JPH05310576A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPH05310576A JPH05310576A JP13780892A JP13780892A JPH05310576A JP H05310576 A JPH05310576 A JP H05310576A JP 13780892 A JP13780892 A JP 13780892A JP 13780892 A JP13780892 A JP 13780892A JP H05310576 A JPH05310576 A JP H05310576A
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- JP
- Japan
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- compound
- formula
- antitumor agent
- hydrocortisone
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（１）に示すテトラヒドロピラニルエ
ーテルを有するハイドロコーチゾン類縁体を有効成分と
する抗腫瘍剤。 〔式中、Ｒ１は水素原子またはフッソ原子を表す。Ｒ２
およびＲ３は、Ｒ２がヒドロキシル基を表すときＲ３が
水素原子を表すか、Ｒ２とＲ３とでカルボニル基を表
す。Ｒ４は水素原子またはメチル基を表す。ＸおよびＹ
はそれぞれ水素原子を表すかまたはＸとＹとで炭素−炭
素単結合を形成する〕 【効果】 毒性およびグルココルチコイド作用が低く、
優れた抗腫瘍活性を発揮する。
ーテルを有するハイドロコーチゾン類縁体を有効成分と
する抗腫瘍剤。 〔式中、Ｒ１は水素原子またはフッソ原子を表す。Ｒ２
およびＲ３は、Ｒ２がヒドロキシル基を表すときＲ３が
水素原子を表すか、Ｒ２とＲ３とでカルボニル基を表
す。Ｒ４は水素原子またはメチル基を表す。ＸおよびＹ
はそれぞれ水素原子を表すかまたはＸとＹとで炭素−炭
素単結合を形成する〕 【効果】 毒性およびグルココルチコイド作用が低く、
優れた抗腫瘍活性を発揮する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍剤に関し、さら
に詳しくはハイドロコーチゾン類縁体を有効成分とする
抗腫瘍剤に関する。
に詳しくはハイドロコーチゾン類縁体を有効成分とする
抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】一般
に、コーチゾン類が血管新生（アンジオジェネシス）阻
害作用を有し、これらの化合物を固形腫瘍に作用させる
と、血管新生を阻害することにより、その増殖が抑制さ
れることが知られている。
に、コーチゾン類が血管新生（アンジオジェネシス）阻
害作用を有し、これらの化合物を固形腫瘍に作用させる
と、血管新生を阻害することにより、その増殖が抑制さ
れることが知られている。
【０００３】しかしながら、従来のこれらのハイドロコ
ーチゾン類はすべてステロイド剤本来の作用であるグル
ココルチコイド作用およびミネラルコルチコイド作用を
有することから、その使用が短期間の投与に制限され、
よって臨床的に有意な抗腫瘍作用を発現することができ
なかった。また、これまでに多くの学者により、いわゆ
る血管新生阻害性ステロイド（angiostatic steroid ）
の合成が試みられてきたが、未だグルココルチコイド作
用の少ない化合物が見出されるに至っていない。
ーチゾン類はすべてステロイド剤本来の作用であるグル
ココルチコイド作用およびミネラルコルチコイド作用を
有することから、その使用が短期間の投与に制限され、
よって臨床的に有意な抗腫瘍作用を発現することができ
なかった。また、これまでに多くの学者により、いわゆ
る血管新生阻害性ステロイド（angiostatic steroid ）
の合成が試みられてきたが、未だグルココルチコイド作
用の少ない化合物が見出されるに至っていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような状況の下に本
発明者は、優れた抗腫瘍剤を開発すべく鋭意検討した結
果、一般式〔１〕 〔式中、Ｒ1 は水素原子またはフッソ原子を表す。Ｒ2
およびＲ3 は、Ｒ2 がヒドロキシル基を表すときＲ3 が
