JP2006124372A - 腫瘍診断剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 一般式(1)
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
[式中、R1及びR2は各々独立に、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基又はアラルキル基を示し;R3はヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。]
で表されるδ−アミノレブリン酸、その誘導体又はそれらの塩を含有する腫瘍診断剤であって、投与後、体内又は体外から採取した試料中のポルフィリン類を測定することにより診断するものである腫瘍診断剤。
【選択図】 なし
Description
また、癌患者の血液中のポルフィリン分析は試みられているが、ポルフィリン濃度が低く、癌の診断には至っていない。
従って、本発明の目的は、ALA投与後の血液や尿などに代表される体内又は体外から採取した試料中のポルフィリン類を分析することにより、全ての腫瘍について、早期発見、治療効果のモニタリング、予後の診断を可能とする腫瘍診断剤を提供することにある。
すなわち本発明は、一般式(1)
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
[式中、R1及びR2は各々独立に、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基又はアラルキル基を示し;R3はヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。]
で表されるδ−アミノレブリン酸、その誘導体又はそれらの塩を含有する腫瘍診断剤であって、投与後、体内又は体外から採取した試料中のポルフィリン類を測定することにより診断するものである腫瘍診断剤を提供するものである。
一般式(1)中、R1及びR2で示されるアルキル基としては、炭素数1〜24の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、より好ましくは炭素数1〜18のアルキル基、特に炭素数1〜6のアルキル基が好ましい。炭素数1〜6のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基等が挙げられる。アシル基としては、炭素数1〜12の直鎖又は分岐鎖のアルカノイル基、アルケニルカルボニル基又はアロイル基が好ましく、特に炭素数1〜6のアルカノイル基が好ましい。当該アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、総炭素数2〜13のアルコキシカルボニル基が好ましく、特に炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基が好ましい。当該アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。アリール基としては、炭素数6〜16のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、炭素数6〜16のアリール基と上記炭素数1〜6のアルキル基とからなる基が好ましく、例えば、ベンジル基等が挙げられる。
これらの塩は、化学合成、微生物や酵素を用いる方法のいずれの方法によっても製造できる。例えば、特開平4−9360号公報、特表平11−501914号公報、特願2004−99670号明細書、特願2004−99671号明細書、特願2004−99672号明細書記載の方法が挙げられる。
腫瘍の組織としては特に限定されないが、脳、鼻道、鼻腔、気管、気管支、口腔、咽頭、食道、胃、乳房、結腸直腸、肺、卵巣、中枢神経系、肝臓、膀胱、尿道、尿管、膵臓、頚管、腹腔、肛門管、子宮頚等が挙げられる。
