JP5836402B2 - 腫瘍診断剤 - Google Patents

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Description

本発明は、特定の投与量の５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）若しくはその誘導体又はそれらの塩（以下、これらを合わせて「ＡＬＡ類」ということがある）を含む腫瘍診断剤や、ＡＬＡ類を特定量投与することにより、悪性腫瘍と良性腫瘍とを区別しうる腫瘍の有無を判定する方法や、悪性腫瘍と良性腫瘍とを区別しうる腫瘍の有無の診断のためのデータを収集する方法に関する。
腫瘍を治療する上で、早期発見は最も重要である。これまで、腫瘍の有無の判定には、がん細胞から血中に漏出する物質である腫瘍マーカーを検出する方法が広く用いられている。しかしながら腫瘍マーカーのほとんどは正常な細胞の活動でも少量は産生されるため、慢性炎症などで擬陽性を示すことがある。比較的陽性率が高いとされるがん胎児性抗原（Carcinoembryonic Antigen: CEA）でも擬陽性率は２０％にのぼり、がんスクリーニングでは陽性と判定された人のうち精密検査で実際にがんが発見される確率は１．５〜４％に過ぎないとされる。また、早期のがんでは腫瘍マーカーが高値を示さないことが多く、検出感度は十分ではない。さらに適当な腫瘍マーカーが発見されていないがんも多く、すべての腫瘍を精度よくカバーできる腫瘍マーカーは発見されていない。そのため早期のがんに罹患しながら腫瘍マーカーによるがん検診で陰性と判定されてしまう擬陰性の例も多く、がんマーカーによるがんの有無の判定や診断そのものの有効性に疑問がもたれているのが現状である。
一方、ＡＬＡ類を投与すると、代謝物であるプロトポルフィリンIXが腫瘍に蓄積して術中診断や治療に利用できることが知られている（例えば特許文献１及び２参照）。しかしながら、これらの方法においては、ＡＬＡ類の同位体を調製する必要があったり、採取した体液（体液中に含まれる細胞）を５−ＡＬＡエステル体と混合し、混合物を光に曝す必要がある等の問題があった。
また従前、ＡＬＡ類の投与量は、依存的に蓄積するポルフィリン量が増加するために、増加させると診断能や治療効率が向上すると考えられてきたため、臨床分野や基礎研究分野においても、投与量の増量のみが議論されてきた。しかしながら、ヒトのがん細胞は嫌気代謝が優先的に行われているため、投与したＡＬＡ類はヘムやシトクロムの前駆体であるプロトポルフィリンIXとしてがん細胞に蓄積することが報告されている（例えば特許文献３参照）。
ＡＬＡ類の投与（体重１ｋｇあたり２０ｍｇ）後に、採取された試料中ウロポルフィリンＩとウロポルフィリンIIIの量やその比により、腫瘍組織と正常組織とを明確に分けることが可能であることや、ＡＬＡ類投与後の尿等の体内又は体外から採取した試料中のポルフィリン類を分析し、腫瘍の有無を診断する方法に関する報告がなされている（例えば特許文献４参照）。しかし、かかる方法は、高濃度のＡＬＡ類を投与するため、非常に高コストであり、製剤化しようにもカプセル化できる量ではなく、強酸性の強い酸味を呈する水溶液を服用しなければならないことや、嘔吐や光過敏症などの苦痛を伴う副作用があることが問題となっていた。さらには、健常者由来の試料においてもポルフィリン類の濃度が腫瘍の存在と無関係に上昇する現象もしばしばみられ、簡便ではありながらも擬陽性が出現するという、診断方法として致命的な問題があることも懸念事項であった。
特開平１１−１２１９７号公報 特表平１１−５０１９１４号公報 特開２０１１−０１６７５３号公報 特開２００６−１２４３７２号公報
本発明の課題は、被検者の腫瘍の有無についての判定を可能にするばかりでなく、かかる腫瘍が悪性腫瘍か良性腫瘍かを判別しうる、簡便で、かつ副作用や負担が少なく、低コストである腫瘍の診断剤や判定方法を提供することにある。
発明者らは、ＡＬＡ類を用いて尿を試料とする腫瘍の有無の判定において、試料の採取時間とＡＬＡ類の至適投与量の関係について鋭意検討を重ねたところ、全く意外なことに、従来よりも投与量を低下させて投与した場合には、腫瘍の有無に加えて悪性度の判定においても予想を上回る好ましい結果を得ることができることを見いだした。すなわち、就寝前にＡＬＡ類を投与し、翌朝起床後一番の尿を採取して、尿中ポルフィリン量及び尿中クレアチニン量を測定し、これらの値を用いて演算解析した場合、従来のおおよそ１／４程度の５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり６ｍｇのＡＬＡ類を投与すると、腫瘍非保持者と良性腫瘍保持者と悪性腫瘍保持者を区別できることを見いだし、さらに、従来のおおよそ１／１２程度の５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり２ｍｇのＡＬＡ類を投与すると、被検者における悪性腫瘍の有無が明確に判定可能であることも確認した。本発明は、これらの知見をもとに完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、［１］一般式（１）Ｒ２Ｒ１ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ３［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素原子、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１６のアリール基又は炭素数７〜２２のアラルキル基を示し；Ｒ３はヒドロキシ基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数６〜１６のアリールオキシ基、炭素数７〜２２のアラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。