WO2013035913A1 - 광기능성 자가세정 스텐트 및 그 제조 방법 - Google Patents

광기능성 자가세정 스텐트 및 그 제조 방법 Download PDF

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WO2013035913A1
WO2013035913A1 PCT/KR2011/006751 KR2011006751W WO2013035913A1 WO 2013035913 A1 WO2013035913 A1 WO 2013035913A1 KR 2011006751 W KR2011006751 W KR 2011006751W WO 2013035913 A1 WO2013035913 A1 WO 2013035913A1
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WO
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stent
photoactive
photosensitive
porphyrin
light
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PCT/KR2011/006751
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English (en)
French (fr)
Inventor
김용록
왕강균
김봉진
박종철
이미희
최동훈
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials

Definitions

  • the present invention relates to a photoactive stent and a method of manufacturing the same.
  • a stent is a general term for a medical device that is installed for the purpose of opening a narrowed or blocked lumen when blood vessels or non-vascular lumens in the human body are obstructed or narrowed due to cancer, tumor, or thrombus.
  • Stents can be broadly divided into plastic stents (tube stents) and metal stents, depending on the material.
  • the tube stent is mainly made of materials such as polyurethane, polyethylene, and polytetrafluoroethylene (PTFE).
  • Tube stents have the advantage of easy operation, low cost and easy removal compared to metal stents, but there is a disadvantage that the restenosis of the lumen occurs earlier than the metal stent due to the sludge after the procedure.
  • metal stent is used a lot of stainless steel, cobalt alloy and nickel alloy, and the biggest advantage is that the long period (patency period).
  • metal stents have the disadvantage of being difficult, expensive, and difficult to remove after the procedure.
  • the photodynamic therapy (PDT) is a method of treating diseased cells or tissues by administering photosensitive molecules to lesions and irradiating light to generate reactive oxygen species (ROS). That is, when a photosensitive molecule absorbs light of an appropriate wavelength, the photosensitive molecule transitions to an excited singlet electron state and fluoresces as it becomes a ground state. In the case of the photosensitive molecules that do not go through the above process, the triplet may be in a triplet state to transfer energy to oxygen molecules, thereby generating singlet electron oxygen ( 1 O 2 ).
  • ROS reactive oxygen species
  • the light-sensitive photosensitive molecules transfer energy to surrounding substrate molecules to generate reactive free radicals or radical ions, and they react with oxygen molecules to react with superoxide anion radicals (ex. O 2 ⁇ ) and hydroxyl radicals ( ex. OH ⁇ ).
  • the 1 O 2 , O 2 - and OH - are reactive oxygen species, which are toxic and can be treated by destroying diseased cells and tissues.
  • US Patent Publication No. 2008/0262607 describes a structure in which a thin Ti layer is coated on the outer surface of the stent and a TiO 2 layer is coated thereon to simultaneously perform the photodynamic therapy treatment and the stent procedure.
  • the Ti layer is an intermediate layer serving as an adhesive
  • the TiO 2 layer is a surface layer capable of absorbing light in the ultraviolet region and having photoactivity.
  • light in the ultraviolet region (wavelength of about 380 nm) is difficult to be transmitted into the body, and even a small amount of light may be transmitted even though it is transmitted. That is, US Patent Publication No.
  • 2008/0262607 uses TiO 2 as a photosensitive molecule, and the TiO 2 absorbs light in the ultraviolet region and has photoactivity, but the light in the ultraviolet region is substantially low in light transmittance in vivo. It is difficult to use for the treatment of photodynamics.
  • a stent in which photosensitive molecules are attached to a surface and fixed is required.
  • a stent that absorbs light in a visible or near infrared region having high light transmittance in a living body There is a need for the development of a stent attached with a photosensitive molecule capable of expressing photoactivity.
  • An object of the present invention is to provide a photoactive stent and a method for producing the same.
  • the present invention as a means for solving the above problems, a stent; And a photosensitive molecule attached to the outer surface of the stent.
  • the present invention provides a method for producing a photoactive stent according to the present invention, comprising the step of attaching photosensitive molecules to the outer surface of the stent as another means for solving the above problems.
  • the photofunctional self-cleaning stent of the present invention by attaching photosensitive molecules to the outer surface of the stent, the photodynamic therapy and the stent procedure can be simultaneously performed.
  • the optical functional self-cleaning stent of the present invention includes photosensitive molecules capable of absorbing light in the visible or infrared region, and thus can use optical energy having high light transmittance in vivo. Efficient photodynamic therapy can be performed.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing the surface structure of a photoactive stent according to an aspect of the present invention.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing the surface structure of a photoactive stent according to another aspect of the present invention.
  • FIG. 3 is a view schematically illustrating a manufacturing process of a photoactive stent according to an aspect of the present invention.
  • SEM scanning electron microscope
  • FIG. 5 is a mapping image photograph of chromium and cobalt observed through elemental analysis of a chromium-cobalt alloy material.
  • 6 to 8 show X-ray photoelectron spectroscopy of each of a pure chromium-cobalt alloy material, an oxidized chromium-cobalt alloy material, and a chromium-cobalt alloy material (c) in which a photosensitive molecule (hematopophyrin) is introduced on a surface thereof.
  • An analysis graph is shown.
  • Figure 9 is a graph showing the absorption spectrum of the rectified state of hematopophyrin (HP) and the pure hematopoietin (HP) in the solution state contained in the photoactive stent of Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing the fluorescence spectra of the rectified state of hematopopirine (HP) and solution hematite porphyrin (HP) included in the photoactive stent of Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing the fluorescence spectra of the rectified state of hematopopirine (HP) and solution hematite porphyrin (HP) included in the photoactive stent of Example 3.
  • FIG. 11 is an electron micrograph showing the photoactivity of hematopoietin (photosensitive molecules) against rat aortic smooth muscle cells (RAOSMC).
  • FIG. 12 is an electron micrograph showing the photoactivity of the photoactive stent according to Example 1 against rat aortic smooth muscle cells (RAOSMC).
  • FIG. 13 is an electron micrograph showing the photoactivity of the photoactive stent according to Example 2 with respect to rat aortic smooth muscle cells (RAOSMC).
  • RAOSMC rat aortic smooth muscle cells
  • FIG. 14 is a graph of absorbance change of DPBF showing photoactivity of a photoactive stent according to Example 3 for DPBF.
  • the present invention is a stent; And a photosensitive molecule attached to an outer surface of the stent.
  • the photoactive stent may comprise a stent and photosensitizer attached to the outer surface of the stent.
  • the stent of the present invention may serve to expand a narrowed or blocked lumen when it is closed or narrowed by a blood vessel or non-vascular lumen in the human body due to cancer, tumor, or thrombus.
