되지 않고 남아 있는 화합물을 투석에 의해 제거하는 단계를 포함한다.
또한, 고분자 캡슐의 내부에 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐을 제조하는 방법은,
상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 및 약리활성물질을 유기용매에 용해시키는 단계;
상기 용액 중의 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 유기 화합물을 공중합시켜 약리 활성 물질이 봉입된 고분자 캡슐을 형성시키는 단계; 및
공중합 또는 봉입되지 않고 남아 있는 화합물을 투석에 의해 제거하는 단계를 포함한다.　
상기 고분자 캡슐의 제조방법에서, 유기용매에 화학식 1의 화합물, 화학식 2의 화합물, 그리고 약리활성물질을 용해하는 순서는 상관이 없으며, 어느 것이라도 먼저 용해가능하다.　
상기 고분자 캡슐의 제조방법 모두에서 유기용매로는 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 용해할 수 있는 용매를 사용할 수 있으며, 이러한 용매로는 클로로포름, 메틸알콜, 에틸알콜, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 용매가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.　 용매의 양은 상기 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 유기 화합물이 전부 용해될 수 있는 정도로 충분한 양의 용매를 사용할 수 있으며, 약리활성물질이 사용될 경우 약리활성물질까지 함께 충분해 용해될 수 있을 정도로 충분한 양의 용매를 사용한다.
상기 제조방법에서, 고분자 캡슐을 형성시키기 위해 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 공중합시키는 단계에서, 상기 단계에서의 공중합은 당해 기술분야에 공지되어 있는 공중합 방법을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 자외선을 가함으로써 공중합을 유발할 수 있다.　 공중합을 유발하기 위해 자외선을 약 6 시간 가하면 반응이 대부분 진행되며, 그 이상의 장시간을 가해도 무방하다.　 상기 자외선은 바람직하게는 256 nm 또는 300 nm의 파장 범위의 자외선을 사용한다.　 상기 자외선을 가할 때 반응물의 온도는 실온으로 하여 반응시킬 수 있다.　
상기 공중합 반응 시, 상기 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 용액에 자외선을 가하기 전에 라다칼 개시제를 가할 수도 있으며, 이러한 라디칼 개시제의 부가에 의해 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 공중합 반응을 더욱 촉진시킬 수 있다.　 이러한 라디칼 개시제는 AIBN, K2S2O8, (NH4)2S2O8, 벤조일퍼옥시드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 당업자에게 공지되어 있는 임의의 라디칼 개시제를 사용할 수 있다.
상기한 바와 같은 방법에 의해 제조된, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 공중합에 의해 형성된 고분자 캡슐은 평면의 기판에 생성물 용액을 한 방울 떨어뜨려 건조한 후 전자주사현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인할 수 있으며, 그 고분자 캡슐의 직경은 동적산란장치(Dynamic Light Scattering Spectrophotometer)를 이용하여 측정할 수 있다.　
상기와 같은 방법으로 제조된 고분자 캡슐을 본 발명에 따른 광역학 치료용 조성물로서 제조하기 위해서는, 상기 고분자 캡슐이 녹아있는 유기용매를 투석 방법을 통해 생리학적으로 적합한 완충용액으로 교체하는 과정을 수행한다. 상기 완충용액으로는 PBS(phosphate-buffered solution) 나 HEPES(〔2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethanesulfonic acid〕)등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 당업자에게 공지되어 있는 임의의 생리학적으로 적합한 완충용액을 사용할 수 있다. 이와 같이 완충용액으로 교체 처리된 상기 고분자 캡슐을 포함하는 용액을 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 주사제 제조방법에 의해, 주사제로서 제제화 할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 광역학 치료용 조성물은 종래 공지되어 있는 광역학 치료법에 광증감제로서 적용될 수 있으며, 광역학 치료시 가하는 적외선의 파장은 약 700 내지 900 nm 사이일 수 있으며, 해당 고분자 캡슐이 가장 잘 흡수하는 파장을 선택해서 사용할 수 있다. 상기 광역학 치료용 조성물은 인체에 대한 광역학 치료 시, 바람직하게는 정맥 주사에 의해 투여할 수 있으며, 0.01~10mg/kg의 양으로 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 성, 연령, 체중, 인종, 감수성, 또는 질병의 종 류에 따라 의사의 판단 하에 적절히 조절할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 종래의 포토프린에 비해 광감작 치료 효과가 현저히 우수하면서도 광감작 치료의 부작용이 현저히 개선된 광감작 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 보다 상세히 설명한다.　 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어져서는 안된다.
