JPH02121954A - シクロアルキル置換４―アミノフェニル誘導体およびその製法 - Google Patents

シクロアルキル置換４―アミノフェニル誘導体およびその製法

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JPH02121954A
JPH02121954A JP1231336A JP23133689A JPH02121954A JP H02121954 A JPH02121954 A JP H02121954A JP 1231336 A JP1231336 A JP 1231336A JP 23133689 A JP23133689 A JP 23133689A JP H02121954 A JPH02121954 A JP H02121954A
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cyclohexyl
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alkyl group
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Angelo Crugnola
アンジエロ・クルグノラ
Enrico Di Salle
エンリコ・デイ・サルレ
Paolo Lombardi
パオロ・ロンバルデイ
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Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロアル４ル置換４−アミノフェニル誘導体
、その製法、それらを含む医薬組成物、及びニス１へ目
ジ【ン９合成のｔｉｌｌ害剤、特にア［１マターぎ阻害
剤としての該化合物の使用にＩＩＩする。
基礎的及び臨床的なデータによれば、■ストロジエンは
、乳癌、子音体癌、卵巣癌及び膵ｉａ局のようなある種
の小ルー［ン依存性の癌の成長に関連する病的な細胞変
化に伴うホルモンであることが明らかになっ又いる。
１スト［」ジエンは、よに前立１１Ｑ　＋Ｆ！人症にも
ががわるホルモンである。］ニスｌ−１」ジエンの１−
合成の効率的な４１害が、好ましくはスフ　［１イドの
Ａ環の芳香化を行なう５載累、アし１マターゼの活性を
中和しうる化合物によっ（達成されるならば、■ストロ
ジエンの循環へ１を」ン（・ロールしま１．、：ニス（
〜１ジ１ン依存性のｌＩ品を抑制りる用途にイｊ用と考
えられる。
多少なりともアト１７ターピＮ１害活性を有する非ステ
【」イド系既知物質としては、例えばアミノグル４チミ
ド（ａｓｉｎｏｇｌｕｔｃｔｈｉｌＩｌｉｄｅ）　（Ａ
ｎｎ、　Ｓｕｒｇ１８７、４７５　（１９７８）、Ｌａ
ｎｃｅｔ、　　２．６４６　ｆ１９７８））、４−シク
ロヘキシルｙ　ニリン（［ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、
　１１４゜２１２８　（１９８４））及び４−ピリジル
−３−ＩＰシル−６−ピヘ’）シ＞シＩン（Ｊ、Ｈｃｄ
、Ｃｈｅｍ、、２８．２００　（１９８５））などが報
告されている。
本発明は、ア［１マターゼ阻害活性を右σる非ス７０イ
ド系物質の新しい一群である、 −数式（Ｉ） ［式中、Ｅ＜は炭素数１〜４のフルキル基ｒあり、Ｒ１
は無置換もしくは１〜４個のハ［］ゲン原子で置換され
た炭素数１〜４のアル−１ル１よであり、Ｒ２は独ｒｔ
に水素原子又は無置換もしくは１〜４個のハロゲンで置
換された炭素数１〜４のアルキ＼ ル基であり、ｎは１〜５の整数、△は／Ｃ−・０又ｌｅ
ｔ　−−ＣＨ２−１Ｂは、独立に、−□−−ＮＨ又は−
ＣＨ２−である」 で表わされるシフ１］アルキル買換４−アミノフェニル
誘導体を提供づるちのである。
さらに、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容しろる塩も、本
発明の範囲に含まれる。これらの塩は、薬学上許容しう
る酸との塩であり、酸としては塩酸、硫酸のような無Ｒ
酸、及びクエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、二
１ハク酸、メタンスルボン酸、エタンスルホン酸のよう
な有１１１ＭＱのいずれであってもよい。
式（Ｉ）の化合物の司能な異性体のすべてｔよ、分離し
た形であっても、あるいは混合物としてであっても、本
発１讐１の範囲に含まれる。例えば、各々の式（Ｉ）の
化合物に対して、置換基１＜をイｊするキラルな炭素原
子の立体配置によって、二つの責なる光学異性体すなわ
ちエナンチオマーが存在しつる。式＜Ｉ＞は、各々分離
した形で、あるいは混合物特にラセ、ミ程合物として、