  • the kind of stent that can be used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include plastic stents (tube stents) such as polyurethane, polyethylene, polyethylene terephthalate and polytetrafluoroethylene; And metal stents such as stainless steel, cobalt alloy, nitinol (Ni-Ti alloy), and tantalum (Ta), but are preferably chromium-cobalt alloy (Cr-Co alloy) or nickel-titanium alloy (Ni-Ti). alloy) and one or more metal stents selected from the group consisting of stainless steel.
  • plastic stents such as polyurethane, polyethylene, polyethylene terephthalate and polytetrafluoroethylene
  • metal stents such as stainless steel, cobalt alloy, nitinol (Ni-Ti alloy), and tantalum (Ta), but are preferably chromium-cobalt alloy (Cr-Co alloy) or nickel-titan
  • the outer surface of the stent may be oxidized.
  • the oxidized stent surface may have OH or the like, and the OH or the like may form a covalent bond with a photosensitive molecule to be described later.
  • the photosensitive molecules may be attached to the outer surface of the stent.
  • the photosensitive molecules absorb light having an appropriate wavelength to generate reactive oxygen species (ex. 1 O 2 , O 2 ⁇ , and OH ⁇ ), thereby necrosing the cells or tissues of the lesion, thereby causing photodynamic treatment (PDT). ) Can be performed.
  • reactive oxygen species ex. 1 O 2 , O 2 ⁇ , and OH ⁇
  • PDT photodynamic treatment
  • the type of the photosensitive molecule is not particularly limited, and may be a porphyrin-based compound or a phthalocyanine-based compound, preferably 5,10,15-triphenyl-20- (4-carboxyphenyl) -porphyrin platinum ( 5,10,15-triphenyl-20- (4-carboxyphenyl) -porphyrin platinum, PtCP), 5,15-bisphenyl-10,20-bis (4-methoxycarbonylphenyl) -porphyrin platinum (5,15 -bisphenyl-10,20-bis (4-methoxycarbonylphenyl) -porphyrin platinum (t-PtCP), tetraphenyl porphyrin (H2TPP), hematoporphyrin (HP), protopo rphyrin (PP) From indocyanin green (ICG), meso-tetrakis (p-sulfonatophenyl) porphyrin
  • ICG
  • the wavelength of light that can be absorbed by the photosensitive molecules is not particularly limited, but may be preferably 450 nm to 1100 nm, more preferably 450 nm to 900 nm.
  • the wavelength range of light that the photosensitive molecules can absorb is less than 450 nm, the light transmittance in vivo is low, so that the amount of light energy that the photosensitive molecules can absorb is reduced, and thus sufficient photodynamic therapy cannot be performed.
  • the wavelength of the strong UV region may cause necrosis of normal cells, and if it exceeds 1100 nm, the temperature may increase due to the stretching of water due to the long wavelength, thereby affecting the cells in the living body.
  • the light in the wavelength range corresponds to a visible light region or an infrared region, and in general, the visible light or the infrared light has a high light transmittance in vivo and thus can be easily transmitted into the living body, and the photosensitive molecule of the present invention is transmitted to the living body.
  • the photosensitive molecule of the present invention is transmitted to the living body.
  • the photosensitive molecules of the present invention can be fixedly attached to the outer surface of the stent by forming a covalent bond with the outer surface of the stent.
  • the stent used in the present invention is a plastic stent such as polyethylene terephthalate and polyurethane
  • functional groups such as OH, COOH, NH 2 and SH 3 may be present on the outer surface of the stent.
  • -OH, -COOH, -NH 2 and -SH 3 and the like present on the stent outer surface are covalently bonded through esterification or imine reaction with -COOH, -OH and -SO 3 formed at the ends of the photosensitive molecule.
  • the photosensitive molecules can be attached to the stent's outer surface while being fixed.
  • the outer surface of the metal stent may be oxidized and have OH or the like on the surface thereof.
  • OH formed on the outer surface of the stent is formed by covalent bonds through the esterification reaction with COOH formed at the end of the photosensitive molecules, the photosensitive molecules can be attached to the outer surface of the stent fixed.
  • the outer surface of the oxidized stent may react with a functional group present at the end of the photosensitive molecule to form a metal-ligand coordination bond, such that the photosensitive molecule is stent. It may be attached to the outer surface of the fixed.
  • the photosensitive molecules are fixed to the outer surface of the stent and are not separated from the outer surface of the stent, unlike the drug-release stent, continuous photodynamic therapy can be performed.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing a surface structure of a photoactive stent according to an aspect of the present invention.
  • the photoactive stent 10 may have a structure in which the photosensitive molecules 12 are attached to the outer surface 11a of the stent 11 through covalent or coordinating bonds 13.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing a surface structure of a photoactive stent according to another aspect of the present invention.
  • the photoactive stent 20 is formed by oxidizing an outer surface 11a of the stent 11 to form an oxide 21 of the stent.
  • the photosensitive molecule 12 may have a structure in which the photosensitive molecule 12 is attached via the covalent bond or the coordinative bond 13.
  • the invention also relates to a method of making a photoactive stent according to the invention, comprising attaching photosensitive molecules to the outer surface of the stent.
  • photosensitive molecules may be attached to the outer surface through a covalent bond.
  • the step of oxidizing the outer surface of the stent may be performed before the step of attaching the photosensitive molecules to the outer surface of the stent.
  • the surface of the metal stent may be naturally oxidized by reacting with oxygen in the air, but in order to cause an oxidation reaction, the surface of the metal stent may be treated with water at a temperature of 80 ° C. to 100 ° C. or oxalic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and hydrochloric acid. Acid treatment such as this may oxidize the outer surface of the metal stent.
  • the outer surface of the oxidized metal stent forms a metal-ligand coordination bond with a functional group such as -COOH, -OH, and -SO 3 present at the ends of the photosensitive molecule, thereby forming the photosensitive molecule on the outer surface of the stent.
  • a functional group such as -COOH, -OH, and -SO 3 present at the ends of the photosensitive molecule, thereby forming the photosensitive molecule on the outer surface of the stent.
  • the hydrogen peroxide H 2 O 2
  • it may have -OH on the surface of the metal oxide.
  • the -OH on the surface of the metal oxide forms covalent bonds through the esterification reaction with -COOH formed at the ends of the photosensitive molecules, thereby attaching the photosensitive molecules to the outer surface of the stent.
  • FIG. 3 is a view schematically illustrating a manufacturing process of a photoactive stent according to an aspect of the present invention.
  • pretreatment may be performed to remove foreign substances present on the surface of the stent.
  • the surface of the metal stent may be oxidized by treatment with water at an temperature of 80 ° C. to 100 ° C. or by acid treatment.
  • hydrogen peroxide H 2 O 2
  • photosensitive molecules ex.
