JP2002512205A - 組織病変部の診断または治療のための溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、光エネルギ源から放射された放射線の局部的照射による、診断の場合は、以降の蛍光発生プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）の検知による、組織病変部または細胞病変部の診断または治療に使用できる調剤薬を調製するための５−アミノレブリン酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶液に関する。上記溶液中のＥ−ＡＬＡの濃度Ｃは、１％よりも低く、０．０１％〜０．５％の範囲にある。溶液中のＥ−ＡＬＡのこの極めて低い濃度によって、ＰｐＩＸの合成は促進され、細胞層内のその分布は均一化され、同時に、被処置細胞に対する溶液の２次毒性は著しく減少される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、光エネルギ源から放射された放射線の局部的照射による物質であっ
て、診断時には、５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）、または５−アミノレブリン
酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）を前駆体とする物質、特に、プロトポルフィリンＩＸ
（ＰｐＩＸ）から放射された蛍光の以降の検知による、組織病変部または細胞病
変部の診断または治療に使用できる調剤薬を調製するための５−アミノレブリン
酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶液に関する。

【０００２】 （背景技術） 病変部、特に、癌性病変部の診断または治療を行うために、ＡＬＡまたはＡＬ
Ａエステル（Ｅ−ＡＬＡ）、および特にＡＬＡヘキシルエステル（ｈ−ＡＬＡ）
のヒドロクロリドを前駆体とする化合物を使用する原理は、既に知られている。
この原理は、国際公開第ＷＯ９６／２８４１２号として公開された特許願に詳述
されている。

【０００３】 溶液の投与は、経口で、または腸管外で、例えば、皮内注射、皮下注射、腹腔
内注射または静脈注射によって行うことができる。上記投与は、更に、Ｅ−ＡＬ
Ａ溶液またはＡＬＡ溶液で、治療するべき組織の表面を露出させて、局所的に行
うことができる。また、局所投与の実施のために、この種の溶液を含浸したタン
ポンを使用することができる。

【０００４】 上記公報に記載のＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶液の濃度は、１〜５０％．
好ましくは、１５〜３０％の範囲にある。しかしながら、この濃度の場合、基本
的に、この種の治療に関連するある種の器官、特に、膀胱に、ＰｐＩＸは本質的
に生成されない。

【０００５】 ジャーナル・オブ・フォトケミストリー・アンド・フォトバイオロジー・ビー
・バイオロジー（ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＯＴＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＡＮ
Ｄ ＰＨＯＴＯＢＩＯＬＯＧＹ Ｂ．ＢＩＯＬＯＧＹ）に発表された論文、即ち
、フィンク・パツチエス（Ｆｉｎｋ−Ｐｕｃｈｅｓ）ら、「局所投与の５−アミ
ノレブリン酸および各種波長帯域光の照射によって治療した日焼け角質化繊維層
の初期臨床応答および長期間追跡」、チャン（Ｃｈａｎｇ）ら、「５−アミノレ
ブリン酸の膀胱内投与に起因するプロトポルフィリンＩＸの細胞内増加に対する
鉄キレート（ＣＰ９４）の効果：イン・ビボ実験」ならびにヌーベル（ＮＯＵＶ
ＥＬＬ）３０ＥＳダーマトロジクス（ＤＥＲＭＡＴＯＬＯＧＩＱＵＥＳ）のトー
マス（Ｔｈｏｍａｓ）の論文「強力な局所光治療」において、治療に使用された
製品は、ＡＬＡであり、ＡＬＡエステルではなく、従って、濃度レベルが、著し
く異なる。実際、使用されたＡＬＡの濃度は、ＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶
液の場合に必要な濃度の少なくとも４５〜６０倍である。

【０００６】 同様に高濃度の上記物質の投与は、ある場合には、ヒトの組織に有毒である。
この毒性は、照射光が存在しない場合も存在し、プロトポルフィリンＩＸ（Ｐｐ
ＩＸ）の生成を著しく制限することになる。従って、このような濃度は、ある場
合には、利用できないか、もしくは病変部の検診または治療の実現に最適ではな
い。

【０００７】 更に、医薬溶液によって誘導された作用成分を賦活するのに必要な時間は、遊
離の、即ち、エステル化されてない５−アミノレブリン酸を使用した場合、極め
て長い。医療剤としての遊離のＡＬＡによっては、診断および治療を行うことは
できない。なぜならば、上記診断および治療のためには、患者の長時間（約５ｈ
）の安静が必要であるからである。

