WO2009130893A1 - 膀胱がん検出方法 - Google Patents

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WO2009130893A1
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bladder cancer
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aminolevulinic acid
oral administration
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井上啓史
石塚昌宏
田中徹
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Ｓｂｉアラプロモ株式会社
国立大学法人高知大学
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    • A61K41/0061—5-aminolevulinic acid-based PDT: 5-ALA-PDT involving porphyrins or precursors of protoporphyrins generated in vivo from 5-ALA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a sensitizer used for detecting bladder cancer and a method for detecting bladder cancer. More specifically, it is administered by oral, intravesical injection, intravenous injection, etc. characterized by containing 5-aminolevulinic acid (ALA) and its derivatives and salts thereof (hereinafter sometimes referred to as “ALA”).
  • ALA 5-aminolevulinic acid
  • the present invention relates to a sensitization detection agent for bladder cancer diagnosis, a bladder cancer detection method using these sensitization detection agents, and the like.
  • Non-Patent Document 1 Since 1986, Prof. Kennedy, Queens of Canada, reports that skin cancer can be treated by applying ALA and irradiating light (for example, see Non-Patent Document 1).
  • ALA protoporphyrin IX
  • Tumor diagnostic agents see, for example, Patent Document 1
  • ALAs are administered to the body, and PpIX in serum and urine that emit fluorescence when irradiated with light is measured.
  • a tumor diagnostic agent see, for example, Patent Document 2 has been proposed.
  • ALAs are orally administered and the tumor site can be identified by irradiating the affected area with light after craniotomy. This is because the brain barrier at the site leading to the tumor is broken by the tumor, so that PpIX is accumulated selectively even by oral administration.
  • Other cancers can be diagnosed by direct application in skin cancer and oral cancers by containing a solution of ALAs in the mouth.
  • bladder cancer can be detected by filling the bladder with a sensitizer solution containing ALAs from the urethra, irradiating light after a certain period of time, and observing fluorescence with a cystoscope (For example, see Non-Patent Document 2), and further, for example, for the purpose of shortening the retention time after bladder infusion, it is used for diagnosis or treatment using ALA esters as ALAs.
  • a possible pharmaceutical preparation has been proposed (see, for example, Patent Document 3).
  • a hair restorer comprising, as active ingredients, one or more compounds selected from 5-aminolevulinic acid, salts thereof, and ester derivatives thereof and an iron compound (for example, Patent Document 4) And a rough skin preventive / improving agent (for example, see Patent Document 5).
  • the detection methods using ALA or its derivatives that are currently in practical use are not at a level that can detect early stage cancer, and the bladder must be filled with the solution from the urethra, and then kept for a certain period of time. This is a burden on the patient, and in particular, the maintenance for a certain period of time has been urgently desired to be improved due to the unbearable pain of being forced to endure for several hours with urination.
  • the present inventors have explained that it has been made possible by the selectivity of the brain barrier, and as a result of earnestly examining the method for detecting bladder cancer by oral administration, which has been believed to be unusable for the detection of cancer at other sites.
  • bladder cancer can be detected by oral administration of ALAs or intravenous administration even for bladder cancer for which selection by the brain barrier cannot be expected at all.
  • realization of detection sensitivity that is much more sensitive than conventional injection of ALA solutions from the urethra Successfully completed the present invention.
  • the present invention provides (1) a sensitizer, which is an orally administered agent for detecting bladder cancer, characterized by containing 5-aminolevulinic acid (ALA) or a derivative thereof, or a salt thereof; ) A sensitizer which is an intravenous injection for detecting bladder cancer, characterized by containing 5-aminolevulinic acid (ALA) or a derivative thereof, or a salt thereof; and (3) bladder cancer is pTis Stages of stage (intraepithelial carcinoma), pTa (no invasion), pT1 (with invasion to submucosal connective tissue), pT2 (with muscle layer invasion), or pT3 (with invasion to peribladder adipose tissue) It is related with the sensitizer of the said (1) or (2) description characterized by being.
  • the present invention also relates to (4) a method for detecting bladder cancer, characterized by using the sensitizer described in any of (1) to (3) above, (5) 5-aminolevulinic acid (ALA) or A method of using a derivative thereof, or a salt thereof, for producing a sensitizer that is an orally administered agent for detecting bladder cancer, (6) 5-aminolevulinic acid (ALA) or a derivative thereof, or these
  • the present invention relates to a method of using a salt of the above for producing a sensitizer that is an intravenous injection for detecting bladder cancer.
