JPH02121953A - シクロアルキル置換４―アミノフェニル誘導体およびその製造方法 - Google Patents

シクロアルキル置換４―アミノフェニル誘導体およびその製造方法

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JPH02121953A
JPH02121953A JP1231335A JP23133589A JPH02121953A JP H02121953 A JPH02121953 A JP H02121953A JP 1231335 A JP1231335 A JP 1231335A JP 23133589 A JP23133589 A JP 23133589A JP H02121953 A JPH02121953 A JP H02121953A
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butanone
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Angelo Crugnola
アンジエロ・クルグノラ
Enrico Di Salle
エンリコ・デイ・サルレ
Paolo Lombardi
パオロ・ロンバルデイ
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Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロアルキル置換４−アミノフェニル誘導体
、その製造方法、それらを含む医薬組成物、及びニスト
ロジエン生合成の阻害剤、特にアロマターゼ阻害剤とし
ての該化合物の使用に関する。
基礎的及び臨床的なデータによれば、ニストロジエンは
、乳癌、子宮体癌、卵巣癌及び膵臓癌のようなある柵の
ホルエン依存性の癌の成長に関連する病的な細胞変化に
伴うホルモンであることが明らかになっている。
ニストロジエンは、また前立腺肥大症にもかかわるホル
モンである。ニストロジエンの生合成の効率的な阻害が
、好ましくはス１０イドのＡ環の芳香化を行なう８ｙ木
、７０マターゼの活性を中和しつる化合物によって達成
されるならば、ニストロジエンの循環量をコントロール
しまたエスト１］ジエン依存性のｍ瘍を抑ｔｉ＋１？ｌ
る用途に有用と考えられる。
多少なりともアロマターゼ阻害活性を有する非ステロイ
ド系既知物質としては、例えばアミノグルう゛チミド（
ａｓｉｎｏｇｌｕｔｅｔ１ｓ＋ｄｅ）　（＾ｎｎ、　Ｓ
ｕｒｇ。
１８７．４７５　　（１９７８）、Ｌａｎｃｅｔ、　　
２，６４６　　（１９７８））　　、４−シクロへキシ
ルアニリン（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　１１４゜
２１２８　（１９８４））及び４−ピリジル−３−エチ
ル−２，６−ピペリジンジオン（Ｊ、Ｈｅｄ、Ｃｈｅｍ
、、２８．２００　（１９８５））などが報告されてい
る。
本発明は、ア【］マターゼ阻害活性をｈする非ステロイ
ド系物質の新しい一群である、−数式（Ｉ）１式中、Ｒ
は炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１は（ｉ）ハロ
ゲン原子、（ｉｉ）ＯＲ２で示される基（式中、Ｒ２は
炭素数１〜４のアルヤル基）、又は（ｉｉｉ）　−Ｎ　
Ｒ３Ｒ４で示される菖（式中、Ｒ３およびＲ４の各々は
同−又は異なってもよく、炭素数１〜４のアルキル基）
であり、ｎは１〜５の＼ 整数、Ａは　Ｃ＝Ｏ又は一０Ｈ２−１Ｂは、独立／ に、−０−−ＮＨ−又は−〇Ｈ２−である」で表わされ
るシクロアルキル置換４−７ミノフＩニル誘導体を提供
するものである。
さらに、式（１）の化合物の薬学上許容しつる塩も、本
発明の範囲に含まれる。これらの塩は、薬学上許容しつ
る酸との塩であり、酸としては塩酸、硫酸のような無ｔ
ａ酸、及びクエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、
コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸のよう
な有機酸のいずれであってもよい。
式（Ｉ＞の化合物の可能な異性体のすべては、分離した
形であっても、あるいは混合物としてであっても、本発
明の範囲に含まれる。例えば、各々の式＜Ｉ）の化合物
に対して、置換基Ｒを有するキシルな炭１ＩｆＡ子の立
体配置によって、二つの異なる光学異性体すなわちエナ
ンチオマーが存在しつる。式（Ｉ＞は、各々分離した形
で、あるいは混合物特にう廿ミ混合物として、両方のエ
ナンチオマーをカバーするものであることを意味してい
る。
本発明の好ましいエナンチオマーは、式（Ｉａ）（式中
、Ｒ，Ｒ、ｎ、Ａ及びＢは上記と同義である） で表わされるものである。
上記の式（Ｉ）及び（Ｉａ＞において、炭素数１〜４の
アルキル基は好ましくはメチル基又はエナル基であり、
特にメチル基である。ハロゲン原子は、好ましくはフッ