【０００８】 医療費の削減、および在宅治療の発展の一般的傾向の枠内において、昼間のい
わゆる個人診療所または病院の実際に知られている足取りは、重く、患者にとっ
て拘束的であり、医療保険およびコミュニティに高い経費を負担させる。

【０００９】 ある種の疾病を早期に診断し有効に治療するためにＡＬＡまたはＥ−ＡＬＡの
投与を確立する技術的進歩にも拘わらず、この方法の普及は、上記の重大な欠点
にもとづき遅い。

【００１０】 （発明の開示） 本発明の課題は、特に、泌尿器科学の分野における、癌性病変部の診断、また
は治療のために、作用化合物の生合成を妨害せず、少なくとも昼間の病院、即ち
、診療所において、投与時に、さもなければ通院可能な治療を実現するのに十分
な比較的短い時間で、大きい効果を示す濃度で投与される溶液を調製することに
よって、上記欠点を排除することにある。

【００１１】 上記溶液は、特に、最短時間でＰｐＩＸを有効に蓄積でき、被処置組織を介し
て、上記ＰｐＩＸを極めて良好に分布できなければならない。

【００１２】 この課題は、溶液中の５−アミノレブリン酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）の濃度Ｃ
が、１％よりも低く、０．０１％〜０．５％の範囲（０．０１％≦Ｃ≦０．５％
）にあることを特徴とする、請求項の前段に記載の種類の溶液によって、解決さ
れる。

【００１３】 実際、極めて低い濃度のＥ−ＡＬＡを使用することによって、ＰｐＩＸの合成
が促進され、細胞層内の分布が均一化され、同時に、被処置細胞に対する溶液の
２次毒性が著しく減少されるということが判明している。これは、強力な光線治
療による腫瘍の治療時、ＰｐＩＸの濃度を減少する急速なフォトブリーチングに
もとづき、上記腫瘍の完全な崩壊が、ＰｐＩＸの細胞間の多量の初期堆積、およ
び腫瘍層内の良好な分布を示唆するだけに、いっそう重要である。

【００１４】 より良い結果を与えるＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ）が、ＡＬＡヘキシルエス
テル（ｈ−ＡＬＡ）のヒドロクロリドであれば、特に有利である。

【００１５】 ヒトまたは動物の組織に適合する溶媒にＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ）を溶解
することによって、溶液を調製するのが好ましい。

【００１６】 上記溶液は、下記物質、即ち、濾過、殺菌した水、生理的食塩水、リン酸塩緩
衝液、アルコールの１つから選択するのが有利である。

【００１７】 好ましい実施例によると、溶液は、ｐＨを４．８〜８．１の範囲の生理学的数
値に調整するための成分を含む。

【００１８】 有利な実施例によると、溶液は、生体細胞内の鉄の錯体化によるヘムへのＰｐ
ＩＸの変換を阻止するための補完物質を含むことができる。

【００１９】 上記補完物質は、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、デフェロックスアミ
ンまたはデフェラールであってもよい。

【００２０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、本発明に係る溶液の好ましい実施例、およびその変更例についての
以下の説明、およびヒトまたは動物のキャビティ（例えば、膀胱）内の病変部の
診断または治療のための、上記溶液の特に有利な適用についての説明から、より
良く理解できると思う。

【００２１】 ５−アミノレブリン酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶液は、例えば、非晶質粉体の
状態または結晶の形の上記物質を、イン・ビボ使用に適合する適切な溶媒に溶解
することによって調製する。例えば、上記溶液は、殺菌した脱塩水、約９％のＮ
ａＣｌを含む生理的食塩水、アルコールまたはアルコールなどを含む溶液であっ
てよい。

【００２２】 上記溶液は、用途および基本的に当該の被処置器官に依存する、いわゆる、生
理学的数値のｐＨに調整するのが好ましい。このｐＨ値は、通常、４．８〜８．
１の範囲にある。膀胱内の治療の場合は、５．３〜７．４の範囲のｐＨが好まし
い。

【００２３】 上記溶液を完成するため、生体細胞内の鉄の錯体化によるヘムへのＰｐＩＸの
変換を阻止するための補完物質を添加する。この補完物質は、ＥＤＴＡ（エチレ
ンジアミン四酢酸）、デフェロックスアミンまたはデフェラールであってよい。