  • Hemato porphyrin are treated on the surface of the metal stent on which -OH is formed to form a covalent bond through an esterification reaction between -COOH formed at the end of the photosensitive molecule and -OH on the surface of the metal stent. By doing so, the photosensitive molecules can be attached to the outer surface of the stent.
  • a circular polyethylene terephthalate film having a diameter of 10 mm and a thickness of 0.3 mm was used as the stent.
  • a photoactive stent was prepared by treating hematopopirine (HP) as a photosensitive molecule on the polyethylene terephthalate film to attach 3.19 ⁇ 10 ⁇ 7 mol of hematopoietin to the outer surface of the stent through covalent bonds. .
  • HP hematopopirine
  • a circular slide glass having a diameter of 10 mm and a thickness of 0.3 mm was used.
  • a photoactive stent was prepared by treating hematopopirine as a photosensitive molecule on the glass to allow 4.06 ⁇ 10 ⁇ 8 mol of hematopoieline to adhere to the outer surface of the stent through covalent bonds.
  • a chromium-cobalt alloy was used as the stent.
  • the chromium-cobalt alloy was immersed in hot water at 100 ° C. for 5 minutes to oxidize the surface.
  • the oxidized chromium-cobalt alloy was then treated with hydrogen peroxide.
  • a chromium-cobalt alloy oxide treated with hydrogen peroxide was produced in a circular form having a diameter of 10 mm and a thickness of 0.3 mm, and hematopophyrin was treated as a photosensitive molecule on the chromium-cobalt alloy oxide prepared as described above.
  • a photoactive stent was prepared by covalently attaching 4.02 ⁇ 10 ⁇ 8 mol of hematopoietin to the outer surface of the stent.
  • SEM Scanning electron microscopy
  • EDX element analyzer
  • SEM scanning electron microscope
  • FIG. 5 is a mapping image photograph of chromium and cobalt observed through elemental analysis of a chromium-cobalt alloy material.
  • Example 3 X-ray photoelectron spectroscopy was used to confirm that the photoactive stent of Example 3 was made through the covalent bond between the surface of the chromium-cobalt alloy material and the photosensitive molecules (hematopoietin).
  • 6 to 8 show X-ray photoelectron spectroscopic analysis of a pure chromium-cobalt alloy material, an oxidized chromium-cobalt alloy material, and a chromium-cobalt alloy material in which a photosensitive molecule (hematopophyrin) is introduced on the surface thereof. It is a figure which shows a graph.
  • the photosensitive molecule (hematopoietin) retains its original photophysical properties even after it is introduced to the surface of the chromium-cobalt alloy material, as in the photoactive stent of Example 3, the steady state absorption / fluorescence Spectroscopy was used.
  • FIG. 9 is a graph showing the absorption spectra of the hematopoietin (HP) contained in the photoactive stent of Example 3 and the pure hematopoieline (HP) in solution state.
  • the maximum absorption peak position of hematopopirine included in the photoactive stent shifted from the maximum absorption peak of pure hematopoierin to the right, but this was not related to the surface of the hematite porphyrin on the surface of the chromium-cobalt alloy material.
  • FIG. 10 is a graph showing the fluorescence spectra of the rectified state of hematopophyrin (HP) and the solution of pure hematopoietin (HP) contained in the photoactive stent of Example 3. As shown in the accompanying FIG. 10, the maximum fluorescence peak position of the hematopophyrin included in the photoactive stent shifted from the maximum absorption peak of the pure hematopoierin to the right and the intensity decreased, but it was found on the surface of the chromium-cobalt alloy material.
  • hematopoietin against rat aortic smooth muscle cells 1 ⁇ g of hematopopirine, a photosensitive molecule, was added to a medium containing 1 ⁇ 10 5 cell / well of RAOSMC. ML (1.67 ⁇ 10 ⁇ 9 mol) was applied. Thereafter, the change of RAOSMC was observed while irradiating ns Nd-YAG OPO laser (wavelength 510 nm, intensity 14mW) as a light source for 10 minutes.
  • the smooth muscle cells were found to be necrotic. That is, the hematopoieline absorbed light having a wavelength of 510 nm to form reactive oxygen species, and it was confirmed that RAOSMC was necroticed by the reactive oxygen species.
  • the photoactive stent prepared in Example 1 was laid on the bottom of the medium, and on top of the 1 ⁇ 10 5 cell / well RAOSMC was cultured. Then, the change of RAOSMC was observed while irradiating ns Nd-YAG OPO laser (wavelength 510 nm, intensity 14mW) as a light source for 30 minutes.
  • ns Nd-YAG OPO laser wavelength 510 nm, intensity 14mW
  • the smooth muscle cells were found to be necrotic. That is, the hematopoieline absorbed light having a wavelength of 510 nm to form reactive oxygen species, and it was confirmed that RAOSMC was necroticed by the reactive oxygen species.
  • RAOSMC photoactive stent photoactive stents against rat aortic smooth muscle cells
  • the smooth muscle cells were found to be necrotic. That is, the hematopoieline absorbed light having a wavelength of 510 nm to form reactive oxygen species, and it was confirmed that RAOSMC was necroticed by the reactive oxygen species.
  • the photoactive stent prepared in Example 3 generateds active oxygen species by light.
  • the photoactive stent prepared in Example 3 was placed in a container containing a DPBF solution dissolved in THF, and irradiated with light to the container for 15 minutes using Xe-lamp (intensity 150W) as a light source, and having a wavelength of 415 nm.
  • Xe-lamp intensity 150W
  • the absorbance change of DPBF for was observed.
  • the wavelength of light irradiated from the Xe-lamp was filtered to remove light having a wavelength of less than 510 nm, thereby irradiating light having a wavelength of 510 nm or more.
  • a photoactive stent including a photosensitive molecule attached to the stent and its outer surface is irradiated with light of a wavelength corresponding to a specific region, and is applied to smooth muscle cells on in-vitro.
  • Cell activity was shown. That is, the photosensitive molecules attached to the stent absorb light of a wavelength corresponding to a specific region to form active oxygen species, and the reactive oxygen species have cytotoxicity, which can necrosis smoothly contacting smooth muscle cells. .
  • a photoactive stent including a metal stent and photosensitive molecules attached to an outer surface thereof exhibits photoactivity to DPBF when irradiated with light having a wavelength corresponding to a specific region. It was. That is, the photosensitive molecules attached to the stent absorb light of a wavelength corresponding to a specific region to form active oxygen species, and the active oxygen species have a decomposition ability with respect to DPBF, thereby decomposing DPBF.
  • photosensitive molecules attached to the photoactive stent express photoactivity to form active oxygen species
  • the photoactive stent according to the present invention has a self-cleaning function, and can be used for a long time without re-stenting due to restenosis of the lesion.
  • the stent installed in the lesion is removed and the stent is installed again, or the metal stent is not easy to remove, so the stent is re-stented on the conventional stent installed on the lesion.