水素原子を表すか、Ｒ2 とＲ3 とでカルボニル基を表
す。Ｒ4 は水素原子またはメチル基を表す。ＸおよびＹ
はそれぞれ水素原子を表すかまたはＸとＹとで炭素−炭
素単結合を形成する〕で示されるハイドロコーチゾン類
縁体が血管新生阻害作用を保持しつつ、且つ全身毒性お
よびグルココルチコイド作用が軽減されることから、長
期に亘り大量投与が可能となり、よって顕著な抗腫瘍活
性を発揮できることを見出し本発明に至った。
発明者は、優れた抗腫瘍剤を開発すべく鋭意検討した結
果、一般式〔１〕 〔式中、Ｒ1 は水素原子またはフッソ原子を表す。Ｒ2
およびＲ3 は、Ｒ2 がヒドロキシル基を表すときＲ3 が
水素原子を表すか、Ｒ2 とＲ3 とでカルボニル基を表
す。Ｒ4 は水素原子またはメチル基を表す。ＸおよびＹ
はそれぞれ水素原子を表すかまたはＸとＹとで炭素−炭
素単結合を形成する〕で示されるハイドロコーチゾン類
縁体が血管新生阻害作用を保持しつつ、且つ全身毒性お
よびグルココルチコイド作用が軽減されることから、長
期に亘り大量投与が可能となり、よって顕著な抗腫瘍活
性を発揮できることを見出し本発明に至った。
【０００５】上記一般式〔１〕で示される化合物は、例
えば以下の方法により製造することができる。即ち、一
般式〔２〕 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＸおよびＹは前述と
同じ意味を表す〕で示される化合物とジヒドロピランと
を、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下に、
０〜４０°Ｃで反応させることにより、目的とする一般
式〔１〕で示される化合物を得ることができる。
えば以下の方法により製造することができる。即ち、一
般式〔２〕 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＸおよびＹは前述と
同じ意味を表す〕で示される化合物とジヒドロピランと
を、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下に、
０〜４０°Ｃで反応させることにより、目的とする一般
式〔１〕で示される化合物を得ることができる。
【０００６】上記一般式〔１〕で示される化合物には、
テトラヒドロピラニル基に起因する２種類のジアステレ
オマーが存在するが、これらは例えばシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより分離することができる。
テトラヒドロピラニル基に起因する２種類のジアステレ
オマーが存在するが、これらは例えばシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより分離することができる。
【０００７】このようにして得られる上記一般式〔１〕
で示される化合物を抗腫瘍剤として使用するに際して
は、一般のハイドロコーチゾン系抗腫瘍剤に準じ適宜そ
の量および形態を定めることができる。
で示される化合物を抗腫瘍剤として使用するに際して
は、一般のハイドロコーチゾン系抗腫瘍剤に準じ適宜そ
の量および形態を定めることができる。
【０００８】
【実施例】次に、上記製造法に基づいて製造される一般
式〔１〕で示される化合物の幾つかを以下に例示する
が、何らこれらに限定されるものではない。尚、下記に
於いて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＸおよびＹは前記一
般式〔１〕で示される化合物の置換基を表す。
式〔１〕で示される化合物の幾つかを以下に例示する
が、何らこれらに限定されるものではない。尚、下記に
於いて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ＸおよびＹは前記一
般式〔１〕で示される化合物の置換基を表す。
【表１】
【０００９】上記化合物番号に於いて、ａ、ｂの記号
は、テトラヒドロピラニル基に起因する２種類のジアス
テレオマーの一方を示し、より極性の高いジアステレオ
マーをａ、より低いジアステレオマーをｂとして表示し
ている。
は、テトラヒドロピラニル基に起因する２種類のジアス
テレオマーの一方を示し、より極性の高いジアステレオ
マーをａ、より低いジアステレオマーをｂとして表示し
ている。
【００１０】上記化合物の製造法につき、合成例でさら
に詳しく説明する。 合成例１ ハイドロコーチゾン１０．０ｇをテトラヒドロフラン５