  • FIG. 1 It is a figure which shows the image (b) at the time of oral administration of the image (a) when ALA is intravesically inject
  • the sensitizer that is an orally administered agent for the detection of bladder cancer and the sensitizer that is an intravenous injection for the detection of bladder cancer of the present invention are those that contain one or more ALAs.
  • the method for detecting bladder cancer of the present invention is not particularly limited as long as it is a method using a sensitizer that is an oral administration agent or intravenous injection containing one or more ALAs, These ALAs can be produced by any known method such as chemical synthesis, production by microorganisms, production by enzymes, and the like.
  • the present invention also relates to a method of using ALAs to produce a sensitizer that is an orally administered agent or an intravenous agent for detecting bladder cancer.
  • ALA derivatives include those having an ester group and acyl group of ALA, preferably methyl ester group and formyl group, methyl ester group and acetyl group, methyl ester group and n-propanoyl.
  • Examples include a combination of a group, a methyl ester group and an n-butanoyl group, an ethyl ester group and a formyl group, an ethyl ester group and an acetyl group, an ethyl ester group and an n-propanoyl group, and an ethyl ester group and an n-butanoyl group.
  • ALAs as salts of ALA or its derivatives, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, propionate, toluenesulfonate Acid addition of succinate, oxalate, lactate, tartrate, glycolate, methanesulfonate, butyrate, valerate, citrate, fumarate, maleate, malate, etc. Examples thereof include metal salts such as sodium salts, potassium salts, and calcium salts, ammonium salts, alkylammonium salts, and the like, and ALA hydrochloride can be preferably exemplified. These salts are used as a solution at the time of use, and the action is the same as in the case of ALA and its derivatives.
  • the above ALAs may form hydrates or solvates, and can be used alone or in combination of two or more.
  • the sensitizer (sensitization detection agent) of the present invention includes an oral dosage form and an intravenous injection form.
  • the sensitizer form of the oral dosage form of the present invention include powders, granules, tablets, Capsules, syrups, suspensions and the like can be mentioned, and examples of the dosage form of the intravenous injection type sensitizer of the present invention include injections and drops.
  • Other ingredients such as other medicinal ingredients, nutrients, and carriers can be added to the sensitizer of the present invention as necessary.
  • Various formulation ingredients such as tonicity agents can be added.
  • the sensitizer of the present invention When preparing the sensitizer of the present invention as an aqueous solution, care must be taken so that the aqueous solution does not become alkaline in order to prevent decomposition of ALAs. When it becomes alkaline, decomposition of the active ingredient can be prevented by removing oxygen.
  • a carrier that can be incorporated into the sensitizer of the present invention an organic or inorganic solid or liquid suitable for ingestion and a normally inert pharmaceutically acceptable carrier material may be used. Examples include crystalline cellulose, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable and animal fats, oils and fats, gums, polyalkylene glycols.
  • the most desirable ones are 5-aminolevulinic acid, the same methyl ester, ethyl ester, propyl ester, butyl ester, pentyl ester, or their hydrochlorides, phosphates, A sulfate etc. can be mentioned.
  • Desirable administration methods of the sensitizer of the present invention are oral administration including sublingual administration and intravenous injection including infusion, and the amount of ALAs contained in the sensitizer is the sum of ALAs in terms of moles. It may be 0.1 mg to 1000 mg per kg body weight in terms of ALA hydrochloride, preferably 1 mg to 100 mg, more preferably 10 mg to 50 mg.
  • the retention time from the sensitizer administration to the detection in this detection method is 30 minutes to 8 hours, preferably 1 to 6 hours, more preferably 2 to 5 hours.
  • the detection necessary for the present invention can be used as long as it irradiates light and detects fluorescence.
  • the excitation light is irradiated with light of a so-called Soray band band of about 380 nm to 430 nm, and 600 nm to 700 nm. This is possible by detecting a degree of fluorescence.
  • the detection is useful not only by instrumental detection but also by the naked eye and by a CCD camera.