  • the metal stent is not easy to remove
  • the conventional problem was solved by developing a photoactive stent having a self-cleaning function.

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Abstract

본 발명은 광활성 스텐트 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 광활성 스텐트는 스텐트 표면에 광감응 분자를 도입함으로써, 시술 및 광동역학 치료를 동시에 수행할 수 있는 광활성 스텐트를 제공할 뿐만 아니라, 생체 내 광 투과도가 높은 가시광선 영역 또는 적외선 영역의 빛을 이용하여 광감응 분자의 광활성을 충분히 발현할 수 있어, 광동역학 치료를 효율적으로 수행할 수 있다.

Description

광기능성 자가세정 스텐트 및 그 제조 방법
본 발명은 광활성 스텐트 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
스텐트란 인체 내 혈관 또는 비혈관 내강이 암, 종양 또는 혈전 등에 의하여 폐쇠돠거나 협착이 발생하였을 경우, 좁아지거나 막힌 내강의 개통을 목적으로 설치 되어지는 의료 기구의 총칭이다. 스텐트는 재료에 따라 크게 플라스틱 스텐트(튜브 스텐트)와 금속 스텐트로 나눌 수 있다. 상기 튜브 스텐트는 폴리우레탄, 폴리에틸렌 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 등의 재질이 주종을 이루고 있다. 튜브 스텐트는 금속 스텐트에 비하여 시술이 쉽고, 가격이 저렴하며 쉽게 제거되는 장점이 있으나, 시술 후 슬러지 등의 발생으로 내강의 재협착이 금속 스텐트에 비해 일찍 발생하는 단점이 있다. 한편, 금속 스텐트는 스테인리스 스틸, 코발트 합금 및 니켈 합금 등이 많이 쓰이고 있고, 개통 기간(patency period)이 길다는 것이 가장 큰 장점이다. 그러나, 금속 스텐트는 시술이 어렵고, 가격이 비싸며, 시술 후 제거가 쉽지 않다는 단점이 있다.
한편, 최근에는 광감응 분자를 이용한 광동역학 치료(PDT)가 수행되고 있다. 상기 광동역학 치료(PDT)란, 광감응 분자를 병변에 투여하고, 빛을 조사하여 활성 산소종(ROS)을 생성함으로써, 병든 세포 또는 조직을 치료하는 방법이다. 즉, 광감응 분자가 적절한 파장의 빛을 흡수하게 되면, 들뜬 단일항 전자 상태로 전이하고, 바닥상태로 되면서 형광을 발하게 된다. 상기 과정을 거치지 않는 광감응 분자의 경우, 삼중항(triplet) 상태로 되어 에너지를 산소 분자에 전이하여 단일항 전자상태 산소(singlet oxygen, 1O2)를 생성할 수 있다. 또한, 상기 빛을 흡수한 광감응 분자는 주변의 기질 분자에 에너지를 전이하여 반응성 자유 라디칼 또는 라디칼 이온을 생성하고, 이들이 산소 분자와 반응하여 초과산화물 음이온 라디칼(ex. O2-)과 수산화 라디칼(ex. OH-)를 생성할 수 있다. 상기 1O2, O2- 및 OH-은 활성 산소종으로서, 독성을 가지고 있으며, 병든 세포 및 조직을 파괴함으로써, 치료를 수행할 수 있다.
최근, 한 연구에서는 죽상판 경화증에 광감응 분자를 이용한 광동역학 치료(PDT)를 적용하여 그 억제 효과가 있음을 입증하였다(Cather Cardio. Int. 2002. 57, 387~394).
이에, 미국 공개특허 제2008/0262607호에서는 상기 광동역학 치료 및 스텐트 시술을 동시에 수행하고자, 스텐트 외부 표면에 얇게 Ti 층을 코팅하고, 그 위에 TiO2 층을 코팅한 구조를 기재하고 있다. 상기 Ti 층은 접착제의 역할을 수행하는 중간층이고, TiO2 층은 자외선 영역의 빛을 흡수하여 광활성을 가질 수 있는 표면층이다. 그러나, 자외선 영역(약 380nm의 파장)의 빛은 체내로 투과되기 어려우며, 투과되더라도 극히 일부의 양만 투과될 수 있다. 즉, 미국 공개특허 제2008/0262607호는 광감응 분자로서 TiO2을 사용하고 있고, 상기 TiO2 는 자외선 영역의 빛을 흡수하여 광활성을 가지나, 자외선 영역의 빛은 생체 내 광 투과도가 낮아 실질적으로 광동역학 치료에 사용하기 어려운 점이 있다.
이에 광동역학 치료 및 스텐트 시술을 동시에 할 수 있도록 하기 위해, 광감응 분자가 표면에 부착하여 고정되어 있는 스텐트가 요구되고 있고, 특히 생체 내 광 투과도가 높은 가시광선 영역이나 근적외선 영역의 빛을 흡수하여 광활성을 발현할 수 있는 광감응 분자를 부착한 스텐트의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 광활성 스텐트 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 스텐트; 및 상기 스텐트의 외부 표면에 부착되어 있는 광감응 분자를 포함하는 광활성 스텐트를 제공한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 다른 수단으로서, 스텐트의 외부 표면에 광감응 분자를 부착시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 광활성 스텐트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 광기능성 자가세정 스텐트는, 스텐트의 외부 표면에 광감응 분자를 부착함으로써, 광동역학 치료 및 스텐트 시술을 동시에 수행할 수 있다. 또한, 본 발명의 광기능성 자가세정 스텐트는, 가시광선 영역 또는 적외선 영역의 빛을 흡수할 수 있는 광감응 분자를 포함하고 있어, 생체 내 광 투과도가 높은 광 에너지를 이용할 수 있는 바, 생체 내에서 효율적인 광동역학 치료를 수행할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 태양에 따른 광활성 스텐트의 표면 구조를 나타내는 단면도이다.
도 2는 본 발명의 다른 태양에 따른 광활성 스텐트의 표면 구조를 나타내는 단면도이다.
도 3은 본 발명의 일 태양에 따른 광활성 스텐트의 제조 과정을 모식화한 도면이다.
도 4는 크롬-코발트 합금 소재의 표면 상태를 측정한 주사전자 현미경(SEM) 사진이다.
도 5는 크롬-코발트 합금 소재의 원소 분석을 통해 관찰된 크롬 및 코발트의 맵핑 이미지(mapping image) 사진이다.
도 6 내지 도 8은 순수 크롬-코발트 합금 소재, 산화 처리된 크롬-코발트 합금 소재 및 표면에 광감응 분자(헤마토 포피린)가 도입된 크롬-코발트 합금 소재(c) 각각의 X-선 광전자 분광 분석 그래프를 나타낸다.