］で表される５−ＡＬＡ若しくはその誘導体又はそれらの塩（以下、これらを合わせて「本発明のＡＬＡ類」ということがある）を含む腫瘍診断剤であって、経口投与量が５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり１〜７ｍｇであり、経口投与後に採取した尿試料中のポルフィリン類量を測定することにより腫瘍の有無及び悪性度を判定するための腫瘍診断剤や、［２］経口投与量が５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり５〜７ｍｇであることを特徴とする上記［１］記載の腫瘍診断剤に関する。
また本発明の実施の態様として、［３］（ａ）一般式（１）Ｒ２Ｒ１ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ３［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素原子、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１６のアリール基又は炭素数７〜２２のアラルキル基を示し；Ｒ３はヒドロキシ基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数６〜１６のアリールオキシ基、炭素数７〜２２のアラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。］で表される５−ＡＬＡ若しくはその誘導体又はそれらの塩（本発明のＡＬＡ類）を５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり５〜７ｍｇを被検者に経口投与するステップ；（ｂ）投与４〜１２時間後の尿試料を採取するステップ；（ｃ）尿試料中のポルフィリン類量を測定するステップ；の各ステップを備えた、腫瘍の有無及び悪性度の判定方法（以下「判定方法［Ｉ］」ということもある）又は該判定のためのデータを収集する方法や、［４］さらに、（ｄ）尿試料中のクレアチニン量を測定し、（ｃ）ステップで測定したポルフィリン類量を、前記クレアチニン量で除してポルフィリン類修正値（ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ）として算出するステップ；を備えたことを特徴とする上記［３］記載の方法や、［５］さらに、（ｅ）ポルフィリン類修正値に基づき、５０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ以上の場合に被検者が悪性腫瘍保持者であると判定し、２５００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ以上５０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満の場合に被検者が良性腫瘍保持者であると判定し、２５００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満の場合に被検者が腫瘍非保持者であると判定するステップ；を備えたことを特徴とする上記［４］記載の方法に関する。
さらに本発明の実施の態様として、［６］（ｆ）一般式（１）Ｒ２Ｒ１ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ３［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素原子、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１６のアリール基又は炭素数７〜２２のアラルキル基を示し；Ｒ３はヒドロキシ基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数６〜１６のアリールオキシ基、炭素数７〜２２のアラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。］で表される５−ＡＬＡ若しくはその誘導体又はそれらの塩（本発明のＡＬＡ類）を５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり１〜３ｍｇを被検者に経口投与するステップ；（ｇ）投与４〜１２時間後の尿試料を採取するステップ；（ｈ）尿試料中のポルフィリン類量を測定するステップ；の各ステップを備えた、腫瘍の有無及び悪性度の判定方法（以下「判定方法［II］」ということもある）又は該判定のためのデータを収集する方法や、［７］さらに、（ｉ）尿試料中のクレアチニン量を測定し、（ｈ）ステップで測定したポルフィリン類量を、前記クレアチニン量で除してポルフィリン類修正値（ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ）として算出するステップ；を備えたことを特徴とする上記［６］記載の方法や、［８］さらに、（ｊ）ポルフィリン類修正値が、２０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ以上の場合に被検者が悪性腫瘍保持者であると判定し、２０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満の場合に被検者が悪性腫瘍非保持者であると判定するステップ；を備えたことを特徴とする上記［７］記載の方法に関する。