両方のエプンブーオマーをカバーするもので・あること
を意味している。
本発明の好ましいエナンチオマーは、式（Ｉａ）（式中
、Ｒ，Ｒ、Ｒ２、ｎ、Ａ及びＢは上記と同義である） で表わされるらのである。
上記の式ＣＩ）及び（Ｉａ＞において、炭素数１〜４の
アルキル基は好ましくはメチル基又は１ｆ−ル基であり
、特にメチルＦＪ　ｒ　Ｉ３５る。ハ【コゲン原子は、
好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
特に好ましくはフッ素原子−〇ある。
１へ・４個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の
アル１−ル基は、好ましくは、例えばモノジーもしくは
トリーハロメチル基又は１−ハロ２−ハロー、１２−ジ
ハロ−１２，２−ジハロ−もしくは２．２．２−トリハ
ロエチル基などの１〜３個のへ〇ゲン原子で置換された
メチル基又はエチルＵであり、特に、フルオロメチル基
、ジフルオロメチル基、１〜リノルオロメヂル基、　１
−フルオ［］１プル基、２−フルオロエチル基、１．２
−ジフルオロメチル基、２２−ジフルオロエチル基又は
２．２．２−　トリフルオロエチル基を挙げることがで
きる。
ｎの値としては、好ましくは３又は４であり、特に４が
好ましい。
好ましい塩は塩酸塩である。
本発明にａ３いて好ましい特定の化合物の例は以下の化
合物であり、単一のエナンチオマー及びＪノーンチオマ
ーの混合物、特にうＬミ混合物のいずれであってもよい
。
２−（３’−メチル−４°−アミツノＬニル）プロピオ
ン酸シク１］ヘキシル、 ２−（３°、５−ツメブルー４°−アミノフエニル）プ
［１ピオン酸シクロヘキシル、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−メチル−４′−７ミ
ノフエニル）プロパンアミド、 トシクロへＶシル−２−（３°−メチル−４−アミノフ
ェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロへＶシル−２−（２°、３°−ジメチル−４
−アミツノ１ニル）プロパンアミド、 トシクロへキシル−２−（２°１５°−ジメチル−４゛
−７ミノフエニル）プロパンアミド、 Ｎ−シフ［１へ１−シル−２−（３’、５’−ジメ゛Ｆ
ルー４−７ミノフＳニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロへキシル−２−（２’、６°−ジメチル−４
−アミノフェニル）！［１パン／ミド、 Ｎ−シクロへキシル−２−（２°−トリノルオロメ１ル
４゛　アミノフェニル）プロパンアミド、Ｎ−シクロへ
Ｖシル−２−（３°−トリノルオ［ｌメチル４゛−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、２−（３’−メーｆ−ル
ー４°−アミノフェニル）プロピル　シフ１１ヘキシル
　エーラル、 トシクロへ一１シル−２−（３’−メチル−４゛−アミ
ノフェニル）ブ［１ピルアミン、 １−シフ［」へキシル−３−＜３’−メブルー４“−ア
ミノフェニル）−２−ブタノン、及び １−シフ〔１へ−Ｖシルー３−（３−メチル−４−アミ
ノフェニル）ブタン、 並びにこれらの薬学十訂容しうる塩、特に堪ＦＩ！塩。
式（１）で表わされる化合物は以下のプロビスにより製
造することができる。寸なわら、（１）式（ＩＩ） １式中、Ｒ、Ｒ及’Ｕ　Ｊ　バーＬ配トＩｎ１ｉｉｒア
ル］で表わされる化合物又はその反応性誘導体と、式（
［） （式中、 ｎは上記と同義であり、 ＸはＯＨ又は Ｎ１３である） で表わされる化合物とを反応させて、 式 （式中、 ｌ（、 １（２及びｎμ上記と同義であ ある） で表わされる化合物を得る。
又は 式 （式中、］で、Ｒ１ ・Ｒ２ 及び［１はＬ２と同義であ −Ｃ）Ｉ２ −である） で表わされる化合物を還元して、 対応する式 （式中、 Ａ　番よ　−−ＣＨ２ “ｅあり、 Ｂは −ＮＨ−又は−ＣＩ−１２ −である） で表わされる化合物を得る。
又は 式（ＩＶ　） ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアル１ルＩｔであり、（す
は無置換らしくは１〜４個のハロゲン原子ぐ置換された
炭素数１〜４のアル−１／Ｌ、基であり、Ｒ２は独立に
水素原子又は無置換もしくは１〜４個のハ［Ｉゲンで置
換された炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１へ・
５の整数、Δは＼Ｃ−ｏ又／ は−ＣＩ−１、−１Ｂは、独１″Ｌに、−０−−Ｎ　ｌ
−（又は−ＣＨ２−ぐある１ で表わされる化合物を還元しく式（１）（式中、１＜、
Ｒ、Ｒ２、ｎ、Δ及びＢは上記と同義である） で表わされる対応する化合物を得る。