도 9은 실시예 3의 광활성 스텐트에 포함된 헤마토 포피린(HP) 및 용액 상태의 순수 헤마토 포피린(HP)의 정류상태의 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 10은 실시예 3의 광활성 스텐트에 포함된 헤마토 포피린(HP) 및 용액 상태의 순수 헤마토 포피린(HP)의 정류상태의 형광 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
도 11은 쥐의 대동맥의 평활근 세포(Rat aortic smooth muscle cell, RAOSMC)에 대한 헤마토 포피린(광감응 분자)의 광활성을 보여주는 전자 현미경 사진이다.
도 12은 쥐의 대동맥의 평활근 세포(Rat aortic smooth muscle cell, RAOSMC)에 대한 실시예 1에 따른 광활성 스텐트의 광활성을 보여주는 전자 현미경 사진이다.
도 13은 쥐의 대동맥의 평활근 세포(Rat aortic smooth muscle cell, RAOSMC)에 대한 실시예 2에 따른 광활성 스텐트의 광활성을 보여주는 전자 현미경 사진이다.
도 14는 DPBF에 대한 실시예 3에 따른 광활성 스텐트의 광활성을 보여주는 DPBF의 흡광도 변화 그래프이다.
본 발명은 스텐트; 및 상기 스텐트의 외부 표면에 부착되어 있는 광감응 분자를 포함하는 광활성 스텐트에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 광활성 스텐트를 구체적으로 설명한다.
본 발명에 있어서, 광활성 스텐트는 스텐트 및 상기 스텐트의 외부 표면에 부착되어 있는 광감응 분자(photosensitizer)를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 스텐트는 인체 내 혈관 또는 비혈관 내강이 암, 종양 또는 혈전 등에 의하여 폐쇄되거나 협착이 발생하였을 경우, 그 부위에 장착되어 좁아지거나 막힌 내강을 확장하는 역할을 할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 스텐트의 종류는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 폴리테트라플루오로에틸렌 등의 플라스틱 스텐트(튜브 스텐트); 및 스테인리스 스틸, 코발트 합금, 니티놀(Ni-Ti 합금) 및 탄탈륨(Ta) 등의 금속 스텐트를 들 수 있으나, 바람직하게는 크롬-코발트 합금(Cr-Co alloy), 니켈-티타늄 합금(Ni-Ti alloy) 및 스테인리스 스틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 금속 스텐트일 수 있다.
본 발명에서 상기 스텐트로 금속 스텐트가 사용될 경우에는 스텐트의 외부 표면이 산화될 수 있다. 상기 산화된 스텐트 표면은 OH 등을 가질 수 있으며, 상기 OH 등은 후술할 광감응 분자와 공유 결합을 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 광감응 분자는 스텐트의 외부 표면에 부착되어 있을 수 있다.
상기 광감응 분자는 적절한 파장을 가지는 빛을 흡수하여 활성 산소종(ex. 1O2, O2- 및 OH-)을 발생시켜, 병변의 세포 또는 조직을 괴사시킴으로써, 광동역학 치료(photodynamic treatment, PDT)를 수행할 수 있다. 상기 광감응 분자가 빛을 흡수하여 활성 산소종을 발생시키는 기작은 이 분야에서 통상적으로 알려져 있다.
본 발명에서 상기 광감응 분자의 종류는 특별히 한정되지 않고, 포피린계 화합물 또는 프탈로시아닌계 화합물일 수 있고, 바람직하게는 5,10,15-트리페닐-20-(4-카복시페닐)-포피린 백금(5,10,15-triphenyl-20-(4-carboxyphenyl)-porphyrin platinum, PtCP), 5,15-비스페닐-10,20-비스(4-메톡시카보닐페닐)-포피린 백금(5,15-bisphenyl-10,20-bis(4-methoxycarbonylphenyl)-porphyrin platinum, t-PtCP), 테트라페닐포피린(tetraphenyl porphyrin, H2TPP), 헤마토포피린(hemato porphyrin, HP), 프로토포피린(protopo rphyrin, PP), 인도시아닌그린(indocyanin green, ICG), 메조-테트라키스 (p-설포나토페닐) 포피린(meso-tetrakis (p-sulfonatophenyl)porphyrin, TSPP) 및 페오포르바이드 A(pheophorbide A)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 광감응 분자가 흡수할 수 있는 빛의 파장은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 450 nm 내지 1100 nm, 보다 바람직하게는 450 nm 내지 900 nm일 수 있다. 본 발명에서 광감응 분자가 흡수할 수 있는 빛의 파장 영역이 450 nm 미만이면, 생체 내 광 투과도가 낮아 광감응 분자가 흡수할 수 있는 광 에너지 양이 줄어들어 광동역학 치료를 충분히 수행하지 못하거나, 강한 UV 영역의 파장으로 인해 일반 정상 세포의 괴사를 야기할 우려가 있고, 1100 nm를 초과하면, 장파장에 의한 물의 신축운동으로 온도가 상승되어 생체 내의 세포에 영향을 미칠 우려가 있다.
상기 파장 범위의 빛은 가시광선 영역 또는 적외선 영역에 해당하는 것으로서, 일반적으로 가시광선 또는 적외선은 생체 내 광 투과도가 높아 생체 내로 쉽게 투과될 수 있고, 본 발명의 광감응 분자는 생체 내로 투과된 상기 파장 영역의 빛을 충분히 흡수함으로써, 활성 산소종을 형성하고, 광동역학 치료를 보다 효율적으로 수행할 수 있다.
본 발명의 광감응 분자는 스텐트의 외부 표면과 공유 결합을 형성함으로써, 상기 스텐트의 외부 표면에 고정된 채로 부착될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 스텐트가 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 폴리우레탄 등의 플라스틱 스텐트일 경우, 스텐트의 외부 표면에는 OH, COOH, NH2 및 SH3 등의 작용기가 존재할 수 있다.
따라서, 스텐트 외부 표면에 존재하는 -OH, -COOH, -NH2 및 -SH3등은 광감응 분자의 말단에 형성된 -COOH, -OH 및 -SO3 등과 에스테르화 반응 또는 이민 반응을 통해 공유 결합을 형성함으로써, 상기 광감응 분자가 스텐트의 외부 표면에 고정된 채로 부착될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 스텐트가 금속 스텐트일 경우, 전술한 바와 같이, 상기 금속 스텐트의 외부 표면이 산화되고, 그 표면에 OH 등을 가질 수 있다.
따라서, 상기 스텐트의 외부 표면에 형성된 OH는 광감응 분자의 말단에 형성된 COOH와 에스테르화 반응을 통해, 공유 결합을 형성함으로써, 상기 광감응 분자가 스텐트의 외부 표면에 고정된 채로 부착될 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용되는 스텐트가 금속 스텐트일 경우, 산화된 스텐트의 외부 표면은 광감응 분자의 말단에 존재하는 작용기와 반응하여 금속-리간드 배위 결합을 형성할 수 있어, 상기 광감응 분자가 스텐트의 외부 표면에 고정된 채로 부착될 수 있다.