０ｍｌに溶解し、これにジヒドロピラン３ｍｌおよびパ
ラトルエンスルホン酸５０ｍｇを氷冷下に加え、氷冷下
で１時間さらに２０°Ｃで１０時間攪拌した。反応液を
５％重そう水に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いでこれを濃縮し白色粉末状の濃縮残渣を得た。
これをシリカゲル１００ｇを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し（展開液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１）、ハイドロコーチゾン−２１−テトラヒドロピラ
ニルエーテル（化合物１）７．４ｇを白色結晶として得
た。 融点；１６７°Ｃ Ｈ1 −ＮＭＲ（重クロロホルム、δ値） ５．６４（１Ｈ）、４．６３（１Ｈ，Ｂｓ）、４．４３
（ｓ）、４．４５（ｑ）
に詳しく説明する。 合成例１ ハイドロコーチゾン１０．０ｇをテトラヒドロフラン５
０ｍｌに溶解し、これにジヒドロピラン３ｍｌおよびパ
ラトルエンスルホン酸５０ｍｇを氷冷下に加え、氷冷下
で１時間さらに２０°Ｃで１０時間攪拌した。反応液を
５％重そう水に注加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いでこれを濃縮し白色粉末状の濃縮残渣を得た。
これをシリカゲル１００ｇを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し（展開液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１）、ハイドロコーチゾン−２１−テトラヒドロピラ
ニルエーテル（化合物１）７．４ｇを白色結晶として得
た。 融点；１６７°Ｃ Ｈ1 −ＮＭＲ（重クロロホルム、δ値） ５．６４（１Ｈ）、４．６３（１Ｈ，Ｂｓ）、４．４３
（ｓ）、４．４５（ｑ）
【００１１】合成例２ 上記で得たハイドロコーチゾン−２１−テトラヒドロピ
ラニルエーテルを下記条件のＨＰＬＣ（高圧液体クロマ
トグラフィー）に付したところ、該化合物のテトラヒド
ロピラニル基に起因する２種類のジアステレオマー
（１：１）に分離した。 カラム；ＳＵＭＰＡＸ ＯＤＳ Ａ−２１２ 溶媒；メタノール／水＝６５／３５
ラニルエーテルを下記条件のＨＰＬＣ（高圧液体クロマ
トグラフィー）に付したところ、該化合物のテトラヒド
ロピラニル基に起因する２種類のジアステレオマー
（１：１）に分離した。 カラム；ＳＵＭＰＡＸ ＯＤＳ Ａ−２１２ 溶媒；メタノール／水＝６５／３５
【００１２】合成例１で得たハイドロコーチゾン−２１
−テトラヒドロピラニルエーテルを６．８ｇ取り、これ
をシリカゲル４００ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し（展開液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）、より早く流出する化合物１−ｂに富む区分を集め
濃縮し、２．５ｇの白色結晶を得た。ついで、この結晶
をｎ−ヘキサン／酢酸エチル混液にて再結操作を３回行
い、０．９１ｇの化合物１−ｂを得た。 融点；１８７．１°Ｃ Ｈ1 −ＮＭＲ（重クロロホルム、δ値） ５．６４（１Ｈ）、４．６５（１Ｈ，Ｂｓ）、４．４５
（２Ｈ，ｑ）
−テトラヒドロピラニルエーテルを６．８ｇ取り、これ
をシリカゲル４００ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し（展開液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）、より早く流出する化合物１−ｂに富む区分を集め
濃縮し、２．５ｇの白色結晶を得た。ついで、この結晶
をｎ−ヘキサン／酢酸エチル混液にて再結操作を３回行
い、０．９１ｇの化合物１−ｂを得た。 融点；１８７．１°Ｃ Ｈ1 −ＮＭＲ（重クロロホルム、δ値） ５．６４（１Ｈ）、４．６５（１Ｈ，Ｂｓ）、４．４５
（２Ｈ，ｑ）
【００１３】一方、遅く流出する化合物１−ａの区分を
集め、同様の操作を行い、０．８１ｇの化合物１−ａを
得た。 融点；１３６．２°Ｃ Ｈ1 −ＮＭＲ（重クロロホルム、δ値） ５．６４（１Ｈ）、４．６３（１Ｈ，Ｂｓ）、４．４３
（２Ｈ，ｓ）
集め、同様の操作を行い、０．８１ｇの化合物１−ａを