素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好ましくは
塩素原子又はフッ素原子である。
ｎの値としては、好ましくは３又は４であり、特に４が
好ましい。
好ましい塩は塩ｍ塩である。
本発明において好ましい特定の化合物の例は以下の化合
物であり、単一のエナンチオマー及びエナンチオマーの
混合物、特にラセミ混合物のいずれであってもよい。
２−（３−クロロ−４゛−アミノフェニル）プロピオン
酸シクロヘキシル、 ２−（２−クロロ−４°−アミノフェニル）プロピオン
酸シクロヘキシル、 ２−（３“−フルオロ−４゛−アミノフ１ニル）プロピ
オン酸シクロヘキシル、 ２−（２−フルオ［１−４−アミノフェニル）プロピオ
ン酸シクロヘキシル、 Ｎ−シクロへキシル−２−（３°−クロロ−４゛−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シフＯへキシル−２−（２°−クロロ−４°−７ミ
ノフエニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロへキシル−２−（３°−フルオロ−４−アミ
ノフェニル）ブ［１パンアミド、 トシクロへキシル−２−（２°−フルオロ−４−アミラ
フ１ニル）プロパンアミド、 １−シクロへキシル−３−（３°−クロロ−４°−アミ
ノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（２’−クロ０−４°−７ミ
ノフエニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（３’−フルオロ−４゛−ア
ミノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−４°−アミ
ラフ１ニル）−２−ブタノン、 ２−（３°−クロ０−４−７ミノフエニル）プロピル　
シクロヘキシル　ニーアル、 トシクロへキシル−２−（３°−クロロ−４°−アミノ
フェニル）プロピルアミン、 １−シクロへキシル−３−（３°−クロＯ−４°−アミ
ノフ１ニル）ブタン、 トシクＯへキシル−２−（３’−メトキシ−４−アミノ
フェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロへキシル−２−（２°−メトキシ−４−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、 １−シクロへキシル−３−（３’−メトキシ−４゛−ア
ミノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（２“−メトキシ−４′−ア
ミノフェニル）−２−ブタノン、 トシクロへキシル−２−（３°−ジメチルアミノ−４°
−アミノフエニル）プロパンアミド、 トシクロへ二１シル−２−（２°−ジメチルアミノ−４
′−アミノフェニル）プロパンアミド、 １−シクロへキシル−３−（３°−ジメチルアミノ−４
°−アミノフェニル）−２−ブタノン、及び １−シクロへキシル〜３−（２°−ジメチルアミノ−４
°−アミラフ１ニル）−２−ブタノン、 並びにこれらの薬学上許容しつる塩、特にｊ２２酸塩。
式（Ｉ）で表わされる化合物は以Ｆのプロセスにより製
造することができる。すなわら、（１）式（’ＩＩ） １式中、Ｒ及びＲ１は上記ど同義である」で表わされる
化合物又はその反応性誘導体と、式 （式中、 ｎは上記と同義であり、 ＸはＯＨ又は ＮＨ２ である） で表わされる化合物とを反応させて、 （式中、 Ｒ１Ｒ１及びｎは上記と同義であり、 ＼ は／Ｃ−０、 Ｂは一〇 又は−ＮＨ−である） で表わされる化合物を得る。
又は 式 （式中、Ｒ，Ｒ１ 及びｎは上記と同義であり、 は／Ｃ−０１ Ｂは一〇 Ｎ１１ 又は である） で表わされる化合物を還元して、 対応する式 （式中、 Ａは一〇Ｈ２ であり、 Ｂは −ＮＨ−又は ＣＨ２−である） で表わされる化合物を得る。
又は 式（ＩＶ　） １式中、 Ｒは炭素数１・−４のアルキル以てあり、Ｒは（ｉ）ハ
ロゲン原子、（ｉｉ）−０Ｒ２で示され６基（式中、Ｒ
２は炭素数１〜４のアル４ル基）、又は（ｉｉｉ）　−
Ｎ　Ｒ３Ｒ４で示される基（式中、Ｒ３およびＲ４の各
々は同−又は異なってもよく、炭素数１〜４のアルキル
基）であり、ｎは１〜５の＼ 整数、Ａは／Ｃ＝０又は−ｃ＋２−１Ｂは、独立に、−
０−−ＮＨ−又は−〇Ｈ２−である］で表わされる化合
物を還元して式（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ、ｎ１Ａ及びＢは
上記と同義である） で表わされる対応する化合物を得る。
さらに所望ならば式（Ｉ＞の化合物を塩に変換し、又は
塩から式（Ｉ）の遊離の化合物を得、及び／又は所望な
らば式（Ｉ）の異性体混合物を単−異性体に分離する。
上記の式（ＩＩ）及び（ＩＶ　）並びに下記の式（Ｖ）
で表わされる中間化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じく