さらに所望へらば式（丁）の化合物を塩に変換し、もし
くは塩から式（Ｉ）のＭａｌｌの化合物を得、及び／又
は所望ならば式（Ｉ）の異性体混合物を甲−異性体に分
離づる。
上記の式（ＩＩ）及び（１ｖ）並びに下記の式（Ｖ）Ｃ
表わされる中間化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じく、
単一のエナンチオマー又はエナンチオマーの混合物であ
りうる。
式（ＩＩ）のアミノ酸の反応性誘導体としては、例えば
酸のハロゲン化アシルとくに塩化アシル又は酸無水物を
挙げることができる。
式（ｎ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物どの反応は、
グーましくは上記のような式（ｎ）の化合物の反応性誘
導体を用いて行われる。また、反応は例えば無水のベン
ゼン、トルエンのような不活性有機溶媒中で、トリエチ
ルアミンもしくはピリジンのよう４１有Ｉｆｆ　Ｊ、ｕ
　基又は例えばすトリウム、カリウムの如きアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭Ｍ塩のような無別塩
基の存在下に好適に行なわれる。
■スラール化又はアミド化反応として有機化学で一般的
な方法に準じて行なうことができる。
る式（Ｉ）の化合物の還元は、例えばＬｉＡｊ！ｔ１４
又はＢ２Ｈ６のような還元剤の存在下に、１１−ラヒド
ロフラン、ジ第４−サン、ジグライム等の不活性溶媒中
、好ましくは約４０℃・〜約１２０℃の温度範囲かつ約
４〜４８時間の範囲の反応時間で行なうことができる。
の化合物の還元は、７Ｊルボニル阜を公知の一般的４ｊ
方法に従って対応する１、３−ジブオランに変換したの
ら、液体アンモニア中で公知の方法に従い、例えばリヂ
ウムもしくはナトリウムのようなアルカリ金属又はカル
シウムを作用させて後者の誘導体を還元することにより
９ｆ適に行なうことができる。
別法として、１，３−ジヂオラン誘つ体はエタノール、
ジオキサン、アヒ１〜ン等の不活性溶媒中、約り０℃〜
約８０℃の温度範囲かつ約０．５へ・４時間の反応時間
でラネーニッケルにより還元Ｊることができ、また不活
性非プロトン性溶媒、好ましくはベンゼン中、約り０℃
〜約１００℃の温度範囲かつ約１・〜３時間の反応時間
で水素化トリブチルスズによっても還元覆ることができ
る。
場合により、式（Ｉ）の化合物のカルボニル基を一般的
な方法により対応するトシルヒドラゾンに変換し、１ｑ
られた誘導体を、約θ℃〜約４０℃の温度範囲かつ約０
．５〜４時間の反応時間で、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒト日フラン、ジグライム、クロロホルム
、塩化メブレン等の不活性な非プロトン性溶媒中ぐ水素
化リチウムアルミニウム、ビス（ベンゾイルオキシ）ボ
ランのような水素化物の作用により、あるいは約り０℃
〜約１００℃の温Ｉ！１範囲かつ約１〜２４時間の反応
時間で、メタノール、エタノール、プロパツール等のプ
ロ］・ン性溶媒中Ｃ水糸化シアノホウ素ノトリ・クムに
より還元しろる。
式（ＩＶ　）の化合物の還元は、例えば約り０℃〜約１
００℃の温度範囲かつ約０．５〜３時間の反応時間でメ
タノール、エタノール、酢酸エチル等の不活性溶媒中で
塩化第一スズにより、あるいは約り０℃〜約５０℃の温
度範囲かつ約０．５・〜１時間の反応１時間でメタノー
ル、エタノール等の脂肪族Ｉルコールのような適当な溶
媒中で水糸化触媒好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃの存在手ギ
醒アンモニウムにより、又は約り０℃〜約５０℃の温度
範囲かつおよそ大気圧〜！ｉ０　ｐｓｉの圧力範囲で脂
肪族アルコールとくにメタノール、エタノール等の溶媒
中ぐ触媒好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃの存在下水水化する
（　ｈｙｄｒｏｇｃｎａｔ　１ｏｎ）ことにより達成し
うる。
必要に応じて行なう式（Ｔ）の化合物の塩への変換及び
塩から式（ｉ）のＴｉ離の化合物の製造は公知の従来法
により行なうことができる。
責性体混合物の甲−異性体への分離も、標準的な方法に
従って行ないうる。特に、ラレミ混合物を甲−・１ナン
チオマーに分１１１＝Ｊるには、沢合物を例えば光学活
性な酸と反応さυてジアスｊしＡマー塩の混合物とし、
その塩を例λぽ分別結晶又１ユクＯマドグラフイーによ
り分離する。各々の分離したジアステレオマー塩から、
式（Ｉ）の単一丁ノンブオマーは慣用の方法で回収しう
る。
式（ＩＩ）及び（ｉｌｌ）で表わされる化合物は既知の
化合物ぐあるか、又は既知化合物から公知の方法により