得た。 融点；１３６．２°Ｃ Ｈ1 −ＮＭＲ（重クロロホルム、δ値） ５．６４（１Ｈ）、４．６３（１Ｈ，Ｂｓ）、４．４３
（２Ｈ，ｓ）
【００１４】上記で得られた化合物が抗腫瘍剤の有効成
分として優れた性質を有していることを、以下の試験例
で示す。 試験例１（ＭＢＴ−２固形癌に対する抗腫瘍効果および
毒性） 〔実験モデル〕動物は６−８週齢Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ雌性マ
ウス（体重１８−２０ｇ）を使用した。腫瘍は、ＭＢＴ
−２マウス膀胱移行上皮癌細胞（以下、ＭＢＴ−２と称
す）を使用した。本腫瘍モデルは前臨床に於いて広く用
いられている膀胱癌モデルで、臨床との良好な相関が知
られている。−７０°Ｃ下に凍結保存された腫瘍組織を
インビトロで３−８代継代後、トリプシン処理により単
離浮遊細胞を作成した。トリパンブルー染色法により所
定の生細胞を調整し、試験に供した。
分として優れた性質を有していることを、以下の試験例
で示す。 試験例１（ＭＢＴ−２固形癌に対する抗腫瘍効果および
毒性） 〔実験モデル〕動物は６−８週齢Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ雌性マ
ウス（体重１８−２０ｇ）を使用した。腫瘍は、ＭＢＴ
−２マウス膀胱移行上皮癌細胞（以下、ＭＢＴ−２と称
す）を使用した。本腫瘍モデルは前臨床に於いて広く用
いられている膀胱癌モデルで、臨床との良好な相関が知
られている。−７０°Ｃ下に凍結保存された腫瘍組織を
インビトロで３−８代継代後、トリプシン処理により単
離浮遊細胞を作成した。トリパンブルー染色法により所
定の生細胞を調整し、試験に供した。
【００１５】〔抗腫瘍効果〕マウス右背部皮下に５×１
０5 個の生細胞を移植した（１群８−１０匹）。腫瘍移
植後７日目より、週に３回腫瘍の長径（ａ）と短径
（ｂ）を測定し、腫瘍体積に相当するａ×ｂ2 ／２の値
を求めた。平均腫瘍体積が２００ｍｍ3 に達してから
（腫瘍細胞移植後１１〜１２日目）、薬剤を１日１回、
４〜１０日間連日皮下投与した。抗腫瘍効果は、腫瘍体
積が１２００ｍｍ3 に達するまでの時間（以下、ＴＧＤ
と称す）を求め、次式より算出される腫瘍増殖遅延率で
判定した。かかる試験法は、例えばRodent Tumor Model
s （Pergamon press,New York,1987）pp. １１４に報告
されている。 腫瘍増殖遅延率（％）＝（処置群のＴＧＤ／対照群のＴ
ＧＤ−１）×１００ 尚、試験に供した化合物は、これを１％エタノール・
０．５％メチルセルロース含有０．９％食塩水に懸濁さ
せ、２０ｍｇ／ｍｌになるよう調整し、薬剤とした。
０5 個の生細胞を移植した（１群８−１０匹）。腫瘍移
植後７日目より、週に３回腫瘍の長径（ａ）と短径
（ｂ）を測定し、腫瘍体積に相当するａ×ｂ2 ／２の値
を求めた。平均腫瘍体積が２００ｍｍ3 に達してから
（腫瘍細胞移植後１１〜１２日目）、薬剤を１日１回、
４〜１０日間連日皮下投与した。抗腫瘍効果は、腫瘍体
積が１２００ｍｍ3 に達するまでの時間（以下、ＴＧＤ
と称す）を求め、次式より算出される腫瘍増殖遅延率で
判定した。かかる試験法は、例えばRodent Tumor Model
s （Pergamon press,New York,1987）pp. １１４に報告
されている。 腫瘍増殖遅延率（％）＝（処置群のＴＧＤ／対照群のＴ
ＧＤ−１）×１００ 尚、試験に供した化合物は、これを１％エタノール・
０．５％メチルセルロース含有０．９％食塩水に懸濁さ
せ、２０ｍｇ／ｍｌになるよう調整し、薬剤とした。
【００１６】結果を死亡率と併せ、以下に示す（供試化
合物は前述の化合物番号で示す）。
合物は前述の化合物番号で示す）。
【表２】 ────────────────────────────────── 供試化合物 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 腫瘍増殖遅延率 死亡率 ────────────────────────────────── １ｂ ２００× ４（日） ５４％ ０％ １ｂ ２００×１０ １２７ ０ ハイドロコーチゾン ２００× ４ ５８ ０ ハイドロコーチゾン ２００×１０ （致死量） １００ ４ １００× ８ ８３ ０ プレドニゾロン １００× ８ （毒性量） ７５ ５ １２．５×８ ８０ ０ デキサメサゾン １２．５×８ （毒性量） ５０ ２ １２．５×８ ２１ ０ ──────────────────────────────────