  • Intraoperative diagnosis using 5-aminolevulinic acid hydrochloride was performed on two subjects with almost the same progression of bladder cancer. Each subject was administered ALA-HCl by intravesical injection and oral administration. For intravesical infusion, 1.5 g of ALA-HCl 1.5 g was dissolved in 50 mL of 8.4% sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ) on the day of surgery to adjust the pH (median pH 8.0 (pH 7.8-8. 2)), filtered through a 0.22 ⁇ m filter, and 50 mL of the lysate was injected into the bladder. ALA was excreted immediately before the operation, with the bladder retention time being 120 to 150 minutes as a guide (average of about 90 minutes).
  • NaHCO 3 sodium hydrogen carbonate
  • ALA 20 mg / kg was dissolved in 50 mL of 5% glucose solution, and ALA solution (50 mL) was orally administered in the morning (4 hours before the start of surgery) without breakfast.
  • Diagnosis was performed by image diagnosis and fluorescence intensity using a video camera system: Endovision TELECAM SL / IPM-PPDSsystem (KARL STORZ) and VLD-M1 (M & M).
  • a video camera system was inserted from the urethra, and a red light portion was observed by applying blue fluorescence of 380 to 440 nm. Further, VLD-M1 was inserted, and the fluorescence intensity (relative intensity) of the red light portion was observed by applying blue fluorescence of 405 nm.
  • the present invention is not only less painful for the patient than the conventional method, but also clearly has high sensitivity and is practically useful.
  • PTis intraepithelial cancer 6 cases, pTa (no invasion) 27 cases, pT1 (with invasion to submucosal connective tissue) 9 cases, classified according to the depth of penetration of the primary tumor of the bladder cancer patient, 6 cases of pT2 (with muscle layer infiltration) and 2 cases of pT3 (with infiltration of peribladder adipose tissue) (total number of patients: 50 cases)
  • ALA was intravesically injected and administered orally as in Example 1. In either case, the fluorescence was stronger when administered orally than when injected intravesically (see FIGS. 3, 4, 5 and 6). From this, it was confirmed that oral administration is an effective diagnostic method in each stage of bladder cancer.
  • the sensitizer of the present invention that can be administered orally or intravenously is used, there is no patient's pain and bladder cancer can be detected with higher sensitivity.