、ｌｌ！１賀することができる。式（ＩＶ）で表わされ
る化合物ちまた、既知の化合物であるかあるいは有機化
学において公知の方法・プロレスに従って既知化合物か
ら製造することが−ｅきる。
くは−Ｎ　Ｈ−である式（ｒＶ）化合物は、式（Ｖ）べ （式中、 Ｆ（、Ｒ１ 及びＲ２ は上記ど同義である） うな反応性誘導体と上記の式（Ｉ［［）％式％ 化合物とを反応さＵることにより’）！１造Ｃさる。
木用ｓｔｉ中ｒ式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化
合物どの反応について先に記したと同様の条件下で、こ
の反応を行なうことがでさ・る。
Ａｌｆｉ’：；；Ｃ＝０カッＥ３１ｆｉ−ＣＨ，、−４
”ａル式（ＩＶ）の化合物は、例えば式（Ｖ）の化合物
又は上記のその反応性誘導体と式（ｖｌ） （式中、ｒｌは上記とｌ１ｉｌ　ｒｉであり、Ｍは金属
、好ましくはグリニヤー試薬としうるＭ　Ｑて°あり、
Ｙはハロゲン原子、好ましくは臭′ｌＦ、！？ｊ子、ヨ
ウ素原子又は塩素原子である） で表わされる化合物とを反応させて製造することができ
る。
反応は、グリニヤー反応について有機化学で通常の条件
で行いつる。
式（Ｖ）及び（Ｖｌ）で表わされる化合物は既知の化合
物であるか、又ｔよ既知化合物から公知の１ｊ法により
製造しつる。
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害活性を承り。アロ
マターゼを阻害し、結果としてニストロジエン濃度を低
減りる能力を右Ｊるため、本発明の化合物は種々のエス
ト〔１ジエン依存性の病気、例えば乳癌、子宮体癌、卵
巣症、膵臓癌のようなエストロン１ン依存性腫瘍、女性
化乳房、良性胸部疾患、子宮内股症、多ｆ通胞卵巣疾忠
及び思春期早発などの治療及び予防に用いることができ
る。
本発明の化合物の他の用途はニストロジエン依存ｖ１の
問質性紺械の病気、前立腺肥大の治療及び予防的処冒に
用いることである。本発明の化合物はまた、排卵及び着
床を阻害しつるので粘液過少症による男性不妊症の治療
や女性の受精能のコント【」−ルにも石川である。
従って、本発明の伯の目的は、酵素アロマターＵを阻害
づる方法、さらに１ストロジＪ−ンの生合成をＮ１害す
ることに基づき、必要とする患者において上記のような
ニス］・ロンエン依存性疾患を処置りる方法を提供する
ことである。この方法においては、本発明の化合物又は
これを含む医薬組成物の有効量をＩＤ？ｊに投ちするも
のである。
本発明の化合物は、例えば杼口的には、錠剤、カシヒル
、糖衣錠、フィルムコ１−ト錠、溶液又は懸ＦＱ液の形
で、経直腸的には８！桑の形で、また非経口的には筋肉
内もしくは静脈への注射又は注入などの種々の形態で投
与づることができる。
投与量は年齢、体用、患者の状態及び投与経路により異
なるが、例えば成人への経口投与においては１回あたり
約１０〜約４００ａ＋ｙ７．１日に１〜５回投与する。
１１を述のように、本発明は薬学的に許容しうる試形剤
（キャリＶ−又は希釈剤でありうる）と共に本発明の化
合物を金石する医薬組成物を包含するものである１゜ 本発明の医薬組成物は通常の方法に従って調製され、医
薬として適した形態で投与される。例えば固形の絆［」
剤は、活性化合物と共に、ラクトース、デλニストロー
ス、サッカ［１−ス、セルロース、コーンスターブ、ポ
テトスターチ等の希釈剤、シリカ、タルり、ステアリン
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム
及び／又はポリエチレングリコール等の滑剤、デンプン
、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセル ギシメヂルしルロース、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、デンプン、アルギン酸、アルギンＭＪｕ、スターチ
グリコール酸ナトリウム等の抗凝集剤、起泡剤、染料、
１１味料、レシチン、ポリソルビンＩ１１！２塩、ラウ
リルｔｉｌ！酸等の湿潤剤、及び一般に非市竹で薬理学
的に不粘性な、医薬調合物に使用されるｖＡ質を含みう
る。この医薬製剤は、公知の方法、例えば混合、粒状化
、錠剤化、糖コーティング、フィルムコーティング等の
プロヒスにより製造しうる。
経口用の液状分散物としては例えばシロップ、乳化液、
懸濁液等を挙げることができる。
シロップは例えばサッカロースやグリセリン、マンニト
ール、ツルどトールと共に使用したサッカロース等のキ
ャリヤーを含みうる。特に糖尿病の患者に投与するため
のシロップには、例えばソルビ１〜−ルのようなグルコ
ースに代謝され得ないあるいはごく微ｆｄシかグルコー
スに代謝され得ないキャリ）ツーを含ませる。
！！！！濁液と乳濁液は、ギｔｌリヤーとして例えば天