【００１７】上記試験に於いて、ハイドロコーチゾンの
投与では５〜９日までに全てのマウスが毒性死した。
投与では５〜９日までに全てのマウスが毒性死した。
【００１８】試験例２（血管新生阻害作用） 供試化合物のインビボに於ける血管新生阻害活性は、色
素法により簡便に定量でき、かかる方法は、例えばCanc
er Chemotherapy Pharmacology 26:461 （1990）に報告
されている。マウス背部皮内に２×１０6 個のＭＴＢ−
２細胞を移植し（１群６匹）、７２時間目の腫瘍および
周囲一定面積（６６．４ｍｍ2 ）皮膚の血液量を血管新
生の指標とした。供試化合物は腫瘍移植後２時間目より
投与を開始した。前記化合物１ｂおよびハイドロコーチ
ゾンは、１日１回、３日間連日皮下投与した。比較のた
め、化学療法剤につき、これを０．９％食塩水に溶解
し、それぞれ１回、１日３回３日間または８時間毎に１
０回を、静脈内（adriamycin）、腹腔内（cisplatin お
よびvinblastiene）または皮下（methotrexate）に投与
した。次式より血管新生阻害率を算出した。 血管新生阻害率（％）＝〔１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−
Ｂ）〕×１００ ここに、Ａは処置群の検体血液量、Ｂは正常皮膚（６
６．４ｍｍ2 ）の血液量、そしてＣは対照群の検体血液
量を示す。
素法により簡便に定量でき、かかる方法は、例えばCanc
er Chemotherapy Pharmacology 26:461 （1990）に報告
されている。マウス背部皮内に２×１０6 個のＭＴＢ−
２細胞を移植し（１群６匹）、７２時間目の腫瘍および
周囲一定面積（６６．４ｍｍ2 ）皮膚の血液量を血管新
生の指標とした。供試化合物は腫瘍移植後２時間目より
投与を開始した。前記化合物１ｂおよびハイドロコーチ
ゾンは、１日１回、３日間連日皮下投与した。比較のた
め、化学療法剤につき、これを０．９％食塩水に溶解
し、それぞれ１回、１日３回３日間または８時間毎に１
０回を、静脈内（adriamycin）、腹腔内（cisplatin お
よびvinblastiene）または皮下（methotrexate）に投与
した。次式より血管新生阻害率を算出した。 血管新生阻害率（％）＝〔１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−
Ｂ）〕×１００ ここに、Ａは処置群の検体血液量、Ｂは正常皮膚（６
６．４ｍｍ2 ）の血液量、そしてＣは対照群の検体血液
量を示す。
【００１９】結果を以下に示す。
【表３】 ────────────────────────────────── 供試化合物 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 血管新生阻害率（％） ────────────────────────────────── １ｂ ２００× ３ ７８ ハイドロコーチゾン ２００× ３ ８０ adriamycin １２× １ ０ cisplatin ９× １ ０ methotrexate ０．３×１０ １４ vinblastiene ０．８× ３ ０ ──────────────────────────────────
【００２０】試験例３（グルココルチコイド活性） 肝内グリコーゲン蓄積作用を、供試化合物のグルココル
チコイド活性の指標とした。グリコーゲンの定量法は、
例えばBiochemical Journal 57:410（1954）に報告され
ている。非担癌マウス（１群６匹）に供試化合物を１回
皮下投与し、８時間目に肝グリコーゲン量を測定した。
尚、肝グリコーゲン量は日内変動（夜間に低値となる）
するため、供試化合物は定時（午前９時）に投与した。
チコイド活性の指標とした。グリコーゲンの定量法は、
例えばBiochemical Journal 57:410（1954）に報告され
ている。非担癌マウス（１群６匹）に供試化合物を１回
皮下投与し、８時間目に肝グリコーゲン量を測定した。
尚、肝グリコーゲン量は日内変動（夜間に低値となる）
するため、供試化合物は定時（午前９時）に投与した。
【００２１】結果を下記に示す。