、単一のエナンチオマー又はエナンチオマーの註合物で
ありうる。
式（ＩＩ）のアミノ酸の反応性誘導体としては、例えば
酸のハロゲン化７シルとくに塩化アシル又は酸無水物を
挙げることができる。
式（ｎ）の化合物と式（ｔｉｔ）の化合物との反応は、
好ましくは上記のような式（ｎ）の化合物の反応性誘導
体を用いて行われる。また、反応は例えば無水のベンゼ
ン、トルエンのような不活性有機溶媒中で、トリエチル
アミンもしくはピリジンのような有機塩基又は例えばナ
トリウム、カリウムの如きアルカリ金属の水酸化物、炭
Ｎ塩もしくは重炭酸塩のような無機塩基の存在下に好適
に行なわれる。
ニスデル化又はアミド化反応として有機化学で一般的な
方法に準じて行なうことができる。
八が＼Ｃ＝ＯかつＢが〜〇−又は−ＮＨ−であ／ る式（Ｉ）の化合物の還元は、例えばＬｉＡＪＨ４又は
Ｂ２Ｈ６のような還元剤の存在下に、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジグライム等の不活性溶媒中、好まし
くは約り０℃〜約１２０℃の温度範囲かつ約４〜４８時
間の範囲の反応時間で行なうことができる。
＼ Ａが　Ｃ・−０かつＢが−ＣＨ２−である式（Ｉ）／ の化合物の還元は、カルボニル基を公知の一般的な方法
に従って対応する１、３−ジヂＡランに変換したのち、
液体アンモニア中で公知の方法に従い、例えばリチウム
もしくはナトリウムのようなアルカリ金属又はカルシウ
ムを作用させて模者の誘導体を還元することにより好適
に行なうことができる。
別法として、１．３−ジブオラン誘導体はエタノール、
ジオキサン、７セトン等の不活性ＷＩ媒中、約り０℃〜
約８０℃の温度範囲かつ約０．５〜４時間の反応時間で
ラネーニッケルにより還元することができ、また不活性
非ブＯトン性溶媒、好ましくはベンゼン中、約り０℃〜
約１００℃の温度範［１ｍかつ約１〜３時開の反応時間
で水素化トリブヂルスズによっても還元することができ
る。
場合により、式（Ｉ）の化合物のカルボニル基を一般的
な方法により対応づるトシルヒドラゾンに変換し、得ら
れた誘導体を、約０℃へ・約４０℃の温度範囲かつ約０
．５〜４時間の反応時間で、ジエチルニー″アル、ジ第
４サン、テトラヒドロフラン、ジグライム、クロロホル
ム、塩化メチレン等の不活性な非プロトン性溶媒中で水
素化リブ１クムアルミニ「クム、ビス（ベンゾイルオキ
シ）ボランのような水素化物の作用により、あるいは約
り０℃〜約１００℃の温度範囲かつ約１〜２４時間の反
応時間で、メタノール、エタノール、プロパノール等の
プロトン性溶媒中で水木化シアノホウ県ナトリウムによ
り還元しつる。
式（１ｖ）の化合物の還元は、例えば約り０℃〜約１０
０℃の温度範囲かつ約０．５〜３時間の反応時間でメタ
ノール、エタノール、酢１１ｉチル等の不活性溶媒中で
塩化第一スズにより、あるいは約り０℃〜約５０℃の温
度範囲かつ約０．５〜１時間の反応時間でメタノール、
エタノール等の脂肪族アルコールのような適当な溶媒中
で水素化触媒好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃの存在下ギ酸ア
ンモニウムにより、又は約り０℃〜約５０℃の温度範囲
かつおよそ大気「〜５０　ｐｓｔの圧力範囲で脂肪族ア
ルコールとくにメタノール、エタノール等の溶媒中で触
媒好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃの存在不水素化づる（　ｈ
ｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）ことにより達成しつる。
必要に応じて行なう式（Ｉ＞の化合物の塩への変換及び
塩から式（Ｉ）の遊離の化合物の製造は公知の従来法に
より行なうことができる。
異性体混合物の単一異性体への分離も、標準的な方法に
従って行ないつる。特に、ラセミ混合物を屯−エナンチ
オマーに分離するには、混合物を例えば光学活性な酸と
反応させてジアステレオマー塩の混合物とし、その塩を
例えば分別結晶又はクロマトグラフィーにより分１１ｆ
ｆる。各々の分離したジアステレオマー塩から、式（Ｉ
）の単一エナンチオマーは慣用の方法で回収しつる。
式（ＩＩ）及び（１１）　ｔ”表わされる化合物は既知
の化合物であるか、又は既知化合物から公知の方法によ
り調製することができる。式（１ｖ）で表わされる化合
物もまた、既知の化合物であるがあるいは有機化学にお
いて公知の方法・プロセスに従って既知化合物から製造
することができる。
特に、例えば八が＼Ｃ−ｏかつＢが一〇−もし／ くは−Ｎｌ−１−である式（ｒＶ）化合物は、式＜Ｖ）
（式中、Ｒ及びＲ１は上記と同義である）で表わされる
化合物又は好ましくは対応するハロゲン化アシル（例え
ば塩化物）又は酸無水物のような反応性誘導体と上記の
式（Ｉｌｌ）で表わされる化合物とを反応させることに
よりＭＦｉぐきる。