실시예 1
옥타알릴옥시프탈로시아닌을 이용한 고분자 캡슐의 제조
4,5-디클로로프탈로니트릴(1 g, 5.01 mmol)을 DMSO에 녹이고 알릴알콜 (1.44 mL, 20.3 mmol)과 탄산칼륨(2.81 g, 20.3 mmol)을 넣고 50℃에서 약 12시간 정도 교반했다. 반응 용액에 Ni(OAc)2 (310 mg, 1.25 mmol)를 넣고 하루 동안 환류시켰다. 이후 아세토니트릴을 이용해서 재결정하여 옥타알릴옥시프탈로시아닌 (60 mg, 5 %)을 얻을 수 있었다.
1H NMR(500　MHz, DMSO-d6) δ 11.00(s, 2H), 6.90(s, 8H), 6.80(s, 4H), 5.89(d, 8H), 5.24(dd, 8H), 5.20(dd, 8H), 4.61(s, 16H); MS(FAB) m/z 958.41 [M]+.
상기 제조된 옥타알릴옥시프탈로시아닌 9.6 mg을 약 10 mL의 톨루엔에 완전히 녹인 후 40 mg의 1,3-디옥사-2,8-옥탄디티올을 가하고 용해시켰다. 약 6 시간 정도 256 nm와 300 nm의 자외선을 가한 후 투석과정을 수행하였다. 투석 용액을 PBS 완충용액으로 하였으며, 이러한 투석과정을 통해 중합되지 않고 남아 있는 옥타알릴옥시프탈로시아닌 및 1,3-디옥사-2,8-옥탄디티올을 제거하였다.
실시예 2
옥타알릴옥시프탈로시아닌 고분자 캡슐을 이용한 광역학 치료
약 5000 개의 HeLa 세포가 배양된 플라스틱 용기에 180 ㎕의 DMEM 배지를 넣은 다음, 상기 실시예 1에서 제조된 상기 옥타알릴옥시프탈로시아닌 고분자 캡슐을 20 ㎕의 pH 7.2 PBS 완충용액에 분산시킨 0.135 mg/mL 농도의 옥타알릴옥시프탈로시아닌 고분자 캡슐을 넣어준 후, 5%의 CO2를 포함한 37℃의 배양기에서 배양하였다. 한 시간 후에 700 nm의 파장을 내는 적외선램프를 사용하여 12시간 동안 암실에서 빛을 비춰주었다. 이후 램프를 끄고 하루 동안 더 배양한 뒤 세포 생존능력을 알아보는 MTT assay를 수행하여 고분자 캡슐을 처리한 HeLa 세포와 고분자 캡슐을 처리하지 않은 HeLa 세포사이의 생존능력을 알아봤다. 상기 MTT 실험으로 관찰한 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 고분자 캡슐로 처리한 세포들은 처리하지 않은 세포들에 비해서 약 10% 정도의 생존력을 보임을 확인하였다. 이를 통해서 프탈로시 아닌 고분자 캡슐을 이용한 광역학 치료법으로 HeLa 암세포를 죽일 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3
테트라(3,5-비스알릴옥시페닐)포피린을 이용한 고분자 캡슐의 제조
3,5-비스알릴옥시 벤즈알데히드(2 g, 9.15 mmol)와 피롤(615 mg, 9.15 mmol)을 클로로포름에 녹이고 질소기체 하에서 40 ㎕의 트리플루오르화붕소와 디에틸에테르의 착화합물을 넣고 약 하루 동안 교반하였다. 용매를 모두 제거하고 헥산과 클로로포름을 사용하여 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하고 클로로포름과 메탄올에서 재결정하여 테트라(3,5-비스알릴옥시페닐)포피린(150 mg, 6 %)을 획득하였다.
1H NMR(500　MHz, CDCl3) δ 11.40(s, 2H), 6.42(s, 8H), 6.33(s, 4H), 6.10(s, 8H), 5.89(d, 8H), 5.24(dd, 8H), 5.20(dd, 8H), 4.61 (s, 16H); MS(FAB) m/z 1062.29 [M]+.