  • extremely toxic ALA hexyl ester hydrochloride has been used in order to shorten the retention time of the drug solution in the bladder as much as possible and reduce the patient's pain, but other low-toxic ALAs have been used. It became possible to replace it.

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Abstract

患者の苦痛がなく、より高感度に膀胱がんの検出が可能である経口投与型又は静脈投与型の増感検出剤を提供するものである。５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩を含有する膀胱がんの膀胱がんの増感検出剤を経口投与又は静脈投与して、尿道よりビデオカメラシステムを挿入し、３８０～４４０ｎｍの青色の蛍光をあて赤色光部位を観察する。さらにＶＬＤ－Ｍ１を挿入して４０５ｎｍの青色の蛍光をあて赤色光部位の蛍光強度（相対強度）を観察する。経口投与の場合、ＡＬＡ２０ｍｇ／ｋｇ(最大１ｇまで)を５０ｍＬの５％ブドウ糖液で溶解して投与する。

Description

膀胱がん検出方法
　本発明は、膀胱がん検出に用いる増感剤及び膀胱がんの検出方法に関する。さらに詳しくは、５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）及びその誘導体並びにこれらの塩（以下、「ＡＬＡ類」ということがある。）を含有することを特徴とする経口、膀胱内注入、静脈注射等で投与する膀胱がん診断のための増感検出剤及びこれらの増感検出剤を用いる膀胱がんの検出方法等に関する。
　１９８６年にカナダクイーンズ大ケネディー教授が、ＡＬＡを塗布し、光を照射することで皮膚がんの治療ができることを報告（例えば、非特許文献１参照）して以来、ＡＬＡを用いた様々な部位の病変部等の診断及び治療方法が報告されており、例えば、ＡＬＡ若しくはその誘導体又はこれらの塩（ＡＬＡ類）を体内に投与すると、がんにＡＬＡ類から誘導されるプロトポルフィリンIX（ＰｐＩＸ）が蓄積し、光照射で蛍光を発することから開発された腫瘍診断剤（例えば、特許文献１参照）や、ＡＬＡ類を体内に投与し、光照射で蛍光を発する血清や尿中のＰｐＩＸを測定する腫瘍診断剤（例えば、特許文献２参照）が提案されている。脳腫瘍ではＡＬＡ類を経口投与し、開頭後に患部に光を照射することで腫瘍部位が特定できることが知られている。これは、腫瘍につながる部位の脳関門が腫瘍により破たんしているため、経口投与でも腫瘍選択的にＰｐＩＸが蓄積されるものとされている。他のがんについては皮膚がんでは直接塗布で、口腔がんではＡＬＡ類の溶液を口内に含むことで診断が可能であるという報告がある。
　また、膀胱においては、尿道からＡＬＡ類を含む増感剤溶液を膀胱に充填し、一定時間を経たのちに光を照射し膀胱鏡にて蛍光を観察することで、膀胱がんの検出が可能であることが知られており（例えば、非特許文献２参照）、さらに、例えば膀胱注入後の保持時間を短縮することを目的として、ＡＬＡ類として、ＡＬＡエステル等を用いた診断又は治療に使用できる調剤薬が提案されている（例えば、特許文献３参照）。これらの検出方法は膀胱がんの他の検出方法、たとえば白色光下の内視鏡による診断に比べると、がんの検出感度が高く、内視鏡手術の際の摘出率向上に有効であるといえる。
　その他、５－アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする、育毛剤（例えば、特許文献４参照）や、肌荒れ予防・改善剤（例えば、特許文献５参照）が提案されている。
特許第２７３１０３２号公報 特開２００６－１２４３７２号公報 特表２００２－５１２２０５号公報 特許第３８１００１８号公報 特許第３９９１０６３号公報
J.C Kennedy, R.H Pottierand DC Pross, Photodynamic therapy with endogeneous protoprophyrin IX: basic principles and present clinical experience, J. Photochem., Photobiol. B: Biol., 6 (1990) 143-148 ５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）膀胱内注入による蛍光膀胱鏡を用いた膀胱癌の光力学的診断、井上 啓史、 辛島 尚、 鎌田 雅行、執印 太郎、 倉林 睦、 大朏 祐治、日本泌尿器科學會雜誌、Vol.97、pp. 719-729
　現在実用化されているＡＬＡ又はその誘導体を用いた検出方法は、初期がんを検出できるレベルにはなく、また、尿道より膀胱に溶液を満たすこと、及び、その後一定時間保持しなくてはならないことは、患者に負担であり、とりわけ、一定時間の保持は排尿を催したまま、長いときは数時間我慢を強いられるという耐えがたい苦痛を伴うため改善が切望されていた。