본 발명에서 광감응 분자는 스텐트의 외부 표면에 부착된 상태로 고정되어 있고, 상기 스텐트의 외부 표면으로부터 분리되지 않기 때문에, 약물 방출형 스텐트와 달리, 지속적인 광동역학 치료를 수행할 수 있다.
첨부된 도 1 은 본 발명의 일 태양에 따른 광활성 스텐트의 표면 구조를 나타내는 단면도이다. 도 1 에 나타난 바와 같이, 광활성 스텐트(10)는 스텐트(11)의 외부 표면(11a)에 광감응 분자(12)가 공유 결합 또는 배위 결합(13)을 통하여 부착되어 있는 구조를 가질 수 있다.
첨부된 도 2 는 본 발명의 다른 태양에 따른 광활성 스텐트의 표면 구조를 나타내는 단면도이다. 도 2 에 나타난 바와 같이, 스텐트가 금속 스텐트인 경우, 광활성 스텐트(20)는, 스텐트(11)의 외부 표면(11a)이 산화되어 스텐트의 산화물(21)이 형성됨으로써, 상기 스텐트의 산화물(21)의 표면에 광감응 분자(12)가 공유 결합 또는 배위 결합(13)을 통하여 부착되어 있는 구조를 가질 수 있다.
본 발명은 또한, 스텐트의 외부 표면에 광감응 분자를 부착시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 광활성 스텐트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 스텐트가 폴리우레탄, 폴리에틸레테레프탈레이트 등의 플라스틱 스텐트일 경우, 상기 외부 표면에 광감응 분자를 공유 결합을 통해 부착시킬 수 있다.
상기 플라스틱 스텐트의 외부 표면은 -OH, -COOH 및 -NH2 등의 작용기를 가지고 있어, 말단에 -COOH, -OH 및 -SO3 등을 가지는 광감응 분자를 상기 스텐트의 외부 표면에 처리해주는 경우, 작용기 상호간에 에스테르화 반응 또는 이민 반응이 일어나, 공유 결합을 형성할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 스텐트가 금속 스텐트일 경우, 스텐트의 외부 표면에 광감응 분자를 부착시키는 단계를 수행하기 전에, 스텐트의 외부 표면을 산화시키는 단계를 먼저 수행할 수 있다.
상기 금속 스텐트의 표면은 공기 중의 산소와 반응하여 자연적으로 산화될 수도 있으나, 산화 반응을 빠르게 일으키기 위하여 금속 스텐트의 표면에 80℃ 내지 100℃ 온도의 물을 처리하거나 옥살산, 황산, 인산, 질산 및 염산 등의 산 처리를 수행하면, 금속 스텐트의 외부 표면을 산화시킬 수 있다.
본 발명에서 상기 산화된 금속 스텐트의 외부 표면은 광감응 분자의 말단에 존재하는 -COOH, -OH 및 -SO3 등의 작용기와 금속-리간드 배위 결합을 형성함으로써, 광감응 분자를 스텐트의 외부 표면에 부착시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 산화된 금속 스텐트의 표면에 과산화수소(H2O2)를 처리해주면, 금속 산화물의 표면에 -OH를 가질 수 있다. 상기 금속 산화물 표면의 -OH는 광감응 분자의 말단에 형성된 -COOH와 에스테르화 반응을 통해 공유 결합을 형성함으로써, 광감응 분자를 스텐트의 외부 표면에 부착시킬 수 있다.
첨부된 도 3 은 본 발명의 일 태양에 따른 광활성 스텐트의 제조 과정을 모식화한 도면이다.
도 3 에 나타난 바와 같이, 우선, 스텐트의 표면에 존재하는 이물질을 제거하기 위하여 전처리(pretreatment)를 수행할 수 있다. 상기 이물질이 제거된 스텐트가 금속 스텐트일 경우, 금속 스텐트의 표면을 80℃ 내지 100℃ 온도의 물로 처리하거나 산 처리를 하여 산화시킬 수 있다. 또한 상기 산화된 금속 스텐트의 표면에 과산화수소(H2O2)를 처리하여, 그 표면에 -OH를 형성시킬 수도 있다. 그 다음, -OH가 형성된 금속 스텐트 표면에 광감응 분자(ex. hemato porphyrin)를 처리하여, 광감응 분자의 말단에 형성된 -COOH와 금속 스텐트 표면의 -OH 간의 에스테르화 반응을 통해 공유 결합을 형성함으로써, 광감응 분자를 스텐트의 외부 표면에 부착시킬 수 있다.
이하 본 발명에 따르는 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
스텐트로서, 직경 10 mm 및 두께 0.3 mm를 가지는 원형 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 이용하였다. 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 위에 광감응 분자로서, 헤마토 포피린(HP)을 처리하여, 공유 결합을 통해 3.19×10-7 mol의 헤마토 포피린이 스텐트의 외부 표면에 부착되도록 함으로써, 광활성 스텐트를 제조하였다.
실시예 2
스텐트로서, 직경 10 mm 및 두께 0.3 mm를 가지는 원형 슬라이드 글라스를 이용하였다. 상기 유리 위에 광감응 분자로서, 헤마토 포피린을 처리하여, 공유 결합을 통해 4.06×10-8 mol의 헤마토 포피린이 스텐트의 외부 표면에 부착되도록 함으로써, 광활성 스텐트를 제조하였다.
실시예 3
스텐트로서, 크롬-코발트 합금(Cr-Co alloy)을 이용하였다. 상기 크롬-코발트 합금을 100℃의 뜨거운 물에 5분 동안 담가 두어, 그 표면을 산화시켰다. 그 후, 상기 산화된 크롬-코발트 합금에 과산화수소를 처리하였다. 이어서, 과산화수소로 처리된 크롬-코발트 합금 산화물을 직경 10 mm 및 두께 0.3 mm를 가지는 원형 형태로 제작하고, 상기와 같이 제작된 크롬-코발트 합금 산화물 위에 광감응 분자로서, 헤마토 포피린을 처리하여, 공유 결합을 통해 4.02×10-8mol의 헤마토 포피린이 스텐트의 외부 표면에 부착되도록 함으로써, 광활성 스텐트를 제조하였다.
시험예 1
실시예 3의 크롬-코발트 합금 소재의 표면 상태를 측정하기 위하여 주사전자 현미경(SEM)을 사용하였고, 상기 합금 소재의 구성 원소를 규명하기 위하여 원소 분석기(EDX)를 사용하였다.