なお、本発明における判定方法は、医師による診断を補助する方法であって、医師による診断行為を含まない。
本発明の特定の投与量の腫瘍診断剤が投与されると、正常細胞においてＡＬＡ類は速やかにヘムやシトクロムにまで代謝されるので、尿中に漏出するポルフィリン類は腫瘍細胞と比して低い濃度にとどまる。したがって、本発明の腫瘍診断剤を用いると、投与量が従来よりも減少したことでかえって擬陽性も減少し、被検者の腫瘍の有無について悪性腫瘍と良性腫瘍とを区別して診断することができ、腫瘍の早期発見、治療効果のモニタリング、予後の診断を容易にすることができ、また、副作用という観点からも被検者の負担を軽減することができる。さらに、就寝前に服用し、起床時の自然排尿による尿を採取するだけでも試料を準備することができるので、判定に要する拘束時間が少なく、被検者の負担を軽減して腫瘍の有無を診断することができる。
本発明の腫瘍診断剤を５−ＡＬＡ換算で１００ｍｇ又は３００ｍｇ投与した被検者から採取した尿中のポルフィリン類修正値を表すグラフである。 本発明の腫瘍診断剤を５−ＡＬＡ換算で１ｇのＡＬＡを投与した被検者から採取した尿中のポルフィリン類修正値を表すグラフである。
本発明の腫瘍診断剤としては、経口投与後に採取した尿試料中のポルフィリン類量を測定することにより腫瘍の有無及び悪性度を判定するための腫瘍診断剤であって、一般式（１）Ｒ２Ｒ１ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ３［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素原子、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１６のアリール基又は炭素数７〜２２のアラルキル基を示し；Ｒ３はヒドロキシ基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数６〜１６のアリールオキシ基、炭素数７〜２２のアラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。］で表されるＡＬＡ若しくはその誘導体又はそれらの塩（本発明のＡＬＡ類）を含み、経口投与量が５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり１〜７ｍｇである腫瘍診断剤であれば特に制限されないが、上記経口投与量は５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり５〜７ｍｇ又は１〜３ｍｇであることが好ましく、５〜７ｍｇがより好ましい。
上記炭素数１〜２４のアルキル基としては、炭素数１〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を挙げることができ、炭素数１〜１８のアルキル基が好ましく、特に炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。炭素数１〜６のアルキル基として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。
上記炭素数１〜１２のアシル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルカノイル基、炭素数３〜１２の直鎖又は分岐鎖アルケニルカルボニル基、炭素数５〜１２の単環式若しくは多環式アロイル基又は炭素数５〜１２の単環式若しくは多環式アリールオキシカルボニル基を挙げることができ、特に炭素数１〜６のアルカノイル基が好ましく、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等を挙げることができる。なお、上記炭素数１〜１２のアシル基における炭素数には、カルボニル炭素が含まれる。
上記炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基が好ましく、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。なお、上記炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基における炭素数には、カルボニル炭素が含まれる。
上記炭素数６〜１６のアリール基としては、単環式又は多環式アリール基を挙げることができ、具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ピレニル基等を挙げることができる。
上記炭素数７〜２２のアラルキル基としては、上記炭素数６〜１６のアリール基と上記炭素数１〜６のアルキル基とからなる基を挙げることができ、具体的には、ベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。
上記炭素数１〜２４のアルコキシ基としては、炭素数１〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を挙げることができ、炭素数１〜１６のアルコキシ基が好ましく、特に炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基等を挙げることができる。
上記炭素数１〜１２のアシルオキシ基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルカノイルオキシ基を挙げることができ、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基が好ましい。具体的には、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基等を挙げることができる。