　本発明者等は、脳関門の選択性により可能になったと説明され、他の部位のがんの検出には利用できないと信じられてきた経口投与による膀胱がんの検出法に関して鋭意検討した結果、全く意外にも、脳関門による選択の関与が全く期待できない膀胱がんでもＡＬＡ類の経口投与又は静脈よりの投与により膀胱がんの検出が可能であることを見い出した。さらに、ＡＬＡ類の選択、投与量の検討、投与から検出までの時間など様々な検討を加えることで、従来のＡＬＡ類溶液の尿道からの注入に比してはるかに感度の高い検出感度の実現に成功し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、（１）５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩を含有することを特徴とする膀胱がん検出のための経口投与剤である増感剤や、（２）５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩を含有することを特徴とする膀胱がん検出のための静脈注射剤である増感剤や、（３）膀胱がんが、ｐＴｉｓ（上皮内がん）、ｐＴａ（浸潤なし）、ｐＴ１（粘膜下結合組織までの浸潤あり）、ｐＴ２（筋層浸潤あり）、又はｐＴ３（膀胱周囲脂肪組織への浸潤あり）の病期のステージであることを特徴とする上記（１）又は（２）記載の増感剤に関する。
　また本発明は、（４）上記（１）～（３）のいずれか記載の増感剤を用いることを特徴とする膀胱がんの検出方法や、（５）５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩を、膀胱がん検出のための経口投与剤である増感剤を製造するために使用する方法や、（６）５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩を、膀胱がん検出のための静脈注射剤である増感剤を製造するために使用する方法に関する。
ＡＬＡ膀胱内注入による画像を示す図である。 ＡＬＡ内服（経口投与）による画像を示す図である。 ｐＴｉｓ（上皮内がん）患者に、ＡＬＡを膀胱内注入した場合の画像(ａ）及びＡＬＡを経口投与した場合の画像(ｂ）を示す図である。 ｐＴａ（浸潤なし）患者に、ＡＬＡを膀胱内注入した場合の画像(ａ）及びＡＬＡを経口投与した場合した場合の画像(ｂ）を示す図である。 ｐＴ１（粘膜下結合組織までの浸潤あり）患者に、ＡＬＡを膀胱内注入した場合の画像(ａ）及びＡＬＡを経口投与した場合の画像(ｂ）を示す図である。 ｐＴ３（膀胱周囲脂肪組織への浸潤があり）患者にＡＬＡを膀胱内注入した場合の画像(ａ）、及び、ｐＴ２（筋層浸潤あり）患者に、ＡＬＡを経口投与した場合の画像(ｂ）を示す図である。
　本発明の膀胱がん検出のための経口投与剤である増感剤や、膀胱がん検出のための静脈注射剤である増感剤としては、一種以上のＡＬＡ類を含有するものであれば特に制限されず、また、本発明の膀胱がんの検出方法としては、一種以上のＡＬＡ類を含有する経口投与剤又は静脈注射剤である増感剤を用いる方法であれば特に制限されず、これらＡＬＡ類は化学合成、微生物による生産、酵素による生産等のいずれの公知の方法によっても製造することができる。さらに、本発明は、ＡＬＡ類を膀胱がん検出のための経口投与剤や静脈注射剤である増感剤を製造するために使用する方法にも関する。
　ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡの誘導体としては、ＡＬＡのエステル基とアシル基を有するものを挙げることができ、好ましくはメチルエステル基とホルミル基、メチルエステル基とアセチル基、メチルエステル基とｎ－プロパノイル基、メチルエステル基とｎ－ブタノイル基、エチルエステル基とホルミル基、エチルエステル基とアセチル基、エチルエステル基とｎ－プロパノイル基、エチルエステル基とｎ－ブタノイル基の組合せを例示することができる。
　ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡ又はその誘導体の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の酸付加塩、及びナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等を挙げることができるが、ＡＬＡ塩酸塩を好適に例示することができる。なお、これらの塩は使用時において溶液として用いられ、その作用はＡＬＡ及びその誘導体の場合と同一である。以上のＡＬＡ類は、水和物又は溶媒和物を形成していてもよく、またいずれかを単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
　本発明の増感剤（増感検出剤）は、経口投与剤型と静脈注射剤型があるが、本発明の経口投与剤型の増感剤の剤型としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等を挙げることができ、本発明の静脈注射剤型の増感剤の剤型としては、注射剤、点滴剤等を挙げることができる。本発明の増感剤には、必要に応じて他の薬効成分、栄養剤、担体等の他の成分を加えることができる。例えば、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、溶剤、分散媒、増量剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。
　本発明の増感剤を水溶液として調製する場合には、ＡＬＡ類の分解を防ぐため、水溶液がアルカリ性とならないように留意する必要がある。アルカリ性となってしまう場合は、酸素を除去することによって有効成分の分解を防ぐことができる。本発明の増感剤に配合できる担体としては、摂取するために適した有機又は無機の固体又は液体の、通常は不活性な製薬学的に許容できる担体材料を用いてもよく、具体的には、例えば、結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性及び動物性脂肪、油脂、ガム、ポリアルキレングリコールがある。本発明の増感剤に含まれるＡＬＡ類のうち、もっとも望ましいものとしては５－アミノレブリン酸、同メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、又はこれらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩などを挙げることができる。
　本発明の増感剤の望ましい投与法は、舌下投与も含む経口投与及び点滴を含む静脈注射であり、増感剤に含まれるＡＬＡ類の量は、モル数換算でＡＬＡ類の合計が、ＡＬＡ塩酸塩換算で体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ～１０００ｍｇであればよく、望ましくは１ｍｇ～１００ｍｇ、さらに望ましくは１０ｍｇ～５０ｍｇである。
　本検出法の増感剤投与から検出までの保持時間は、３０分～８時間、望ましくは１時間から６時間、さらに望ましくは２時間から５時間が望ましい。本発明に必要な検出は、光を照射し蛍光を検出するものであればすべて使用することができるが、たとえば励起光としては３８０ｎｍ～４３０ｎｍ程度のいわゆるソーレーバンド帯の光を照射し、６００ｎｍ～７００ｎｍ程度の蛍光を検出することで可能である。検出は機器的な検出だけでなく、肉眼による検出やＣＣＤカメラによる検出も有用である。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
　膀胱がん進行状態がほぼ同じ被験者２名に対して、５-アミノレブリン酸塩酸塩（ＡＬＡ－ＨＣｌ）を用いた術中診断を行った。各被験者に対してＡＬＡ－ＨＣｌの投与方法を膀胱内注入と内服によって行った。膀胱内注入は、術当日ＡＬＡ－ＨＣｌ１．５ｇを８．４％重炭酸ナトリウム（sodium hydrogen carbonate：NaHCO3)５０ｍＬに溶解してｐＨを調節し(中央値ｐＨ８．０ (ｐＨ７．８～８．２))、０．２２μｍフィルターでろ過し、その溶解液５０ｍＬを膀胱内に注入した。膀胱内貯留時間は１２０～１５０分を目安として(平均約９０分)、術直前にＡＬＡを排出した。一方、内服は、ＡＬＡ２０ｍｇ／ｋｇ（最大１ｇまで）を５０ｍＬの５％ブドウ糖液で溶解し、朝食抜きで、朝（手術開始４時間前）にＡＬＡ溶解液（５０ｍＬ）を経口投与した。診断は、ビデオカメラシステム：Ｅｎｄｏｖｉｓｉｏｎ ＴＥＬＥＣＡＭ ＳＬ／ＩＰＭ－ＰＰＤＳｙｓｔｅｍ（KARL STORZ社製）とＶＬＤ－Ｍ１（エムアンドエム社製）を用いて画像診断と蛍光強度により行った。尿道よりビデオカメラシステムを挿入し、３８０～４４０ｎｍの青色の蛍光をあて赤色光部位を観察した。さらにＶＬＤ－Ｍ１を挿入して４０５ｎｍの青色の蛍光をあて赤色光部位の蛍光強度（相対強度）を観察した。
　その結果、図１及び図２に示すように、膀胱内注入よりも内服したほうが顕著に膀胱がん部位を識別できることを確認した。さらにプロトポルフィリンIX（ＰｐＩＸ）の励起波長である６３５ｎｍは表１に示すとおり、膀胱内注入よりも内服したほうが、蛍光強度が高いことを確認した。本結果よりＡＬＡ内服によってＡＬＡが膀胱がんに取り込まれて代謝され、プロトポルフィリンIXに変換される量、及び膀胱がんの識別が容易であることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　以上より明らかであるように、本発明は従来法に比して患者の苦痛が少ないばかりでなく、明らかに感度が高く、実用上有用であることがわかる。
　膀胱がん患者の原発腫瘍の壁内深達度別に病期分類したｐＴｉｓ（上皮内がん）６例、ｐＴａ（浸潤なし）２７例、ｐＴ１（粘膜下結合組織までの浸潤あり）９例、ｐＴ２（筋層浸潤あり）６例、ｐＴ３（膀胱周囲脂肪組織への浸潤あり）２例に対し（総患者数５０例）、実施例１同様にＡＬＡを膀胱内注入した場合と経口投与した場合では、いずれも膀胱内注入したよりも、経口投与したほうが、蛍光が強かった（図３、４、５及び６参照）。このことより、膀胱がんの各病期のステージにおいて経口投与は有効な診断方法であることが確認された。
　経口又は静脈投与が可能な本発明の増感剤を用いると、患者の苦痛がなく、より高感度に膀胱がんの検出が可能である。また、従来は、膀胱内の薬液保持時間を少しでも短くし、患者の苦痛を軽減したいがために、極めて毒性の強いＡＬＡヘキシルエステル塩酸塩が使用されてきたが、他の毒性の低いＡＬＡ類に代替することが可能になった。

Claims (6)

  1. ５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩を含有することを特徴とする膀胱がん検出のための経口投与剤である増感剤。
  2. ５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩を含有することを特徴とする膀胱がん検出のための静脈注射剤である増感剤。
  3. 膀胱がんが、ｐＴｉｓ（上皮内がん）、ｐＴａ（浸潤なし）、ｐＴ１（粘膜下結合組織までの浸潤あり）、ｐＴ２（筋層浸潤あり）、又はｐＴ３（膀胱周囲脂肪組織への浸潤あり）の病期のステージであることを特徴とする請求項１又は２記載の増感剤。
  4. 請求項１～３のいずれか記載の増感剤を用いることを特徴とする膀胱がんの検出方法。
  5. ５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩を、膀胱がん検出のための経口投与剤である増感剤を製造するために使用する方法。
  6. ５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）若しくはその誘導体、又はこれらの塩を、膀胱がん検出のための静脈注射剤である増感剤を製造するために使用する方法。
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