첨부된 도 4 는 크롬-코발트 합금 소재의 표면 상태를 측정한 주사전자 현미경(SEM) 사진이다.
첨부된 도 5 는 크롬-코발트 합금 소재의 원소 분석을 통해 관찰된 크롬 및 코발트의 맵핑 이미지(mapping image) 사진이다.
첨부된 도 4 및 5 를 통해, 실시예 3의 크롬-코발트 합금 소재의 표면은 크롬 및 코발트가 균일하게 분포되어 있음을 확인할 수 있다.
시험예 2
실시예 3의 광활성 스텐트가 크롬-코발트 합금 소재의 표면 및 광감응 분자(헤마토 포피린) 간의 공유 결합을 통해 이루어졌다는 점을 규명하기 위하여, X-선 광전자 분광기를 이용하였다.
첨부된 도 6 내지 도 8 은 각각 순수 크롬-코발트 합금 소재, 산화 처리된 크롬-코발트 합금 소재 및 표면에 광감응 분자(헤마토 포피린)가 도입된 크롬-코발트 합금 소재의 X-선 광전자 분광 분석 그래프를 나타내는 도면이다.
첨부된 도 6 내지 도 8 에 나타난 바와 같이, 순수 크롬-코발트 합금 소재를 산화 처리한 경우, 크롬 및 코발트 각각의 고유결합 에너지 피크가 사라졌고, 상기 산화 처리된 크롬-코발트 합금 소재의 표면에 광감응 분자(헤마토 포피린)를 도입한 경우, 산화 코발트의 고유결합 에너지 피크가 감소하거나 사라졌다는 점을 알 수 있다. 또한, 산소 스펙트럼에서는 산화 처리된 크롬-코발트 합금 소재의 표면에 광감응 분자(헤마토 포피린)를 도입한 후, COO- 피크가 나타났음을 알 수 있다. 상기로부터, 광감응 분자가 공유 결합을 통해 크롬-코발트 합금 소재의 표면에 도입되었다는 점을 확인할 수 있다.
시험예 3
광감응 분자(헤마토 포피린)가 실시예 3의 광활성 스텐트에서와 같이, 크롬-코발트 합금 소재의 표면에 도입된 이후에도 본래의 광물리적 특성을 그대로 유지하고 있음을 검증하기 위하여, 정류상태 흡수/형광 분광법을 이용하였다.
첨부된 도 9 은 실시예 3의 광활성 스텐트에 포함된 헤마토 포피린(HP) 및 용액 상태의 순수 헤마토 포피린(HP)의 정류상태의 흡수 스펙트럼을 나타내는 그래프이다. 첨부된 도 9 에 나타난 바와 같이, 광활성 스텐트에 포함된 헤마토 포피린의 최대 흡수 피크 위치가 순수 헤마토 포피린의 최대 흡수 피크로부터 오른쪽으로 이동하였으나, 이는 크롬-코발트 합금 소재의 표면에 대한 헤마토 포피린의 불균질한 결합 특성 및 헤마토 포피린 상호간의 자가 결합(self-coupling)에 기인한 것에 불과하고, 순수 헤마토 포피린의 광물리적 특성은 크롬-코발트 합금 소재의 표면에 부착된 이후에도 그대로 유지되고 있음을 확인할 수 있다.
첨부된 도 10 은 실시예 3의 광활성 스텐트에 포함된 헤마토 포피린(HP) 및 용액 상태의 순수 헤마토 포피린(HP)의 정류상태의 형광 스펙트럼을 나타내는 그래프이다. 첨부된 도 10 에 나타난 바와 같이, 광활성 스텐트에 포함된 헤마토 포피린의 최대 형광 피크 위치가 순수 헤마토 포피린의 최대 흡수 피크로부터 오른쪽으로 이동하고 세기가 감소하였으나, 이는 크롬-코발트 합금 소재의 표면에 대한 헤마토 포피린의 불균질한 결합 특성 및 헤마토 포피린 상호간의 자가 결합(self-coupling)에 기인한 것에 불과하고, 또한 상기 합금 소재의 표면에 도입된 헤마토 포르피린의 형광이 금속의 산란(scatter)에 의해 상대적으로 작게 보인 것에 불과하다. 따라서, 순수 헤마토 포피린의 광물리적 특성은 크롬-코발트 합금 소재의 표면에 부착된 이후에도 그대로 유지되고 있음을 확인할 수 있다.
시험예 4
쥐의 대동맥의 평활근 세포(Rat aortic smooth muscle cell, RAOSMC)에 대한 헤마토 포피린의 광활성을 알아보기 위하여, 1×105 cell/well의 RAOSMC가 담긴 배지에 광감응 분자인 헤마토 포피린 1㎍/㎖ (1.67×10-9 mol)를 도포하였다. 그 후, 광원으로서 ns Nd-YAG OPO laser(파장 510 nm, 세기 14mW)를 10분 동안 조사하면서 상기 RAOSMC의 변화를 관찰하였다.
첨부된 도 11 에 나타난 바와 같이, 상기 레이저를 조사한 후, 평활근 세포가 현저하게 괴사하였음을 알 수 있었다. 즉, 상기 헤마토 포피린이 510 nm 파장의 빛을 흡수하여 활성 산소종을 형성하였고, 활성 산소종에 의해 RAOSMC가 괴사되었음을 확인할 수 있었다.
시험예 5
쥐의 대동맥의 평활근 세포(Rat aortic smooth muscle cell, RAOSMC)에 대한 광활성 스텐트의 광활성을 알아보기 위하여, 실시예 1에서 제조된 광활성 스텐트를 배지의 바닥에 깔고, 그 위에 1×105 cell/well의 RAOSMC를 배양하였다. 그 후, 광원으로서 ns Nd-YAG OPO laser(파장 510 nm, 세기 14mW)를 30분 동안 조사하면서 상기 RAOSMC의 변화를 관찰하였다.
첨부된 도 12에 나타난 바와 같이, 상기 레이저를 조사한 후, 평활근 세포가 현저하게 괴사하였음을 알 수 있었다. 즉, 상기 헤마토 포피린이 510 nm 파장의 빛을 흡수하여 활성 산소종을 형성하였고, 활성 산소종에 의해 RAOSMC가 괴사되었음을 확인할 수 있었다.
시험예 6
쥐의 대동맥의 평활근 세포(Rat aortic smooth muscle cell, RAOSMC)에 대한 광활성 스텐트의 광활성을 알아보기 위하여, 실시예 2에서 제조된 광활성 스텐트를 배지의 바닥에 깔고, 그 위에 1×105 cell/48well의 RAOSMC를 배양하였다. 그 후, 광원으로서 ns Nd-YAG OPO laser(파장 510 nm, 세기 14mW)를 30분 동안 조사하면서 상기 RAOSMC의 변화를 관찰하였다.