【００２４】 極めて興味深い用途の１つは、泌尿器科の分野、特に、膀胱内壁の癌性病変部
の診断および治療である。

【００２５】 適用モードにもとづき、溶液の投与は、器官の内壁と接触するよう局所的であ
ってよい。低濃度、即ち、０．０１％〜０．５％の範囲の、好ましくは、０．２
％の濃度Ｃ（単位：重量％）のＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶液、またはＡＬ
Ａヘキシルエステル（ｈ−ＡＬＡ）溶液約５０ｍｌを膀胱に充填する。

【００２６】 点滴注入の時間は、１／２ｈ〜７ｈの範囲、好ましくは、１／２ｈ〜４ｈの範
囲であるとよい。

【００２７】 驚くべきことには、上記分野で実際に使用される１５〜３０％の濃度とは著し
く異なる上記の低濃度において、ＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ）は、膀胱内壁の
病変部に出現する蛍光発生プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）の増加および細
胞層内の上記プロトポルフィリンの分布の向上によって示される如く、より大き
い効果を有するということが確認された。

【００２８】 更に、上記の低濃度にもとづき、細胞毒素が減少され、従って、望ましくない
２次効果の危険性が、可成り減少される。上記細胞毒素の減少にもとづき、Ｅ−
ＡＬＡ、または遊離ＡＬＡを前駆体とする光感性物質、または蛍光物質の発生が
促進される。更に、ＰｐＩＸのこの最大生成にもとづき、いわゆる、作用溶液の
投与間隔を短縮できる。

【００２９】 投与モードのバリエーションは、「分割局所法」なる名称で定義できる。この
方法は、例えば、下記工程を含む。 ・膀胱の１／２ｈ〜３ｈ（好ましくは、おおよそ２ｈ）の期間の第１点滴注入
． ・膀胱の洗滌． ・１／２ｈ〜３ｈ（好ましくは、おおよそ２ｈ）の期間の第２点滴注入． ・膀胱の洗滌。

【００３０】 ０〜４ｈの範囲（好ましくは、おおよそ２ｈ）の待機後、膀胱の蛍光による検
診、または処置を行うことができる。

【００３１】 ＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶液、またはＡＬＡヘキシルエステル（ｈ−Ａ
ＬＡ）溶液の局所適用の代わりに、系統的投与を行うこともできる。この場合、
組織、または細胞を介する作用物質、本事例では、ＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ
）またはＡＬＡヘキシルエステル（ｈ−ＡＬＡ）の吸収、または移動を促進する
ための、キャリヤと呼ばれる物質（例えば、ジメチルスルホキシド、グリセリン
など）と、場合によっては組合せて、溶液を、経口でまたは腸管外で投与する。

【００３２】 更に、ＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ）、またはＡＬＡヘキシルエステル（ｈ−
ＡＬＡ）の組織、または細胞貫入を促進する手段は、当該器官の壁部の透過性増
大を行うことからなる。

【００３３】 この段階は、光線治療または蛍光治療の１つ、または複数の段階に続く。

【００３４】 光線治療の場合、好ましくは、３００〜９００ｎｍ（好ましくは、３５０〜６
５０ｎｍ）のスペクトル範囲にある連続の単色、または多色の、励起光と呼ばれ
る放射光によって、当該器官（例えば、膀胱）の壁部を照射する。

【００３５】 この光線治療を実施する場合、膀胱壁部に照射される照度Ｅ、即ち、単位面積
当りの光出力は、０．１ｍＷ／ｃｍ²〜１Ｗ／ｃｍ²（好ましくは、５ｍＷ／ｃｍ ² 〜５００ｍＷ／ｃｍ²）の範囲にある。この光は、特に、プロトポルフィリンＩ
Ｘ（ＰｐＩＸ）、またはその光反応生成物の存在に起因する光毒性反応を組織内
に誘起する。照明線量は、器官のすべての壁部に均一にまたは病変部を含むと特
定されたサイトにのみ集中的に照射できる。

【００３６】 蛍光診断の場合、３００〜７００ｎｍ（好ましくは、３５０〜６５０ｎｍ）の
スペクトル幅を有する放射光によって、膀胱壁部を照射する。上記の蛍光検診の
場合、膀胱壁部に照射される照度Ｅ（単位面積当りの光出力）は、１ｍＷ／ｃｍ ² −１Ｗ／ｃｍ²（好ましくは、５０ｍＷ／ｃｍ²〜５００ｍＷ／ｃｍ²）の範囲に
ある。この励起光は、Ｅ−ＡＬＡ、特に、ｈ−ＡＬＡを前駆体とする物質、特に
、ＰｐＩＸの蛍光を誘起する。この蛍光は、光学系によって集光され、眼によっ
てまたは点状、線状またはマトリックス状検知器（例えば、カメラ）によって検
知される。