上記炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニルオキシ基が好ましく、具体的にはメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ヘキシルオキシカルボニルオキシ基等を挙げることができる。なお、上記炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基における炭素数には、カルボニル炭素が含まれる。
上記炭素数６〜１６のアリールオキシ基としては、単環式又は多環式アリールオキシ基を挙げることができ、具体的には、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基、ピレニルオキシ基等を挙げることができる。炭素数７〜２２のアラルキルオキシ基としては、前記アラルキル基を有するものが好ましく、具体的には、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等を挙げることができる。
一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２としては水素原子が好ましい。Ｒ３としてはヒドロキシ基、アルコキシ基又はアラルキルオキシ基が好ましく、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１２のアルコキシ基がより好ましく、メトキシ基又はヘキシルオキシ基が特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２が水素原子であり、Ｒ３がヒドロキシ基である化合物は５−ＡＬＡであり、特に好ましく挙げることができる。５−ＡＬＡ以外の５−ＡＬＡ誘導体の好適な例として、５−ＡＬＡメチルエステル、５−ＡＬＡエチルエステル、５−ＡＬＡプロピルエステル、５−ＡＬＡブチルエステル、５−ＡＬＡペンチルエステル、５−ＡＬＡヘキシルエステル等の５−ＡＬＡエステルを挙げることができ、特に５−ＡＬＡメチルエステル又は５−ＡＬＡヘキシルエステルが好ましく挙げられる。なお、５−ＡＬＡのエステル体が、５−ＡＬＡと同様の生理的効果を示すことは、例えば特表平１１−５０１９１４号公報に開示されている。
５−ＡＬＡ又は５−ＡＬＡ誘導体の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を挙げることができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を挙げることができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を挙げることができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を挙げることができる。
５−ＡＬＡ又は５−ＡＬＡ誘導体は、化学合成、微生物による生産、酵素による生産のいずれの方法によっても製造することができる。例えば、５−ＡＬＡ誘導体のアミノ基におけるアシル基や、カルボキシル基におけるエステル基等は、化学合成の常法により、アミノ基のアシル化や、カルボキシル基のエステル化等により製造することができる。また、５−ＡＬＡ又は５−ＡＬＡ誘導体の塩を取得したいとき、一般式（１）で示される化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。本発明のＡＬＡ類は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の腫瘍診断剤として使用することができる。
本発明の腫瘍診断剤として、２種以上の本発明のＡＬＡ類を適宜組み合わせて用いることができる。例えば、５−ＡＬＡ、５−ＡＬＡメチルエステル、５−ＡＬＡエチルエステル、５−ＡＬＡプロピルエステル、５−ＡＬＡブチルエステル、５−ＡＬＡペンチルエステル等の各種５−ＡＬＡエステル類、及び、これらの塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明のＡＬＡ類は、常法によって適宜の製剤とすることができる。製剤の剤型としては散剤、顆粒剤などの固形製剤であってもよいが、簡便に使用し得る観点からは、溶液剤、乳剤、懸濁剤などの液剤とすることが好ましい。前述の液剤の製造方法としては、例えば本発明のＡＬＡ類を溶剤と混合する方法や、さらに懸濁化剤や乳化剤を混合する方法を好適に例示することができる。以上のように、本発明のＡＬＡ類を製剤とする場合には、製剤上の必要に応じて、適宜の担体、例えば、賦形剤、結合剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、吸着剤、甘味剤、希釈剤などの任意成分を配合することができる。
本発明の腫瘍の有無及び悪性度の判定方法のうち、上記判定方法［Ｉ］は、本発明のＡＬＡ類を５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり５〜７ｍｇを被検者に経口投与することで、腫瘍の有無及び悪性度を判定する点に特徴を有しており、上記判定方法［II］は、本発明のＡＬＡ類を５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり１〜３ｍｇを被検者に経口投与することで、悪性腫瘍の有無を判定する点に特徴を有している。