【表４】 ────────────────────────────────── 供試化合物 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 肝グリコーゲン量（ｍｇ／ｇ ・ｗｅｔ ｔｉｓｓｕｅ） ────────────────────────────────── １ｂ ２５ ２６ １ｂ ２００ ８２ ハイドロコーチゾン ２５ ２０４ ハイドロコーチゾン ２００ １９０ 対照群 − ４ ──────────────────────────────────
【００２２】
【発明の効果】本発明の抗腫瘍剤は、優れた血管新生阻
害作用を有すると共に、従来のハイドロコーチゾンに比
し、毒性およびグルココルチコイド作用が低いことか
ら、長期に亘り大量投与が可能となり、よって顕著な抗
腫瘍活性を発揮できる。
害作用を有すると共に、従来のハイドロコーチゾンに比
し、毒性およびグルココルチコイド作用が低いことか
ら、長期に亘り大量投与が可能となり、よって顕著な抗
腫瘍活性を発揮できる。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔１〕 〔式中、Ｒ1 は水素原子またはフッソ原子を表す。Ｒ2
およびＲ3 は、Ｒ2 がヒドロキシル基を表すときＲ3 が
水素原子を表すか、Ｒ2 とＲ3 とでカルボニル基を表
す。Ｒ4 は水素原子またはメチル基を表す。ＸおよびＹ
はそれぞれ水素原子を表すかまたはＸとＹとで炭素−炭
素単結合を形成する〕で示されるハイドロコーチゾン類
縁体を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13780892A JPH05310576A (ja) | 1992-04-30 | 1992-04-30 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13780892A JPH05310576A (ja) | 1992-04-30 | 1992-04-30 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310576A true JPH05310576A (ja) | 1993-11-22 |
Family
ID=15207336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13780892A Pending JPH05310576A (ja) | 1992-04-30 | 1992-04-30 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05310576A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009073844A (ja) * | 1996-11-05 | 2009-04-09 | Childrens Medical Center Corp | 血管形成抑制のための方法と組成物 |
| WO2013111528A1 (ja) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Ｓｂｉファーマ株式会社 | 腫瘍診断剤 |
-
1992
- 1992-04-30 JP JP13780892A patent/JPH05310576A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009073844A (ja) * | 1996-11-05 | 2009-04-09 | Childrens Medical Center Corp | 血管形成抑制のための方法と組成物 |
| WO2013111528A1 (ja) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Ｓｂｉファーマ株式会社 | 腫瘍診断剤 |
| JPWO2013111528A1 (ja) * | 2012-01-25 | 2015-05-11 | Ｓｂｉファーマ株式会社 | 腫瘍診断剤 |
| US9488664B2 (en) | 2012-01-25 | 2016-11-08 | Sbi Pharmaceuticals Co., Ltd. | Diagnostic agent for tumor |
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