상기 제조된 테트라(3,5-비스알릴옥시페닐)포피린 10.6 mg을 약 10 mL의 톨루엔에 완전히 녹인 후 40 mg의 1,3-디옥사-2,8-옥탄디티올을 가하고 용해시켰다. 약 6 시간 정도 256 nm와 300 nm의 자외선을 가한 후 투석과정을 수행하였다. 투석 용액을 PBS 완충용액으로 하였으며, 이러한 투석과정을 통해 중합되지 않고 남아 있는 테트라(3,5-비스알릴옥시페닐)포피린 및 1,3-디옥사-2,8-옥탄디티올을 제거하였다.
실시예 4
테트라(3,5-비스알릴옥시페닐)포피린 고분자 캡슐을 이용한 광역학 치료
약 5000 개의 HeLa 세포가 배양된 플라스틱 용기에 180 ㎕의 DMEM 배지를 넣은 다음, 상기 실시예 3에서 제조된 상기 테트라(3,5-비스알릴옥시페닐)포피린 고분자 캡슐을 20 ㎕의 pH 7.2 PBS 완충용액에 분산된 0.135 mg/mL 농도의 포피린 고분자 캡슐을 넣어준 후, 5%의 CO2를 포함한 37℃의 배양기에서 배양하였다. 한 시간 후에 630 nm의 파장을 내는 적외선램프를 사용하여 12시간 동안 암실에서 빛을 비춰주었다. 이후 램프를 끄고 하루 동안 더 배양한 뒤 세포 생존능력을 알아보는 MTT assay를 수행하여 고분자 캡슐을 처리한 HeLa 세포와 캡슐을 처리하지 않은 HeLa 세포사이의 생존능력을 알아봤다. 상기 MTT 실험으로 관찰한 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 고분자 캡슐을 처리한 세포들은 캡슐을 처리하지 않은 세포들에 비해서 약 30% 정도의 생존력을 보임을 확인하였다. 이를 통해서 포피린 고분자 캡슐을 이용한 광역학치료법으로 HeLa 암세포를 죽일 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 5
고분자 캡슐을 이용한 동물모델에서의 광역학치료
6 내지 10 mm 크기의 유방암세포조직을 이식한 약 20 g 무게의 실험쥐를 준 비하고 pH 7.2 포스페이트 완충용액에 분산된 0.135 mg/mL 농도의 옥타알릴옥시프탈로시아닌 고분자 캡슐(실시예 1), 테트라(3,5-비스알릴옥시페닐)포피린 고분자 캡슐(실시예 3), 또는 1 mg/mL 농도의 포토프린(Axcan Pharma Inc, 미국)를 각각 200 ㎕씩 실험쥐의 꼬리에 있는 혈관으로 주사했다. 630~700 nm의 파장을 내는 적외선램프를 사용하여 72시간동안 암실에서 빛을 비춰주었다. 이후 램프를 끄고 44일 동안 고분자 캡슐을 투여한 실험쥐와 포토프린 II를 투여한 실험쥐, 아무것도 투여하지 않은 실험쥐의 치료효과를 확인하였다. 치료효과는 각 군별로로 암세포가 사라진 실험쥐의 숫자, TDS, FDS로서 조사하였다. TDS (Tissue Damage Score)는 암이 치료된 부위의 조직들에 상처가 남은 정도를 의미하며, FDS (Functional Damage Score)는 암이 치료된 부위가 정상적으로 기능을 정도를 의미한다.