判定方法［Ｉ］におけるステップ（ａ）は、本発明のＡＬＡ類を、５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり５〜７ｍｇを被検者に経口投与するステップであり、投与の時期としては、起床時に尿が採取されることができ被検者に負担が少ない点で就寝前が望ましい。
判定方法［Ｉ］におけるステップ（ｂ）は、本発明のＡＬＡ類の投与４〜１２時間後の尿試料を採取するステップであり、上記４〜１２時間後の尿試料としては、本発明のＡＬＡ類投与後４〜１２時間の任意の時間で採尿した「自然排尿試料」又は、「カテーテルなどで採尿した試料」を挙げることができる。上記採取の回数は１回でもよく、複数回の採取でもよく、被検者にとって負担が少ないという点では、就寝前に本発明のＡＬＡ類を投与し、起床時に自然排尿により尿試料を採取することが好ましい。尿中のポルフィリン類は光と温度により影響を受けやすいので、採取直後にポルフィリン類量を測定することが好ましい。採取直後にポルフィリン類を測定しないときは遮光条件下で保存しておくことが好ましく、保存温度としては１〜２５℃が好ましく、２〜１０℃がより好ましく、中でも４℃が特に好ましい。また、ポルフィリン類量とクレアチニン量は同時に測定することが好ましい。
判定方法［Ｉ］におけるステップ（ｃ）は、尿試料中のポルフィリン類量を測定するステップであり、本発明において測定されるポルフィリン（類）としては、例えば、プロトポルフィリンIX、ウロポルフィリンＩ、ウロポルフィリンIII、コポルフィリンＩ、コポルフィリンIII、ヘプタカルボキシルポルフィリンＩ、ヘプタカルボキシルポルフィリンIII、ヘキサカルボキシルポルフィリンＩ、ヘキサカルボキシルポルフィリンIII、ペンタカルボキシルポルフィリンＩ、ペンタカルボキシルポルフィリンIII、イソコプロポルフィリン、ハルデロポルフィリン、イソハルデロポルフィリン、メソポルフィリンIX、デューテロポルフィリンIX、ペンプトポルフィリンを挙げることができ、中でもプロトポルフィリンIX、ウロポルフィリンＩ、ウロポルフィリンIII、コポルフィリンＩ、コポルフィリンIIIを好適に挙げることができる。
上記ポルフィリン類量を測定する方法としては、ポルフィリン類の定量が可能な方法であれば特に制限されず、目的や簡便さにより適宜選択することができるが、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、蛍光検出器を用いた蛍光ＨＰＬＣ検出法、イムノアッセイなどの生物学的検出法等により測定することができるが、特に蛍光ＨＰＬＣ検出法が好ましい。
上記蛍光ＨＰＬＣ検出法において、ポルフィリン類は、励起波長が３５０〜５００ｎｍで蛍光波長が５５０〜７５０ｎｍ、好ましくは、励起波長が３８０〜４４０ｎｍで蛍光波長が５９０〜６９０ｎｍ、より好ましくは、励起波長が４００〜４１０ｎｍで蛍光波長が６１０〜６４０ｎｍで検出することができる。具体的には、被検尿試料２００μＬにヨウ素−酢酸混合溶液(１／１，ｖ／ｖ)を添加し、ボルテックスで混合後、１００００ｒｐｍで１０分間遠心後、採取した上清２０μＬをＨＰＬＣ機器に注入し、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃にて測定を行い、蛍光検出器を用いて、ポルフィリン類の濃度を算出する方法を例示することができる。
上記判定方法［Ｉ］は、尿試料中のクレアチニン量を測定し、上記（ｃ）ステップで測定されたポルフィリン類量を、クレアチニン量で除してポルフィリン類修正値（ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ）として算出する上記ステップ（ｄ）を、さらに備えることが好ましい。尿中の水分濃度は、食物摂取の有無、水分摂取の多寡、発汗の多寡等の生理的変動因子の影響をうけて変動する幅が大きいので、ポルフィリン類量の評価においても成分濃度のみによる評価では過小あるいは過大に評価してしまう可能性があるので、濃度補正を行う必要があり、かかる補正の方法としては、尿中成分と同時に尿量を測定し１日の排泄量を算出して補正を行う方法や、尿中成分と同時に尿中量の変動が少ない基準となる物質を定量して、目的成分の濃度を補正する方法が知られているが、基準となる物質を用いる場合は、腎臓からの排出過程において尿細管での再吸収が少なく、生理的変動因子の影響を受けずに比較的多量に存在し、成人ではその産生量は体重ｋｇ当たりほぼ一定とされるクレアチニンが広く用いられている。具体的には、本発明において用いられる尿試料中のクレアチニン量を測定し、上記（ｃ）ステップで測定されたポルフィリン類量をクレアチニン量で除することで、いわゆる“クレアチニン補正”を行ったポルフィリン類修正値（ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ）として判定することができる。また、尿試料中のクレアチニン量の測定方法としては、既に確立されているヤッフェ法や酵素法（クレアチナーゼ−ザルオキシダーゼ−ＰＯＤ法）等を用いることができるが、検出感度が高いキットが多数市販されている酵素法を用いることが一般的である。