木用Ｉ書中で式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合
物との反応について先に記したと同様の条件下で、この
反応を行なうことができる。
八が〉Ｃ＝０かつＢが−ＣＨ２−である式（ＩＶ）の化
合物は、例えば式 （Ｖ）の化合物又ｌよ上記の その反応性誘導体と式（ｖｌ） （式中、ｎは上記と同義であり、Ｍは金属、好ましくは
グリニヤー試薬とじつるＭＵであり、Ｙはハロゲン原子
、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子又は塩素原子である
） で表わされる化合物とを反応させて製造することができ
る。
反応は、グリニヤー反応についＵ４機化学で通常の条件
で行いつる。
式（Ｖ）及び（ｖｌ）で表わされる化合物は既知の化合
物であるか、又は既知化合物から公知の方法により製造
しつる。
本発明の化合物は、アロマターピ阻害活性を示す。アロ
マターゼを阻害し、結果としてニストロジエン濃度を低
減する能力を有するため、本発明の化合物は種々のニス
トロジエン依存性の病気、例えば乳癌、子宮体癌、卵巣
癌、膵ＩＩ癌のようなニストロジエン依存性種瘍、女性
化乳房、良性胸部疾患、子宮内膜症、多嚢胞卵巣疾患及
び思春期早発などの治療及び予防に用いることができる
。
本発明の化合物の他の用途はニストロジエン依存性の間
質性組織の病気、前立腺肥大の治療及び予防的処置に用
いることである。本発明の化合物はまた、排卵及び着床
を阻害しうるので精液過少症による男性不妊症の治療や
女性の受精能のコントロールにも有用である。
従って、本発明の他の［１的は、ＷＩ素アロマタービを
阻害する方法、さらにニストロジエンの生合成を阻害す
ることに基づき、必要とする思考において上記のような
ニストロジエン依存性疾患を処置する方法を提供するこ
とである。この方法においては、本発明の化合物又はこ
れを含む医薬組成物の有効用を患者に投与づるらのであ
る。
本発明の化合物は、例えば経口的には、錠剤、カプセル
、糖衣錠、フィルムコート錠、溶液又は懸濁液の形で、
経直腸的には座薬の形で、また非経口的には筋肉内もし
くは静脈への注射又は注入などの種々の形態で投与づる
ことができる。
投与量は年齢、体重、患者の状態及び投与経路により異
なるが、例えば成人への経口投与においては１回あたり
約１０〜約４００ＩＩｔ！Ｊ、１日に１〜５回投与する
。
前述のように、本発明は薬学的にＹｆ容しつる賦形剤（
キャリヤー又は希釈剤でありうる）と共に本発明の化合
物を台布する医薬組成物を包含するちのである。
本発明の医薬組成物は通常の方法に従って調製され、医
薬として適した形態で投与される。例えば固形の経口剤
は、活性化合物と共に、ラクトース、デキストロース、
サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ボアトス
ターチ等の希釈剤、シリカ、タルり、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び
／又はポリエチレングリコール等の滑剤、デンプン、ア
ラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロ−スキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、デンプン
、アル１！ン酸、アルギン酸塩、スターブグリコール醒
ナトリウム等の抗凝集剤、起泡剤、染料、甘味料、レシ
チン、ポリソルビンｐＨ塩、ラウリル硫酸等の湿潤剤、
及び一般に非毒性で薬理学的に不活性な、医薬調合物に
使用される物質を含みうる。この医薬製剤は、公知の方
法、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖コーディング、フ
ィルムコーティング等のプロヒスにより製造しうる。
経口用の液状分散物どしては例えばシロップ、乳化液、
懸濁液等を挙げることができる。
シロップは例えばサッカロースやグリセリン、マンニト
ール、ソルビトールと共に使用したサッカロース等のキ
ャリＶ−を含みつる。特に糖尿病の患者に投与するため
のシロップには、例えばソルビトールのようなグルコー
スに代謝され得ないあるいはごく微量しかグルコースに
代謝されＳ１７ないキャリヤーを含ませる。
懸濁液と乳濁液は、キャリヤーとして例えば天然ゴム、
寒天、アルギン酸ナトリウム、ベクヂン、メチル廿ルロ
ース、カルボキシメヂルヒルロースあるいはポリビニル
アルコールを含む。
筋肉的注射用の懸濁液と溶液は、活性化合物と共に、キ
ャリヤー例えば殺菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル
、プロピレングリコールのようなグリコール等の薬学的
に許容しつるキャリヤー及び所望ならば適当Φのリドカ
イン塩酸塩を含みつる。
静脈への注射もしくは注入用の溶液は、キャリヤーとし
て例えば殺菌水を含み、好ましくは殺菌した水性等張塩
溶液の形である。
座薬は活性化合物と共に、ココアバター、ポリエチレン