マウス(C3H/He系、5週齢、雌)にマウス担癌細胞(MH134細胞:腹水肝癌細胞)1×106cellsを腹腔内投与し、0〜14日間飼育した。担癌細胞を腹腔投与した10日後に、δ−アミノレブリン酸塩酸塩、δ−アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩、δ−アミノレブリン酸へキシルエステル塩酸塩、δ−アミノレブリン酸リン酸塩 0.12M、50μLをそれぞれ担癌細胞を腹腔投与したマウスに経口投与した。経口投与したマウスから0、0.25、0.5、2、3、4、6時間後に10〜20μLを採血した。採血した血液を2000×g、5分間遠心分離し、上清(血漿)5μLに酢酸エチル/酢酸(2/1、v/v)300μLを加え混和し、更に0.6MのNaOH溶液300μLを加え混和し、NaOH層を採取した。残った有機層に0.5Mの塩酸水溶液を300μL加え、塩酸水溶液層を採取した。NaOH層、塩酸水溶液層の蛍光強度(塩酸層:励起波長400nm、蛍光波長600nm、NaOH層:励起波長400nm、蛍光波長619nm)を測定し、標準液から各濃度を算出した。また、対照として、正常マウスにもδ−アミノレブリン酸塩酸塩、δ−アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩、δ−アミノレブリン酸へキシルエステル塩酸塩、δ−アミノレブリン酸リン酸塩をそれぞれ経口投与(0.12M、50μL)し、同様の処理を施した。その結果を図1−1〜1−8に示す。
マウス(C3H/He系、5週齢、雌)にマウス担癌細胞(MH134細胞)1×106cellsを腹腔内投与し、0〜14日間飼育した。δ−アミノレブリン酸塩酸塩 0.12M、50μLを担癌細胞を腹腔投与した10日後のマウスに経口投与し、2時間後に10〜20μLを採血した。採血後、2000×g、5分間遠心分離し、上清(血漿)5μLに酢酸エチル:酢酸(2:1、v/v)50μLを加え混和し、さらに0.6MのNaOH溶液50μLを加え混和し、NaOH層を採取した。試料をHPLCで測定し(分析条件は、蛍光検出器:励起波長406nm、蛍光波長619nmを用い、溶離液は12.5%アセトニトリル、1M酢酸アンモニウム、0.27mM EDTA、pH5.15(酢酸調製)溶液を用い、カラムはODS−AGtypeCAPCELLPAK、4.6mmφ×250mm、粒子径5μm(資生堂社製)を用い、流速は1.0mL/min、温度25℃で行った)、標準液のピーク面積から各濃度を算出した。その結果を表1に示す。
マウス(C3H/He系、5週齢、雌)にマウス担癌細胞(MH134細胞)1×106cellsを腹腔内投与し、0〜14日間飼育した。δ−アミノレブリン酸塩酸塩 0.12M、50μLを担癌細胞を腹腔投与した10日後のマウスに経口投与し、2時間後に尿と投与前の尿を採取した。採取した尿は、HPLCで測定し(分析条件は、蛍光検出器:励起波長406nm、蛍光波長619nmを用い、溶離液は12.5%アセトニトリル、1M酢酸アンモニウム、0.27mM EDTA、pH5.15(酢酸調製)溶液を用い、カラムはODS−AGtypeCAPCELLPAK、4.6mmφ×250mm、粒子径5μm(資生堂社製)を用い、流速は1.0mL/min、温度25℃で行った)、標準液から各濃度を算出した。また、対象として正常マウスにもδ−アミノレブリン酸塩酸塩を0.12M、50μL投与し、同様の処理を施した。その結果を表2に示す。
マウス(C3H/He系、5週齢、雌)にマウス担癌細胞(MH134細胞)1×106cellsを腹腔内投与し、0〜14日間飼育した。δ−アミノレブリン酸塩酸塩 0.12M、50μLを担癌細胞を腹腔投与した10日後のマウスに経口投与し、2時間後に糞便を採取した。採取した糞便湿重量10mgに、酢酸エチル-酢酸混合液(4/1、v/v)100μLを添加し、ホモジナイズした後、ろ紙にて濾過を行い、ろ液の10μLを、HPLCで測定し(分析条件は、蛍光検出器:励起波長406nm、蛍光波長619nmを用い、溶離液はA液:80%アセトニトリル/7%酢酸/50mM酢酸アンモニウム混合液、B液:10%アセトニトリル/4%酢酸/50mM酢酸アンモニウム混合液を用いA/B(20/80)−A/B(90/10)30分Linearグラジェントの後、A液で20分間ホールドした。カラムはODS−AGtypeCAPCELLPAK、4.6mmφ×250mm、粒子径5μm(資生堂社製)を用い、流速は1.0mL/min、温度25℃で行った)、標準液のピーク面積から各濃度を算出した。また、対象として正常マウスにもδ−アミノレブリン酸塩酸塩を0.12M、50μL投与し、同様の処理を施した。結果を表3に示す。