上記判定方法［Ｉ］は、上記ステップ（ｄ）において算出されたポルフィリン類修正値に基づき、腫瘍の有無及び悪性度の判定を行う上記（ｅ）ステップをさらに備えることが好ましく、腫瘍非保持者の陰性対照尿試料におけるポルフィリン類修正値と比較した場合に、被検者のポルフィリン類修正値が顕著に有意に高い場合に被検者が悪性腫瘍保持者であると判定することができ、有意に高い場合に被検者が良性腫瘍保持者であると判定することができ、有意差がない場合は、被検者が腫瘍非保持者であると判定することができる。具体的には、ポルフィリン類修正値に基づき、５０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ以上の場合に被検者が悪性腫瘍保持者であると判定し、２５００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ以上５０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満の場合に被検者が良性腫瘍保持者であると判定し、２５００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満の場合に被検者が腫瘍非保持者であると判定することができる。
判定方法［II］においては、ステップ（ｆ）において、本発明のＡＬＡ類を、５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり１〜３ｍｇを被検者に経口投与するほかは、ステップ（ｆ）に引き続き行われうるステップ（ｇ）〜（ｉ）は、前記判定方法［Ｉ］のステップ（ｂ）〜（ｄ）にそれぞれ対応し、それらに準じて行うことができる。
判定方法［II］においては、上記ステップ（ｉ）において算出されたポルフィリン類修正値に基づき、腫瘍の有無及び悪性度の判定を行う上記ステップ（ｊ）をさらに備えることが好ましく、腫瘍非保持者の陰性対照尿試料におけるポルフィリン類修正値と比較した場合に、被検者のポルフィリン類修正値が有意に高い場合に被検者が悪性腫瘍保持者であると判定することができ、有意差がない場合は、被検者が、悪性腫瘍保持者ではない悪性腫瘍非保持者と判定することができる。具体的には、ポルフィリン類修正値に基づき、２０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ以上の場合に被検者が悪性腫瘍保持者であると判定し、２０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満の場合に被検者が良性腫瘍保持者又は腫瘍非保持者であると判定することができる。
判定方法［II］においては、上記ステップ（ｊ）において悪性腫瘍非保持者と判定された被検者について、さらに、上記判定方法［Ｉ］を用いた判定を行うことができる。すなわち、ＡＬＡ類をＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり５〜７ｍｇ経口投与し、投与４〜１２時間後の尿試料を採取し、尿試料中のポルフィリン類修正値に基づき、被検者が良性腫瘍保持者であるか、腫瘍非保持者であるかを判定することができる。
本発明の腫瘍の有無及び悪性度の判定のためのデータを収集する方法としては、１）上記腫瘍診断剤を５−ＡＬＡ換算で体重１ｋｇ当たり５〜７ｍｇ、又は１〜３ｍｇを被検者に経口投与するステップ；２）投与４〜１２時間後の尿試料を採取するステップ；３）尿試料中のポルフィリン類量を測定するステップ；４）尿試料中のクレアチニン量を測定し、ステップ３）で測定したポルフィリン類量を、前記クレアチニン量で除してポルフィリン類修正値（ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ）として算出するステップ；の各ステップを備えた方法を例示することができる。
本発明の腫瘍診断剤や判定方法や判定のためのデータを収集する方法の対象となる腫瘍は、悪性腫瘍と良性腫瘍に大別できる。浸潤がみられ、転移する腫瘍である悪性腫瘍としては、悪性黒色腫（メラノーマ）、皮膚がん、肺がん、気管及び気管支がん、口腔上皮がん、食道がん、胃がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、肝臓及び肝内胆管がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、脳腫瘍等の上皮細胞などが悪性化したがん、すなわち悪性腫瘍、骨肉腫、筋肉腫等の支持組織構成細胞が悪性化したがんや腫瘍を挙げることができ、他方、自律的に増殖するが、発生した場所でのみ増殖する腫瘍である良性腫瘍としては、乳頭腫、腺腫、嚢腺腫等の上皮性細胞から発生するものと、線維腫、粘液腫、脂肪腫、軟骨腫、骨腫、横紋筋腫、平滑筋腫、血管腫等の非上皮性細胞から発生するものを例示することができる。悪性腫瘍又は良性腫瘍の存在する組織としては特に限定されないが、脳、眼球、鼻道、鼻腔、気管、気管支、口腔、咽頭、食道、胃、乳房、結腸直腸、肺、卵巣、中枢神経系、肝臓、膀胱、尿道、尿管、膵臓、頚管、腹腔、肛門、子宮頚、生殖器、腎臓、前立腺、筋肉、骨、造血細胞を挙げることができる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
特に健康診断等で異常が認められなかった健常人ボランティア７名と、医師によりがんと診断された悪性腫瘍保持者のボランティア１名、計８名について調査した。各人の平均体重は５０ｋｇであった。就寝前に１００ｍｇの５−ＡＬＡをカプセルに封入したものを１カプセル服用し、起床時に一番の尿を採取する旨指示した。また別日に就寝前に１００ｍｇの５−ＡＬＡカプセルを３カプセル服用し、起床時に一番の尿を採取する旨指示した。