グリコール、ポリ第４−シエブレンソルピタン詣肪酸エ
ステル界面活性剤又はレシチン等の薬学上許容しつるキ
ャリヤーを含みつる。
以下実施例により本発明をさらに説明するが、これらの
実施例は本発明を限定するものではない。
立体配置が特定されていない場合は、化合物はうセミ混
合物（ラセマート）を意味する。
実施例１ ２−３′−クロロ−４−アミノフェニル）プロピオン酸
乾燥ベンゼン＜２５ｄ）中の２−（３°−クロロ−４°
−アミラフ１ニル）プロピオン酸（２．０ｇ，　１０ｍ
ｍｏｆ）の懸濁液に、攪拌下、塩化チオニル（２．９ｍ
）を加えた。得られた混合物を４時間還流したのら、冷
却し、減圧下に溶媒を留去して褐色の油状体を得た。
得られた塩化アシルを乾燥ベンゼン（　２０ａｅ　）に
溶解し、次いで乾燥ベンゼン（　５０Ｍり中のシフ０ヘ
キサノール（１．ＯｔＪ，　１０ｔｓｏｌ）とトリエチ
ルアミン（７．０ｄ，　５０ｍｓｏｌ）の溶液に、攪拌
下５〜１０℃で滴下した。′９！潟でさらに３時間攪拌
したのら、反応Ｕ合物を冷却した１０％Ｎａ２ＣＯ３水
溶液にあけ、有機相を分離し、水洗し、Ｎａ　Ｓ０４で
乾燥し、ｅ過侵、減圧下で濃縮した。得られた残漬を分
別蒸溜によりｌｌＳ１した（沸点１４５　〜７　＠１０
．１〜０．０５ＭＨｇ）。１．９０ｇ（収率６７％）の
標記の化合物が無色の油状体として得られた。
元素分析 計算値（χ）：Ｃ，６３，９３：　Ｈ，？、１５：α、
　１２．５８　：Ｎ、４．９７゜ 実測値（％）：Ｃ，６４，００：　Ｈ，７，２４：ｃｌ
、　１２．４４　；Ｎ、４．９２゜ ＮＭＲ（ＣＯＧ！３　、　　δ　）　　　：　　１，４
４（３１１，ｄ）、　３．５５（１１１，４）、３．５
０（２１１，ｂｒ）　　、４．７４（ＤＩ、ｓ）、６、
７０（ＩＨ，ｄ）、７．００（ｉｌｌ、ｄｄ）　　、７
．２０（ｉｌｌ、ｄ）。
＝１ １　Ｒ（Ｃｌ１ＣＪ３　、　（１１）　：　３４８０．
３３８０．２９２０．２８４０．１７１５．１６１５．
１５９０．１４９５゜同様の方法で、標記の化合物の単
一エナンチオマー及び、以下の化合物をラセマートと単
一エナンチオマーの両方の形でＩ’ｌｌた。
２−（２°−クロロ−４−アミノフェニル）プロピオン
酸シクロヘキシル、 ２−（３°−フルオロ−４°−アミノフェニル）プロピ
オン酸シクロヘキシル、 ２−（２°−フルオロ−４°−アミノフェニル）プロピ
オン酸シクロヘキシル、 ２−（３’−りＤロー４°−アミノフェニル）プロピオ
ン酸シクロペンチル、 ２−（２−クロロ−４゛−アミノフェニル）プロピオン
酸シクロペンチル、 ２−（３−フルオロ−４−アミノフェニル）プロピオン
酸シクロペンチル、及び ２−（２°−フルオロ−４゛−アミノフェニル）プロピ
オン酸シクロペンチル。
実施例２ ＝３″−Ｃ！、　Ａ＝〉ｃｍｏ、Ｂ＝−ＮＨｎ＝４ 実施例１と同様の方法で２．０ｇの２−（３’−クロロ
−４−アミノフェニル）プロピオン酸及び２．９Ｍ１の
塩化チオニルから調製した塩化アシルを乾燥ベンゼン（
２（ｌａｅ　）に溶解し、この溶液を乾燥ベンゼン（５
０ｔｄ　）中のシクロヘキシルアミン（４，０ｇ、４０
ｇａｏｌ）に５〜１０℃で攪拌上滴下した。？温でざら
に３時間攪拌したのら、反応混合物を実施例１と同様に
後処理した。粗生成物を０．５Ｎ塩酸での抽出、Ｎａ　
ＣＯ３での中和を繰り返１ことによつて精製した。１．
５０ｇ（収率５３％）の標記の化合物をガラス状生成物
として得た。
元素分析（塩酸塩として） 計ｎ値（％）：Ｃ，５６，７８：　Ｈ，６，９９：　Ｃ
４！、　２２．３５　：Ｎ、８．８３゜ 実測値（％）：Ｃ，５６，１９；　Ｈ，６，９８：　（
１！、　２２．４２　：Ｎ、８．７３゜ ＮＭＲ（ＣＤα３．δ）　　：　１．２４（３Ｎ、ｄ）
、３．５０（２１１，ｉ）、７．０８（２Ｈ，ｉ）、７
．２８（１ｔｌ、ｂｒ　　ｓ）　　、７．７８（１１１
，ｂｒ　　ｄ）　　。
ＩＲ（にＢｒ　、　ｃｍ−’）　：　３３００．３０５
０．２９２０．２９４Ｇ、３０００〜１９００．１６３
０．１６００．１５３０．１４９０゜ 同様の方法で、標記の化合物の単一エナンチオマー及び
、以下の化合物をラセマートと単一工７ンチオマーの両
方の形でｗ４製した。
トシクロへキシル−２−（２°−りＯロー４゛−アミノ
フェニル）プロパンアミド、 トシクロへキシル−２−（３°−フルオロ−４°−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、 トシクロへキシル−２−（２°−フルオロ−４°−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロベンチルー２−（３°−クロロ−４°−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、 トシクロベンチルー２−（２°−クロロ−４−アミノフ
ェニル）プロパンアミド、 トシクロベンチルー２−（３−フルオロ−４−７ミノノ