然ゴム、寒天、アルギン酸ナトＩＪ　＋クム、ペクチン
、メチルセルロース、カルボ−１ジメチルセル［ｌ−ス
あるいはポリビニルアルコールを含む。
筋肉内性用用の懸濁液と溶液は、活性化合物と共に、キ
ャリヤー例えば殺菌水、オリーブ油、オレインＩＪプル
、プロピレングリコールのようなグリコール等の薬学的
に許容しつるキャリヤー及び所望ならば適当量のりドカ
インｊＷＦＩ！を塩を含みうる。
静脈への注射もしくは注入用の溶液は、キトリヤーとし
て例えば殺菌水を含み、好ましくは殺菌した水＋ｉ等張
塩溶液の形である。
座薬は活性化合物と共に、］］アバター、ポリ１ブレン
グリ］−ル、ポリオキシ］ヂレンソルビタン脂肪酸エス
テル界面活性剤又はレジｆン等の薬学上許容しうるキレ
リヤーを含みつる。
以下実施例により本発明をさらに説明づるが、これらの
実施例は本発明を限定Ｊるものではない。
立体配置が特定されていない場合は、化合物はう廿ミα
合物（ラセマート）を愚昧する。
実施例１ 乾燥ベンゼン（１００ｄ　）中の２−（３’−ノブルー
４゛−アミノフｌニル）ブ１］ピＡ−ンＰＡ（８，９５
シ、　５０ａ＋ｍｏｌ）の懸濁液に、攪拌下、塩化チオ
ニル（３０ａｅ　）を加えた。得られた混合物を４時間
速流したのち、冷ＪＪＩ　ｕ、減圧下に溶媒を画人して
褐色の油状体を得た。得られた塩化７シルを乾燥ベンゼ
ン（５０ｍ　）に溶解し、次いで乾燥ベンぜン（１００
ｄ　）中のシクロへ一１ニサノール（５Ｓ１．５０１１
１１１０１）とトリエチルアミン（３５Ｉｌｄ、　　２
５０１１１１１０１）の溶液に、攪拌下５−１０℃で滴
Ｆした。室温でさらに３時間攪拌したのち、反応９合物
を冷却した１０％Ｎａ　　ＣＯ３水溶液にあけ１．０様
相を分離し、水洗し、Ｎａ　　ＳＯ２で乾燥し、濾過後
、減１モ下−ｃ　ｍ縮した。得られた残漬を分別蒸溜に
より精製し、７．７５９の標記の化合物を得た。
ｌ　Ｒ（Ｃ）ｌＣ１！３　、　ｃｍ−１）　：　３４６
０．３３８０．３１００．２９８ｏ、２９４０、２８６
０．１７２０．１６２０、同様の方法で、標記の化合物
の中−エプンブＡマー及び、以下の化合物をラヒマート
と単一１７ンブオマーの両方の形で調製した。
２−（３“、５−ジメチル−４−アミノフェニル）プロ
ピオン酸シクロへ＝ｒシル、 ２−（３’−トリフルオロメチル−４−アミノフＩニル
）プロピオン酸シクＯへ：１シル、及び ２−（３’、５°−ジメｆルー４゛−アミノフェニル）
プロピオン酎シクロペンチル。
実施例２ 実施例１と同様の方法ｒ１５０ｊの２−（３°−メチル
−４−７ミノフエニル）プロピオン酸及び６１Ｉｄｌの
塩化チオニルから調製した塩化アシルを乾燥ベンゼン（
１５Ｉｄ）に溶解し、この溶液を乾燥ベンゼン＜　３０
Ｉｄり中のシクロヘキシルアミン（３ｇ　、　３０ｍｍ
ｏｆ）に５〜１０℃Ｃ攪拌下滴下した。室温でざらに３
時間攪拌したのち、反応混合物を実施例１と１１ｊ１様
に後処狸した。粗・生成物をクロ［１ホルム：メウノー
ル−９８：２を溶離液どするシリガゲルフラッシュカラ
ムク［１マトグラノイー及びベンゼン二〇−ヘキリン−
１：１よりの再結晶により精製し、１．０５９の標記化
合物を得た。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　、　ｃａ−’）　：　３６００〜３１
００．３０４０．３０１０．２９２０．２８４０．１６
３５゜ 同様の方法で、標記の化合物の単一エナンチオマー及び
、以下の化合物をラセマートと単一エナンチオマーの両
方の形で調製した。
Ｎ−シクロへキシル−２−（２’−メチル−４−アミノ
フェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロへキシル−２−（２°、３゛−ジメＪ−ルー
４°−アミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロへキシル−２−（２°、５°−ジメｆ−ルー
４−７ミノフエニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロへ４ニジル−２−（３°、５″−ツメ１ル−
４−アミノフエニル）ブ１］パンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２°１６−シメチルー４−
アミノフェニル）ブ［１パンアミド、 Ｎ−シクロへキシル−２−（２’−１−リフルＡ“ロン
１ル４°−アミノフエニル）プロパンアミド、及びトシ
クロへキシル−２−（３’−ｔ−リフルオ［］メチル４
′−７ミノノエニル）プロパンアミド。
実施例３ 無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の水素化リチウム
アルミニウム（２，５１の懸Ｉｌｌ液に、実施例１に記