採取された尿試料２００μＬに０．０８％ヨウ素−酢酸混合溶液(１／１，ｖ／ｖ)を２００μＬ添加し、ボルテックスで混合後、４℃にて１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。遠心分離された溶液の上清を採取し、各２０μＬをＨＰＬＣ機器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０Ａ ＶＰ）に注入した。カラムとして、CAPCELL PAK C18 AG120（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ、（（株）島津ジーエルシー製）を用いた。移動相としては、Ａ：１２．５％アセトニトリル、１Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．１５）とＢ：８０％アセトニトリル、５０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．１５）とを用い、グラジエント：０〜５分 アイソクラティックＡ１００％； ５〜３０分 リニアグラジエント Ａ１００−０％、Ｂ０−１００％； ３０〜４０分 アイソクラティック Ｂ１００％；４０〜４１分リニアグラジエント Ａ０−１００％、Ｂ１００−０％；４１〜５０分 アイソクラティック Ａ１００％；のシステムを設定し、測定は、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃にて行った。検出波長としては、励起波長(Ｅｘ)４０４ｎｍ、蛍光波長(Ｅｍ)６２０ｎｍとした。
別途用意した標準溶液を用いた内部標準法による検量線の作成及び定量結果の算出等のデータ処理は、LC-solution (Version 1.21 SP1)（株式会社島津製作所製）を用いて行い、標準溶液のピーク面積から各試料の各ポルフィリンの濃度を算出し、ポルフィリン類量は尿中のウロポルフィリンI, III、コプロポルフィリンI, IIIの量の合算値として求めた。
同一の尿試料を用いてクレアチニン量も、試薬はシカリキッド−Ｓ ＣＲＥ（関東化学株式会社製）を、測定機器は自動分析装置ＪＣＡ−ＢＭ１２（日本電子株式会社製）を用いて酵素法で測定し、ポルフィリン類修正値を算出した。なお、コントロールとして５−ＡＬＡを投与しない場合の各人の尿試料中のポルフィリン類量及びクレアチニン量を測定し、ポルフィリン類修正値を算出した。結果を図１に示す。
（結果）
図１のＸ軸には服用した５−ＡＬＡの投与量が、Ｙ軸には測定されたポルフィリン類量をクレアチニン量にて除した値が尿中ポルフィリン類修正値（ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ）としてプロットされている。上記８名に、５−ＡＬＡを３００ｍｇ投与した場合、悪性腫瘍保持者の尿中ポルフィリン濃度の値が５０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅを超えていた。健常人ボランティア６名の尿中ポルフィリン濃度の値は２５００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満であったが、健常人ボランティアのうち残り１名の尿中ポルフィリン濃度の値が、３５００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ程度となった。本検査実施後、この被検者が医師の診察により精密検査を受けたところ、子宮筋腫が発見され、良性腫瘍保持者であることが明らかになった。
一方、５−ＡＬＡを１００ｍｇ投与した場合、悪性腫瘍保持者の尿中ポルフィリン濃度の値が、健常人ボランティア７名の値と比較して有意に高く３０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅを超えていた。したがって、５−ＡＬＡを体重１ｋｇ当たり２ｍｇ／ｋｇ投与することによって、悪性腫瘍保持者と悪性腫瘍保持者以外の者とを明確に区別することが可能であることが確認された。
以上の結果により、３００ｍｇ投与することにより、腫瘍の有無の他、悪性腫瘍と良性腫瘍とを区別しうることが示された。また、５−ＡＬＡを１００ｍｇ投与することにより、悪性腫瘍を検出することが可能であることが示された。なお、５−ＡＬＡが投与された全員について、胃部の不快感及び嘔気はみられなかった。
（比較例）
特に健康診断等で異常が認められなかった健常人ボランティア５名と医師によりがんと診断された悪性腫瘍保持者のボランティア５名、計１０名について、１ｇの５−ＡＬＡを服用し、服用後０ｈ、４ｈ、８ｈの随時尿を採取し、それぞれにつきポルフィリン修正値（ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ）を算出し、服用後０ｈ、４ｈ、８ｈの随時尿のウロポルフィリンI, III、コプロポルフィリンI, IIIの量を合算した量を各個人のポルフィリン類修正値とした。結果を図２に示す。その結果、腫瘍非保持者（Ｈ１〜Ｈ５）と、悪性腫瘍保持者（Ｃ１〜Ｃ５）を明確に区別することができなかった。本データは、従来一般的に用いられてきた１ｇという高濃度の５−ＡＬＡを服用した場合、擬陽性が出現することを示す結果であり、本発明における投与量の至適化が優れていることを証明する結果である。また、数名に胃部の不快感及び嘔気がみられた。

Claims (8)

  1. 一般式（１）
    Ｒ２Ｒ１ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ３