エニル）プロパンアミド、 トシクロベンチルー２−（２’−フルオロ−４°−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−クロロ−４°−７ミ
ノフエニル）ブタンアミド、 トシクロへキシル−２−（２°−クロロ−４−アミノフ
ェニル）ブタンアミド、 トシクロへキシル−２−（３°−フルオロ−４°−アミ
ノフェニル）ブタンアミド、 トシクＯへキシル−２−（２’−フルオロ−４−７ミノ
フエニル）ブタンアミド、 トシクＯへキシル−２−（２°−メトキシ−４゛−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、 トシクロへキシル−２−（３°−メトキシ−４′−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、 トシクロベンチルー２−（３’−メトキシ−４°−アミ
ラフ１ニル）プロパン７ミド、 Ｎ−シクロベンチルー２−（２°−メトキシ−４゛−ア
ミノフェニル）プロパンアミド、 トシクロへキシル−２−（３’−メトキシ−４゛−アミ
ノフェニル）ブタンアミド、 トシク０へキシル−２−（２°−メトキシ−４゛−アミ
ノフェニル）ブタンアミド、 トシクロへキシル−２−（２’−ジメブルアミノー４°
−アミノフＩニル）プロパンアミド、 トシクＯへキシル−２−＋３’−ジメチルアミノ−４°
−アミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロベンチルー２−（３°−ジメチルアミノ−４
−アミノフェニル）プロパンアミド、 トシクロベンチルー２−（２°−ジメチルアミノ−４−
アミノフェニル）プロパンアミド、 トシクロへキシル−２−（３“−ジメチル７ミノー４°
−７ミノフエニル）ブタンアミド、及び Ｎ−シクロへキシル−２−（２°−ジメチルアミン−４
−７ミノフエニル）ブタンアミド。
実施例３ 無水テトラヒドロフラン（Ｓｏｄ　）中の水素化リチウ
ムアルミニウム（２，５ｇ）の懸濁液に、実施例１に記
載のように′Ｊ４製した２−（３’−クロロ−４″−ア
ミノフェニル）ブＤピオン酸シクロヘキシル（４，２１
ｇ　、１５ｇｍｏｆ）と三フフ化ホウ素エーテル錯体く
３〇−）の無水デトラヒドロフラン（５０ｍ　＞中の混
合物を外部から冷却しながら１１１痒Ｆ滴下した。４５
℃、で３時間後、まず水、次いで２３％の塩１ｌｌＩＷ
ｊ液を加えて反応混合物を注、＊ａ＜分解した。右！ｌ
ｌ溶媒の大部分を減圧下で留去し、水溶液を濃水酸化ナ
トリウム溶液を加えてｐｔｔ　９とし、ジエブルエーテ
ルで３回泊出した。各抽出相を一緒にし、水洗して中性
とし、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥模、減圧下に溶媒を
留去した。得られた残漬をシリカゲルカラムクロマドグ
ラフイー（溶離液　ベンゼン：酢酸エチル＝９５：５）
及び分別蒸溜により精製して、２．６９の標記の化合物
を得た。
！　Ｒ（ＣｌｌＧ３−　ｔｙａ　　）　　：　３４４０
．３３６０．３０８０．３０２０．２９２０．２＆４０
．１６１０，１５１０゜１１７５． １１３０、 ｔ０７５゜ 無水ジグライム（１０ｍｌ）中の水染化リチ・クムアル
ミニウム（０，４ｇ）懸濁液に、実施例２に記載のよう
に調製したトシクロヘキシルー２−（３°−クロロ−４
−アミノフェニル）プロパンアミド（０，５６０ｇ。
２　ｇａｏｌ）の無水ジグライム（５−）溶液を窒素雰
囲気下攪袢しながら滴下した。
反応混合物を次いで８５〜９５℃で６時間加熱した。
冷却模、過剰の水素化リチウムアルミニウムをメタノー
ルとｔ−プチルメヂルエーテルと水との混合物を注意深
く加えて分解した。有機相を分離し、水洗、Ｎａ　　Ｓ
Ｏ４で乾燥後、濾過した。ｅ液を無水塩化水素で飽和し
、得られた析出物をＰ集し、メタノール：イソプロパノ
−ルー１：２の溶媒から再結晶して、０．６０５９の標
記の化合物を二塩酸塩として得た。
ＩＲ（にＢｒ、ｃａ当：３１００〜２３００．２９２０
．２８４０．１６１０．１５０５．１４５０．１３７５
゜実１１／Ａ＠５ １−シクロへキシル−３−（３’−クロロ−４−アミノ
フェニル）−２−ブタノン（２，７９ｇ、　１０ａａ＋
ｏｆ）の塩化メヂレン（５０ｍ　）溶液に、エタンジヂ
オール（２−）と三フフ化ホウ素エーテル銘体（２−）
を加えた。混合物を室温で２時間攪拌したのち、水、８
％ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄した。塩化カルシウム
で乾燥後、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。得られた
粗チオケタール（３，２５ｇ）を無水デトラヒドロフラ
ン（３０ｍ１！　）に溶解し、１０ｇのラネーニッケル
（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　、　３．１８１に従って調
製）の存在下に室温で２時間攪拌した１、触媒を戸別し
、塩化メヂレンで洗浄した。
ｅ液と洗液を一緒にし、減圧下で溶媒を留去して残渣を