載のように調製した２−（３°−メチル−４゛−フミノ
フー〔ニル）ブ０ピオン酸シクロヘキシル（３，９０Ｕ
、１５ｕ＋ｏｌ　）と三フッ化ホウ県ニーデル錯体（３
０ｄ＞の無水テ１〜ラヒドロフラン＜ｂａｄ）中の混合
物を外部から冷部しながらｍ捏上滴下した。４５℃ｒ　
３１１５間侵１まず水、次いで２３％の塩酸溶液を加え
て反応混合物を注意深く分解した。有機溶媒の大部分を
減圧下で留去し、水？？Ｊ液を濃水酸化ナトリウム溶液
を加えてｐＨ９とし、ジエチルエーテルで３回抽出した
。各抽出相を一緒にし、水洗して中性とし、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液　ベンゼ
ン：酢酸エチル＝９５：５）及び分別蒸溜により精製し
て、２２３の標記の化合物を得た。
−１。
Ｉ　Ｒ（Ｃ１１（’Ｊ！３．α　）、３４４０．３３６
０．３０８０．３０２０１２９２０．２８４０．１６１
０、 １１７５． １１３０． １０７５゜ 実施例４ 無水ジグライム （１０ａ＋！　＞中の水素化リチウムアルミニウム（０
，４３） 懸濁液に、実施例２に記載の Ｊ、うに調製したトシク［Ｊヘキシル−２−（３−メチ
ル４゛−７ミノフエニル）ブ【」パンアミド（０，５１
０ｇ。
２１ｍｏｌ）の無水ジグライム（５ｍｌ）溶液を窒素雰
囲気上攪拌しながら滴下した。
反応Ｕ合物を次いで８５〜９５℃で６時間加熱した。
冷却後、過剰の水素化リチウムアルミニウムをメタノー
ルとｔ−ブチルメチルエーテルと水どの混合物を注意深
く加えて分解した。イｊ機相合分離し、水洗、Ｎａ　Ｓ
０４で乾燥後、濾過した。Ｐ液を無水塩化水素で飽和し
、得られた析出物をＰ果し、メタノール：イソプロパノ
−ルー１：２の溶媒から再結品して、０．５１０９の標
記の化合物を二塩酸塩として得た。
ＩＲ（にＢｒ　、　ｃｆｆ−１）　：　３１００〜２３
００．２９２０．２８４０．１６１０．１５０５．１４
５０，１３７５゜実施例５ １−シクロへキシル−３−（３°−タブルー４−アミノ
フ１ニル）−２−ブタノン（２，６０！７　、１０ｍｍ
ｏｌ）の塩化メブレン（５０＃ｌｉり溶１に、■タンジ
チオール（２威）と三ノッ化小つｌＡ、Ｌ−チル錯体（
２−）を加えた。混合物を竿温で２時間攪１マしたのち
、水、８％Ｎ　ａ　ＨＣ０３水溶液、水で洗浄した。塩
化カルシウムで乾燥後、濾過し、減１１手に溶媒を留去
した。ＩＦ７られた粗ブオノｌタール（３２５！／）を
無水ラトラヒドロフラン（３０ａｅ）に溶解し、ＩＪＪ
のラネー−”／ケル（Ｏｒｏ、　５ｙｎｔｈ、：３．　
＋８１に従つ’ｒ調製）の存γｔ　’ＦｋＹ渇で２時間
攪＋ｆ　ｔ、た。触媒をＩｊ別し、塩化メチレンで洗浄
した。
′Ｉ５液と洗液を一緒にし、減Ｉｆ　’Ｔ”で溶媒を留
去しＣ残漬を得た。この残漬を分別熱面により精製して
１４５ｇの４！２記の化合物をｒＩだ。
−１。
ｌ　Ｒ（ＣｌｌＧ３　、　ｃｍ　　）　　、３４４０．
３３６０．３０８０．３０２０．２９２０．２８４０．
１６１０．１５１０゜同様の方法で、標記の化合物の単
一エナンチオマー及び、以下の化合物をラセマートと甲
−エマンプＡマーの両方の形で調製した。
１−シフ１」へ■シルー３−（３’、！ｌ°−ジメ１ル
ー４−アミノフｆニル）ブタン、及び １−シフし１ヘギシル−３−（３°−トリフルオロメｆ
ル４−アミツノ１ニル）ブタン。
実施Ｉ＋ｌＩ６ ］つ化シクロへ一１シルメブル ５ｇとマグネシ ラム屑０７９とから調製したシフＤへキシルメブルマグ
ネシウムヨージドの無水ジ１ｆル１−チル（３０ｄ　＞
の溶液を０℃に冷ＩＪ１シ、攪拌下、粉砕した無水塩化
カドミウム２６９を少ωづつ４５分間り目）で加えた。
室温でさらに１時間攪拌したのら、得られた溶液を一１
０℃に冷却した。次いて・、２−（３“−メブル〜４゛
−ニド［ｌ）１ニル）ブ０ピオン醒（４１８ｇ、　２０
ｍ１ｌｏｌ）と塩化１−　Ａニル（８，０ｍ）とから調
製した２−（３−タブルー４゛−ニド１〕フ■ニル）プ
りピオン酸クロリドを無水ジエｆル１−デル（１０ａｉ
ｌ）に溶解した溶液を滴下した。さらに１１に’ｉ間攪
ｌ￥したのら、反応況合物に５０１ｄ！の水を滴下して
江怠深く分解した。有機相を分離し、水相をジエチルエ
ーテルで３回抽出した。合した抽出液をＮａ　　ＳＯ４
で乾燥し、濾過したのち、減■下に溶媒を留去して４．
５ｇの粗製の標記化合物をＵ７だ。
＝１　。
Ｉ　Ｒ（ＣｌＩＣ１’３　、　ｃｍ　　）　　−１７１
５，１５２０，１３！＋０゜同様の方法ぐ、標記の化合
物の甲−■ナンＦオマー及び、以下の化合物をラヒマー
トと単一エナンチオマーの両方の形て゛調製した。
１−シクロへキシル−３−（３°５−ツメブルー４−ニ
トロフェール）−２−ブタノン、及び １−シフ【コヘー１シル−３−＋３’−ｔ−リフルＡ目
メブル４゛−ニトロフェニル）−２−ブタノン。