상기 동물실험의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112009022845936-pat00009
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 프탈로시아닌 고분자 캡슐을 사용한 경우 약 80%에 해당하는 실험쥐의 암이 치료되었으며, 포피린 고분자 캡슐을 사용한 경우 약 70 %에 해당하는 실험쥐의 암이 치료되었다. 또한 FDA승인을 받은 광역학 치료제인 포토프린 II를 처리한 경우에 고분자 캡슐을 처리했을 때와 비슷한 약 70 %에 해당하는 실험쥐의 암이 치료되었다. 하지만 암조직이 있던 다리가 광역학 치료 후에 정상적으로 기능을 하는지 살펴본 결과에 의하면, 고분자 캡슐을 처리한 경우에는 여전히 상처가 남아있지만 사용가능한 것을 확인할 수 있었지만 포토프린 II를 처리한 경우에는 치료 후에도 다리를 사용하지 못하는 것이 관찰되었다. 또한, 고분자 캡슐의 경우에는 포토프린에 비해서 약 1/8 내지 1/7정도의 농도를 사용해서 비슷한 결과를 보이는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 고분자 캡슐이 종래 광역학 치료제에 비해 현저히 우수한 광역학 치료 효과 및 낮은 부작용을 갖는다는 것을 알 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 프탈로시아닌 고분자 캡슐을 처리한 HeLa 암세포와 처리하지 않은 HeLa 암세포에 광역학 치료를 수행하고 얻은 HeLa 암세포의 생존력을 관찰한 결과를 나타내 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 포피린 고분자 캡슐을 처리한 HeLa 암세포와 처리하지 않은 HeLa 암세포에 광역학치료를 수행하고 얻은 HeLa 암세포의 생존력을 관찰한 결과를 나타내 그래프이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이 공중합하여 형성된 직경 10 내지 2000 nm 크기의 고분자 캡슐을 포함하는 광역학 치료용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112009022845936-pat00010
    상기 화학식 1에서,
    Figure 112009022845936-pat00011
    는 C5-C54 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 54 개의 원자를 갖는 헤테로아릴이고,
    A는 각각 독립적으로 -(CH2)n-,　 -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-N-(CH2)n-, -O-, -O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-C=C-, -O-(CH2)n-O-, -O-CO-(CH2)n-, -O-CO-O-(CH2)n-, -O-(CH2)n-NH-,　 -O-(CH2)n-S-(CH2)n-COO-, 및 -(CH2)n-S-(CH2)n- NH-로 이루어진 군에서 선택되며, 여기에서 n은 각각 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;　
    B는 -CH=CH2 또는 -C≡CH 이며; 　
    m은 0 내지 20의 정수이다,
    [화학식 2]
    (HS)j-Z-(SH)k
    상기 화학식 2에서,
    Z는 C1-C20 알킬렌, 또는 그 알킬렌을 구성하는 내부의 탄소-탄소 결합 중간에 산소, 황, 또는 질소가 삽입되어 연결될 수 있고, 상기 알킬렌은 -SCH2CH2CH2CH2CH2CH2SH, -SCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2SH, -SCH2CH2(OH)CH2(OH)CH2SH, -CH2CH2C(CH2OOCCH2CH2SH)3, 및 -C(CH2OOCCH2CH2SH)3로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있으며,
    j 및 k는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112011043181553-pat00012
    는 5 또는 6 멤버의 아릴, N, O, S 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 멤버의 헤테로 아릴, 나프탈렌, 안트라센, 트리페닐렌, 파이렌, 코로닌(coronene), 트리아진, 또는 프탈로시아닌이고,
    A는 -(CH2)n-,　 -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-NH-(CH2)n-, -O-, -O-CH2-, -O-C4H8-, -O-CH2-C=C-, -O-CH2-O-, -O-CO-O-(CH2)n-, -O-CO-(CH2)n-, -O-(CH2)n-NH-, -OCH2CH2CH2SCH2COO-, -OCH2CH2CH2SCH2CH2NH-, 및 -OC(=O)CH2 CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 n은 1 내지 30의 정수인 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 3 내지 20 개의 에테닐(-CH=CH2) 또는 에티닐(-C≡CH)기를 갖는 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 1,8-옥탄디티올, 3,6-디옥사-1,8-옥탄디티올, 펜타에리쓰리톨 테트라키스(3-머캅토프로피오네이트), 트리메틸올프로판 트리(3-머캅토프로피오네이트), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 간암, 폐암, 자궁암, 피부암, 기관지암, 뇌암, 또는 위암의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 고분자 캡슐의 내부에 손님 분자로서 약리활성물질이 봉 입된 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 약리활성물질은 항암제인 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 항암제는 독소루비신, 도노루비신, 파크리탁셀, 도세탁셀, 탁솔, 글리벡인 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 약리활성물질은 광감작 치료의 부작용을 치료하기 위한 약물인 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 조성물.
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