첨부된 도 13에 나타난 바와 같이, 상기 레이저를 조사한 후, 평활근 세포가 현저하게 괴사하였음을 알 수 있었다. 즉, 상기 헤마토 포피린이 510 nm 파장의 빛을 흡수하여 활성 산소종을 형성하였고, 활성 산소종에 의해 RAOSMC가 괴사되었음을 확인할 수 있었다.
시험예 7
금속 스텐트로 구성된 광활성 스텐트의 광활성을 알아보기 위하여, 간접적인 방법으로서, 실시예 3에서 제조된 광활성 스텐트가 빛에 의해 활성 산소종을 생성하는지 여부를 확인하였다. 이를 위해, 실시예 3에서 제조된 광활성 스텐트를 THF로 용해시킨 DPBF 용액이 담긴 용기에 넣고, 광원으로서 Xe-lamp(세기 150W)를 이용하여 상기 용기에 15분 동안 광을 조사하면서, 415 nm 파장에 대한 DPBF의 흡광도 변화를 관찰하였다. 이 때, Xe-lamp로부터 조사되는 광의 파장은 필터링을 통해 510 nm 미만의 파장을 가진 광은 제거함으로써, 510 nm 이상의 파장을 가진 광을 조사하였다.
첨부된 도 14에 나타난 바와 같이, 광의 조사 시간에 따라, 415 nm 파장에 대한 DPBF의 흡광도가 감소하였음을 알 수 있었다. 즉, 상기 광활성 스텐트의 헤마토 포피린이 510 nm 파장의 빛을 흡수하여 활성 산소종을 형성하였고, 활성 산소종에 의해 DPBF가 분해되었음을 알 수 있었다.
첨부된 도 11 내지 13으로부터 알 수 있는 바와 같이, 스텐트 및 그 외부 표면에 부착되어 있는 광감응 분자를 포함하는 광활성 스텐트는 특정 영역에 해당하는 파장의 빛을 조사해주면, in-vitro상에서 평활근 세포에 대한 세포 활성을 나타내었다. 즉, 스텐트에 부착되어 있는 광감응 분자가 특정 영역에 해당하는 파장의 빛을 흡수하여, 활성 산소종을 형성하고, 상기 활성 산소종은 세포 독성을 가지고 있어, 접촉하는 평활근 세포를 괴사시킬 수 있다.
또한, 첨부된 도 14로부터 알 수 있는 바와 같이, 금속 스텐트 및 그 외부 표면에 부착되어 있는 광감응 분자를 포함하는 광활성 스텐트는 특정 영역에 해당하는 파장의 빛을 조사해주면, DPBF에 대한 광활성을 나타내었다. 즉, 스텐트에 부착되어 있는 광감응 분자가 특정 영역에 해당하는 파장의 빛을 흡수하여, 활성 산소종을 형성하고, 상기 활성 산소종은 DPBF에 대한 분해 능력을 가지고 있어, DPBF를 분해하였다.
이와 같이, 본 발명의 광활성 스텐트를 혈관이 좁아진 병변에 부착하고, 특정 영역의 파장을 가지는 빛을 조사하여 주면, 광활성 스텐트에 부착되어 있는 광감응 분자가 광활성을 발현하여 활성 산소종을 형성하고, 상기 광활성 스텐트의 표면으로 다시 자라나는 평활근 세포 등의 혈관 내피세포를 괴사시킴으로써, 병변에서 혈관이 재협착되는 것을 방지할 수 있음을 확인하였다.
즉, 본 발명에 따른 광활성 스텐트는 자가세정 기능을 가지고 있어, 병변의 재협착에 따른 스텐트 재시술 없이도, 장기간 사용할 수 있다. 종래에는 스텐트 시술 후, 병변에서 재협착이 발생하는 경우, 병변에 설치된 스텐트를 제거 후 다시 스텐트를 설치하거나, 금속 스텐트는 제거가 용이하지 않아, 병변에 설치된 종래 스텐트 위에 다시 스텐트를 재설치하여 재협착에 대응하였다.
그러나 상기와 같이 병변에 설치된 스텐트를 제거하거나 스텐트를 재설치하는 과정에서 혈관에 무리를 주어 2차적인 질환을 유발할 수도 있다. 본 발명에서는 자가세정 기능이 있는 광활성 스텐트를 개발함으로써, 종래의 문제점을 해결하였다.

Claims (10)

  1. 스텐트; 및
    상기 스텐트의 외부 표면에 부착되어 있는 광감응 분자를 포함하는 광활성 스텐트.
  2. 제 1 항에 있어서,
    스텐트는 플라스틱 스텐트 또는 금속 스텐트인 광활성 스텐트.
  3. 제 2 항에 있어서,
    금속 스텐트는 크롬-코발트 합금(Cr-Co alloy), 니켈-티타늄 합금(Ni-Ti alloy), 탄탈륨(Ta) 및 스테인리스 스틸(Stainless steel)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 광활성 스텐트.
  4. 제 1 항에 있어서,
    스텐트의 외부 표면이 산화되어 있는 광활성 스텐트.
  5. 제 1 항에 있어서,
    광감응 분자는 포피린계 화합물 또는 프탈로시아닌계 화합물인 광활성 스텐트.
  6. 제 1 항에 있어서,
    광감응 분자는 5,10,15-트리페닐-20-(4-카복시페닐)-포피린 백금(5,10,15-triphenyl-20-(4-carboxyphenyl)-porphyrin platinum, PtCP), 5,15-비스페닐-10,20-비스(4-메톡시카보닐페닐)-포피린 백금(5,15-bisphenyl-10,20-bis(4-methoxycarbonylphenyl)-porphyrin platinum, t-PtCP), 테트라페닐포피린(tetraphenyl porphyrin, H2TPP), 헤마토포피린(hemato porphyrin, HP), 프로토포피린(proto porphyrin, PP), 인도시아닌그린(indocyanin green, ICG), 메조-테트라키스 (p-설포나토페닐) 포피린(meso-tetrakis (p-sulfonatophenyl)porphyrin, TSPP) 및 페오포르바이드 A(pheophorbide A)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 광활성 스텐트.
  7. 제 1 항에 있어서,
    광감응 분자는 스텐트의 외부 표면과 공유 결합 또는 배위 결합을 통해 부착되어 있는 광활성 스텐트.
  8. 제 1 항에 있어서,
    광감응 분자는 450 nm 내지 1100 nm의 파장을 가지는 광에 의하여 광활성을 발현하는 광활성 스텐트.
  9. 스텐트의 외부 표면에 광감응 분자를 부착시키는 단계를 포함하는,
    제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 광활성 스텐트의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    광감응 분자를 부착시키는 단계 전에, 스텐트의 외부 표면을 산화시키는 단계를 추가로 포함하는 광활성 스텐트의 제조 방법.
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