９５％上タノール７！＋ｄ中の粗製１−シフし］ヘキシ
ル３−（３’−メチル−４゛−二１・［］フフェニル−
２−ブタノンと１０％ｐｄ／Ｃ触媒４００ＩＩＩｇどの
混合物を室温で擾１ｉ下、ブラウン型水免化装置中（゛
水ルの吸収が止むまで水素化処理をｒＩなった。触媒を
戸別し、ｅ液を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を
分別蒸瀬により精製し、１．２２７の標記化合物を１ｎ
た。
−１。
Ｊ　Ｒ（Ｃｔｌｃｌ！３．　ａｓ　　）　　、　３４６
０．３３８０．３０１５．１７１０１６２０．１！＋１
０゜ 同様の方法で、標記の化合物の単一エナンチオマー及び
、以下の化合物をラレマートと単一エマンチオマーの両
方の形で調製した。
１−シクロへキシル−３−（３°、５−ジメチル−４′
−７ミノフ１ニル）−２−ブタノン、及び １−シクロへＶシル−３−（３’−トリフルオロメチル
４°−アミノフェニル）−２−ブタノン。
実施＠８ 主槽が０．１５０ｇで活性物質を２５■含む錠剤を以下
の方法により製造した。
組成（錠剤１０，０００粒あたり） トシクロへキシル−２−（３’−メヂルー４°−２５０
９’アミノフエニル）プロパンアミト ラ　　り　　ト　　−　　ス コーンスターチ タルク粉末 ステアリン酸マグネシウム ｏｏ　ｇ １５ｇ ５ｇ Ｎ−シクロへキシル−２−（３°−メチル−４°−アミ
ノフエニル）プロパンアミド、ラフ１−−ス及び半ｔｉ
の二１−ンスターブを混合した。次いで混合物をメッシ
１の寸法が０．５ｒｍの篩に通した。コーンスターチ１
０９を温水９０ｄ中に懸濁し、１！Ｉられたベーストを
粉末の粒状化に用いた。粒状物を乾燥し、メツシュの」
払が１．４ｍの篩上で粉＆’？　シた。その侵、スター
チの残片とタルクどステアリン酸マグネシウムを加え、
注意深く混合し、錠剤に加工した。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿１
    は無置換もしくは１〜４個のハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿２は独立に水素
    原子又は無置換もしくは１〜４個のハロゲンで置換され
    た炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１〜５の整数
    、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＨ＿
    ２−、Ｂは、独立に、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ＿２
    −である］ で表わされるシクロアルキル置換４−アミノフェニル誘
    導体およびその薬学上許容しうる塩。
  2. （２）シクロアルキル置換４−アミノフェニル誘導体が
    式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎ、ＡおよびＢは請求項
    １と同義である） で表わされるエナンチオマーである請求項１に記載の化
    合物。
  3. （３）ｎが３又は４である請求項１又は２に記載の化合
    物。
  4. （４）以下の群から選ばれる単一のエナンチオマー又は
    ラセミ混合物としての化合物： ２−（３’−メチル−４−アミノフェニル）プロピオン
    酸シクロヘキシル、 ２−（３’，５’−ジメチル−４−アミノフェニル）プ
    ロピオン酸シクロヘキシル、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−メチル−４’−アミ
    ノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−メチル−４’−アミ
    ノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’，３’−ジメチル−４
    ’−アミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’，５’−ジメチル−４
    ’−アミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’，５’−ジメチル−４
    ’−アミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’，６’−ジメチル−４
    ’−アミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−トリフルオロメチル