ヌードマウス(BALB/cA-nu 5週齢、雄)にヒト肝癌細胞(HepG2細胞)1×106cellsを皮下投与したものと、ヌードマウス(BALB/cA-nu 5週齢、雌)にヒト子宮頸癌細胞(HeLa細胞)1×106cellsを皮下投与したものを0〜10日間飼育した。それぞれにδ-アミノレブリン酸リン酸塩を0.12M、50μLを、ヒト肝癌細胞、ヒト子宮頸癌細胞を投与した10日後のマウスに経口投与し、4時間後の尿を採取した。
採取した尿は、HPLCで測定し(分析条件は蛍光検出器:励起波長406nm、蛍光波長619nmを用い、溶離液は、
A:80%アセトニトリル/7%酢酸/50mM酢酸アンモニウム、
B:10%アセトニトリル/4%酢酸/50mM酢酸アンモニウム
を用いて、A/B(20/80)−A/B(90/10)13分Linearグラジェント、A液10分間で行い、カラムはODS-AGtypeCAPCELLPAK4.6mm ×250mm、粒子径5μm(資生堂社製)を用い、流速は1.0mL/min、温度25℃で行った)、標準液から各濃度を算出した。さらに、尿中のクレアチニン(CRE)量を測定して、CREあたりのポルフィリン量を求めることで、尿濃度を補正した。また、対照として、正常ヌードマウスにもδ-アミノレブリン酸リン酸塩を0.12M、50μL投与し、同様の処理を施した。その結果を表4に示す。
以上のことから、本発明の腫瘍診断剤はヒト腫瘍細胞を用いた場合においても、正常と異常を明確に分けることができる診断剤であることが判明した。
Claims (9)
- 一般式(1)
R2R1NCH2COCH2CH2COR3 (1)
[式中、R1及びR2は各々独立に、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基又はアラルキル基を示し;R3はヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。]
で表されるδ−アミノレブリン酸、その誘導体又はそれらの塩を含有する腫瘍診断剤であって、投与後、体内又は体外から採取した試料中のポルフィリン類を測定することにより診断するものである腫瘍診断剤。 - 腫瘍の組織が、脳、鼻道、鼻腔、気管、気管支、口腔、咽頭、食道、胃、乳房、結腸直腸、肺、卵巣、中枢神経系、肝臓、膀胱、尿道、尿管、膵臓、頚管、腹腔、肛門管又は子宮頚である請求項1記載の腫瘍診断剤。
- ポルフィリン類が、プロトポルフィリンIX、ウロポルフィリンI、ウロポルフィリンIII、コプロポルフィリンI、コプロポルフィリンIII、ヘプタカルボキシルポルフィリンI、ヘプタカルボキシルポルフィリンIII、ヘキサカルボキシルポルフィリンI、ヘキサカルボキシルポルフィリンIII、ペンタカルボキシルポルフィリンI、ペンタカルボキシルポルフィリンIII、イソコプロポルフィリン、ハルデロポルフィリン、イソハルデロポルフィリン、メソポルフィリンIX、デューテロポルフィリンIX又はペンプトポルフィリンである請求項1又は2記載の腫瘍診断剤。
- δ−アミノレブリン酸、その誘導体又はそれらの塩を、1回に体重1kgあたり0.001mg〜10g投与するものである請求項1〜3のいずれか1項記載の腫瘍診断剤。
- 経口投与、腹腔投与、静脈投与、筋肉内投与、患部局所投与、経皮投与又は経直腸投与するものである請求項1〜4のいずれか1項記載の腫瘍診断剤。
- 体内又は体外から採取した試料が、血液、体液、組織、尿、糞便、唾液、汗、髄液、精液又は涙である請求項1〜5のいずれか1項記載の腫瘍診断剤。
- 試料を、δ−アミノレブリン酸、その誘導体又はそれらの塩を投与後0.1〜10時間後に、体内又は体外から採取するものである請求項1〜6のいずれか1項記載の腫瘍診断剤。
- ウロポルフィリンI及びウロポルフィリンIIIを測定し、ウロポルフィリンI/ウロポルフィリンIIIの濃度比により腫瘍を検出するものである請求項1〜7のいずれか1項記載の腫瘍診断剤。
- ポルフィリン類をHPLC(高速液体クロマトグラフィー)、TLC(薄相クロマトグラフィー)、蛍光検出又はイムノアッセイを用いて測定するものである請求項1〜8のいずれか1項記載の腫瘍診断剤。
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