【００３７】 低濃度ＡＬＡエステル溶液を使用すれば、上述の利点以外に、製品用量の低コ
ストに起因する利点、即ち、光線治療の場合または検光の場合に、低い製造コス
トおよび簡単な生薬に起因する利点を達成できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 ヒューベル ファン・デン・ベルグ スイス国 セアッシュ−1376 グーモア ン・ラ・ヴィーユ ラ ベルジュリー（番 地なし) (71)出願人 パトリス ジシュリンスキー スイス国 セアッシュ−1052 レ・モン・ シュル・ローザンヌ シュマン デュ シ ェヌ ８ (71)出願人 パヴェル キュセラ スイス国 セアッシュ−1000 ローザンヌ 27 モンブレッソ シュマン ドゥ ラ タヴォラル ８ ラ ルーティエール (72)発明者 アレクサンドル マルティ スイス国 セアッシュ−1209 ジュネーヴ シュマン シャン・バロン 12 (72)発明者 ノルベルト ランゲ スイス国 セアッシュ−1004 ローザンヌ リュ サン・ロシュ 23 (72)発明者 マチュー ツェルベガー スイス国 セアッシュ−1007 ローザンヌ シュマン デ コタージュ 10 (72)発明者 ジョルジュ ワニエール スイス国 セアッシュ−1110 モルジュ シュマン ドゥ ラ ブリュム ６ (72)発明者 ヒューベル ファン・デン・ベルグ スイス国 セアッシュ−1376 グーモア ン・ラ・ヴィーユ ラ ベルジュリー（番 地なし) (72)発明者 パトリス ジシュリンスキー スイス国 セアッシュ−1052 レ・モン・ シュル・ローザンヌ シュマン デュ シ ェヌ ８ (72)発明者 パヴェル キュセラ スイス国 セアッシュ−1000 ローザンヌ 27 モンブレッソ シュマン ドゥ ラ タヴォラル ８ ラ ルーティエール Ｆターム(参考） 4C084 AA11 NA20 ZB262 4C085 HH11 JJ02 KA27 KB45 LL11

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 光エネルギ源から放射された放射線の局部的照射による物質
   であって、診断時には、５−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）、または５−アミノレ
   ブリン酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）を前駆体とする物質、特に、プロトポルフィリ
   ンＩＸ（ＰｐＩＸ）から放射された蛍光の以降の検知による、組織病変部または
   細胞病変部の診断または治療に使用できる調剤薬を調製するための５−アミノレ
   ブリン酸エステル（Ｅ−ＡＬＡ）溶液において、溶液中のＡＬＡエステル（Ｅ−
   ＡＬＡ）の濃度Ｃが、１％よりも低く、０．０１％〜０．５％の範囲にあり、即
   ち、０．０１％≦Ｃ≦０．５％であることを特徴とする溶液。
2. 【請求項２】 ＡＬＡエステル（Ｅ−ＡＬＡ）が、ＡＬＡヘキシルエステル
   （ｈ−ＡＬＡ）であることを特徴とする請求項１記載の溶液。
3. 【請求項３】 ヒトまたは動物の組織に適合する溶媒に、ＡＬＡエステルを
   溶解することによって調製したことを特徴とする請求項１記載の溶液。
4. 【請求項４】 下記物質、即ち、濾過、殺菌した水、生理的食塩水、リン酸
   塩緩衝液、アルコールの１つから、上記溶媒を選択したことを特徴とする請求項
   ３記載の溶液。
5. 【請求項５】 ｐＨを、４．８〜８．１の範囲の生理学的数値、即ち、４．
   ８＜ｐＨ＜８．１に調整するための成分を含むことを特徴とする請求項３記載の
   溶液。
6. 【請求項６】 生体細胞内の鉄の錯体化によるヘムへのＰｐＩＸの変換を阻
   止するための補完物質を含むことを特徴とする請求項１記載の溶液。
7. 【請求項７】 上記補完物質が、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）であ
   ることを特徴とする請求項６記載の溶液。
8. 【請求項８】 上記補完物質が、デフェロックスアミンであることを特徴と
   する請求項６記載の溶液。
9. 【請求項９】 上記補完物質が、デフェラールであることを特徴とする請求
   項６記載の溶液。