得た。この残漬を分別蒸溜により精製して１．ｅｏｇの
標記の化合物を得た。
１　Ｒ（ＣＨＧ３−　ａｍ　　）　’、　３４４０．３
３６Ｑ、　３０８０．３０２０． ２９２０．２８４０．１６１０．１５１０゜同様の方法
で、標記の化合物の単一エナンチオマー及び、以下の化
合物をラセマートと単一エマンチオマーの両方の形で調
製した。
１−シクロへキシル−３−（２−クロロ−４°−７ミノ
フエニル）ブタン、 １−シクロへキシル−３−（３−フルオロ−４゛−アミ
ノフェニル）ブタン、及び １−シクロへキシル−３−（２“−フルオロ−４°−ア
ミノフェニル）ブタン。
実施例６ −ＣＩ！ Ａ＝＼Ｃ＝Ｏ１ ／ ＣＨ。
「１−＝４ ］ ヨウ化シクロヘキシルメチル１，５ｇとマグネシウム屑
０．７ｇとから調製したシクロヘキシルメチルマグネシ
ウムヨージドの無水ジエチルエーテル（３０ａｅ　）の
溶液を０℃に冷却し、攪拌下、粉砕した無水塩化カドミ
ウム２．ｆｌを少量づつ４５分間かけて加えた。室温で
さらに１時間攪拌したのら、得られた溶液を一７０℃に
冷却した。次いで、２−（３’−クロロ−４°−ニトロ
フェニル）プロピオン酸（４，６０ｇ　、　２０ａｖｏ
ｌ）と塩化チオニル（８，Ｏ＃１１りとからｗ４製した
２−（３’−クロロ−４°−ニトロフ〔ニル）プロピオ
ン酸クロリドを無水ジエチルエーテル（１０ｄ）に溶解
した溶液を滴下した。さらに１時間攪拌したのち、反応
混合物に５０−の水を滴下して注意深く分解した。有機
相を分離し、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。
合した抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過したのち、
減圧下に一溶媒を一留去して４．７９の粗製の標記化合
物を１９だ。
−１。
Ｉ　Ｒ（ＣＩＩＣ！３　、　ｅｔａ　　）　、　１７１
５．１５２０．１３５０゜同様の方法で、標記の化合物
の単一エナンチオマー及び、以下の化合物をラセマート
と単一Ｔマンチオマーの両方の形で調製した。
１−シクロへキシル−３−（２’−クロロ−４“−ニト
ロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（３°−フルオロ−４°−ニ
トロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（２’−フルオロ−４°−ニ
トロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロベンチルー３−（３’−クロロ−４゛−ニト
ロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロベンチルー３−（２°−りＤ　Ｏ−４’−二
トロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロベンチルー３−（３″−フルオロ−４“−二
トＯ）１ニル）−２−ブタノン、 １−シクロベンチルー３−（２°−フルオロ−４゛−ニ
トロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（３°−り００−４’−ニト
ロフェニル）−２−ペンタノン、 １−シクロへキシル〜３−（２°−クロロ−４−ニトロ
フェニル）−２−ペンタノン、 １−シクロヘキシル−３−（３°−フルオロ−４−ニト
ロフェニル）−２−ペンタノン、 １−シクロへキシル−３−（２°−フルオロ−４°−ニ
トロノエニル）−２−ペンタノン、 １−シクロヘキシル−３−（２°−メト４′シー４−ニ
トロフェニル）−２−ブタノン、 １−シフＯへ一１シル−３−（３’−メトキシ−４−ニ
ド［］フェニル）−２−ブタノン、 １−シクロベンチルー３−（３’−メト＝１−シー４−
ニトロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロベンブルー３−（２’−メトキシ−４−ニト
ロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロヘキシル−３−（３°−メトキシ−４°−ニ
トロフェニル）−２−ペンタノン、 １−シクロへキシル−３−（２“−メトキシ−４°−ニ
トロフェニル）−２−ペンタノン、 １−シクロへキシル−３−（２°−ジメチルアミノ−４
゛−ニトロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（３°−ジメチルアミン−４
°−二トロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロベンチルー３−（３°−ジメチルアミノ−４
°−二トロフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロベンチルー３−（２°−ジメチルアミノ−４
゛−二１〜口フェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（３°−ジメチルアミン−４