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素原子、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１６のアリール基又は炭素数７〜２２のアラルキル基を示し；Ｒ３はヒドロキシ基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数６〜１６のアリールオキシ基、炭素数７〜２２のアラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。］で表される５−アミノレブリン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩を含む腫瘍診断剤であって、経口投与量が５−アミノレブリン酸換算で体重１ｋｇ当たり１〜７ｍｇであり、経口投与後に採取した尿試料中のポルフィリン類量を測定することにより腫瘍の有無及び悪性度を判定するための腫瘍診断剤。
  2. 経口投与量が５−アミノレブリン酸換算で体重１ｋｇ当たり５〜７ｍｇであることを特徴とする請求項１記載の腫瘍診断剤。
  3. 以下の（ａ）〜（ｃ）の各ステップを備えた、腫瘍の検出方法、又は腫瘍の有無及び悪性度の判定のためのデータを収集する方法。
    （ａ）一般式（１）
    Ｒ２Ｒ１ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ３
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素原子、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１６のアリール基又は炭素数７〜２２のアラルキル基を示し；Ｒ３はヒドロキシ基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数６〜１６のアリールオキシ基、炭素数７〜２２のアラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。］
    で表される５−アミノレブリン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩を５−アミノレブリン酸換算で体重１ｋｇ当たり５〜７ｍｇを被検者に経口投与するステップ；
    （ｂ）投与４〜１２時間後の尿試料を採取するステップ；
    （ｃ）尿試料中のポルフィリン類量を測定するステップ；
  4. さらに、以下の（ｄ）ステップを備えたことを特徴とする請求項３記載の方法。
    （ｄ）尿試料中のクレアチニン量を測定し、（ｃ）ステップで測定したポルフィリン類量を、前記クレアチニン量で除してポルフィリン類修正値（ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ）として算出するステップ；
  5. さらに、以下の（ｅ）ステップを備えたことを特徴とする請求項４記載の方法。
    （ｅ）ポルフィリン類修正値に基づき、５０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ以上の場合に被検者が悪性腫瘍保持者であると検出し、２５００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ以上５０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満の場合に被検者が良性腫瘍保持者であると検出し、２５００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満の場合に被検者が腫瘍非保持者であると検出するステップ；
  6. 以下の（ｆ）〜（ｈ）の各ステップを備えた、腫瘍の検出方法、又は腫瘍の有無及び悪性度の判定のためのデータを収集する方法。
    （ｆ）一般式（１）
    Ｒ２Ｒ１ＮＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ３
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、水素原子、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１６のアリール基又は炭素数７〜２２のアラルキル基を示し；Ｒ３はヒドロキシ基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数６〜１６のアリールオキシ基、炭素数７〜２２のアラルキルオキシ基又はアミノ基を示す。］
    で表される５−アミノレブリン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩を５−アミノレブリン酸換算で体重１ｋｇ当たり１〜３ｍｇを被検者に経口投与するステップ；
    （ｇ）投与４〜１２時間後の尿試料を採取するステップ；
    （ｈ）尿試料中のポルフィリン類量を測定するステップ；
  7. さらに、以下の（ｉ）ステップを備えたことを特徴とする請求項６記載の方法。
    （ｉ）尿試料中のクレアチニン量を測定し、（ｈ）ステップで測定したポルフィリン類量を、前記クレアチニン量で除してポルフィリン類修正値（ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ）として算出するステップ；
  8. さらに、以下の（ｊ）ステップを備えたことを特徴とする請求項７記載の方法。
    （ｊ）ポルフィリン類修正値が、２０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ以上の場合に被検者が悪性腫瘍保持者であると検出し、２０００ｎｍｏｌ／ｇＣｒｅ未満の場合に被検者が悪性腫瘍非保持者であると検出するステップ；
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