    −４’−アミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−トリフルオロメチル
    −４’−アミノフェニル）プロパンアミド、 ２−（３’−メチル−４’−アミノフェニル）プロピル
    シクロヘキシルエーテル、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−メチル−４’−アミ
    ノフェニル）プロピルアミン、 １−シクロヘキシル−３−（３’−メチル−４’−アミ
    ノフェニル）−２−ブタノン、及び １−シクロヘキシル−３−（３’−メチル−４’−アミ
    ノフェニル）ブタン、 並びにこれらの薬学上許容しうる塩。
  5. （５）塩が塩酸塩である請求項４に記載の化合物の塩。
  6. （６）（ｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿１
    は無置換もしくは１〜４個のハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿２は独立に水素
    原子又は無置換もしくは１〜４個のハロゲンで置換され
    た炭素数１〜４のアルキル基である］ で表わされる化合物又はその反応性誘導体と、式（III
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｎは１〜５の整数であり、ＸはＯＨ又はＮＨ＿
    ２である） で表わされる化合物とを反応させて、式（ I ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びｎは上記と同義であり
    、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼、Ｂは−Ｏ−
    又は−ＮＨ−である） で表わされる化合物を得るか、 （ｉｉ）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びｎは上記と同義であり
    、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼、Ｂは−Ｏ−
    、−ＮＨ−又は−ＣＨ＿２−である） で表わされる化合物を還元して、対応する式（ I ）▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは−ＣＨ＿２−であり、Ｂは−Ｏ−、−ＮＨ
    −又は−ＣＨ＿２−である） を得るか、又は （ｉｉｉ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿１
    は無置換もしくは１〜４個のハロゲン原子で置換された
    炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿２は独立に水素
    原子又は無置換もしくは１〜４個のハロゲンで置換され
    た炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１〜５の整数
    、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＨ＿
    ２−、Ｂは、独立に、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ＿２
    −である］ で表わされる化合物を還元して式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎ、Ａ及びＢは上記と同
    義である） で表わされる対応する化合物を得、 さらに所望ならば式（ I ）の化合物を塩に変換し、も
    しくは塩から式（ I ）の遊離の化合物を得、及び／又
    は所望ならば式（ I ）の異性体混合物を単一異性体に
    分離する、 ことからなる式（ I ）の化合物又はその塩の製法。
  7. （７）不活性キャリヤー及び／又は希釈剤、並びに活性
    物質として請求項１の式（ I ）で表わされる化合物又
    はその薬学上許容しうる塩を含む医薬組成物。
  8. （８）アロマターゼ阻害剤として用いる請求項１に記載
    の式（ I ）で表わされる化合物又はその塩。
  9. （９）ホルモン依存性腫瘍、又は前立腺の肥大もしくは
    増殖の処置に用いる請求項８に記載の式（ I ）で表わ
    される化合物又はその塩。
  10. （１０）不活性キャリヤー及び／又は希釈剤をさらに含
    む医薬組成物の形態にある請求項８又は９に記載の式（
    I ）で表わされる化合物又はその塩。
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