°−二トロフェニル）−２−ペンタノン、及び１−シク
ロへキシル−３−（２°−ジメチルアミノ−４−二トロ
フェニル）−２−ペンタノン。
友Ｊ１九ヱ ９５％］−タノール７５ｄと　１Ｎ塩酸水溶液１５１１
１中の粗製１−シクロへキシル−３−（３’−クロ［ｌ
−４°−ニド［■フェニル）−２−ブタノンと１０％Ｆ
’　ｄ　／　Ｃ触媒４００ηとの混合物を室温で攪拌Ｆ
、ブラウン型水素化装置中で水糸の吸収が止むまで水素
化処理を行なった。触媒を戸別し、ｅ液を減圧下に溶媒
留去した。得られた残漬を分別蒸溜により精製し、１．
３１９の標記化合物を得た。
−１。
Ｉ　Ｒ（ＣＨＧ３．　ｔ：ａ　　）　、　３４６０．３
３８０．３０１５．１７１０．１６２０．１５１０゜ 同様の方法で、標記の化合物のｌ！−エナンチオマー及
び、以下の化合物をう廿マートど単一エナンチオマーの
両方の形で調製した。
１−シクロヘキシル 一クロロー４ 一アミノフに ニル）−２−ブタノン、 １−シクロヘキシル 一フルオロー４゛−アミノフ ェニル）−２−ブタノン、 １−シクロヘキシル （２−フルオロ−４ 一アミノフ ェニル）−２−ブタノン、 シ クロペンチル （３−クロ［１−４−アミノフェ ニル）−２−ブタノン、 １−シクロペンチル ーク１〕ロー４ 一７ミノフエ ニル）−２−ブタノン、 １−シクロペンチル ３−（３’−フルオロ−４ 一アミノフ ェニル）−２−ブタノン、 １−シクロペンチル 一フルＡロー４″ーアミツノ １ニル）−２−ブタノン、 １−シクロヘキシル ークロロ ４−ブタノンに ニル）−２−ペンタノン、 １−シクロヘキシル ３−（２−クロロ−４−アミノフェ ニル）−２−ペンタノン、 １−シクロヘキシル−３−（３’−フルオロ−４−アミ
ノフェニル）−２−ペンタノン、 １−シクロへキシル−３−（２°−フルオ［］−］４°
ーアミノフ１ニル−２−ペンタノン、 １−シクロへキシル−３−（２’−メト４ニジ−４−ア
ミノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（３’−メトキシ−４−ブタ
ノン１ニル）−２−ブタノン、 １−シクロベンブルー３−（３°−メトキシ−４°−ア
ミノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロペンチルー３−（２°−メトキシ−４゛−ア
ミノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（３−メトキシ−４−アミノ
フェニル）−２−ペンタノン、 １−シクロへキシル−３−（２’−メトキシ−４゛−ア
ミノフエニル）−２−ペンタノン、 １−シフ【コヘキシル−３−（２’−ジメＪールアミノ
ー４ーアミノフ１ニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（３’−ジメチルアミノ−４
″−フミノフエニル）−２−ブタノン、 １−シクロペンチルー３−（３’−ジメチル７ミノー４
°−アミノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロペンチルー３−（２°−ジメチルアミノ−４
−アミノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロへキシル−３−（３“−ジメチルアミン−４
″−７ミノフエニル）−２−ペンタノン、及び１−シク
ロへキシル−３−（２−ジメチルアミノ−４゛−７ミノ
フエニル）−２−ペンタノン。
実施例８ 重量が０．　１５０９で活性物質を２５１１９含む錠剤
を以下の方法によりｔＪ造した。
組成 （錠剤１０ ０００粒あたり） トシクロへキシル−２−（３°−クロロ−４−５０ｇ アミノフェニル）プロパンアミド ラクトース コーンスターチ タルク粉末 ステアリン酸マグネシウム ００　ｇ １５ｇ ０ｇ ５ｇ トシク０へキシル−２−（３°−り１］ロー４゛−アミ
ノフェニル）プロパンアミド、ラクトース及び半量のコ
ーンスターチを混合した。次いで混合物をメツシュの寸
法が０．　５ｇｍの陥に通した。コーンスターチ１Ｇ９
を温水９０ｍ！中に懸濁し、得られたペーストを粉末の
粒状化に用いた。粒状物を乾燥し、メツシュの寸法が１
．４腫の篩上で粉砕した。その後、スターチの残量とタ
ルクとステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混合
し、錠剤に加工した。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿１
    は（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）−ＯＲ＿２で示される
    基（式中、Ｒ＿２は炭素数１〜４のアルキル基）、又は
    （ｉｉｉ）−ＮＲ＿３Ｒ＿４で示される基（式中、Ｒ＿
    ３およびＲ＿４の各々は同一又は異なってもよく、炭素
    数１〜４のアルキル基）であり、ｎは１〜５の整数、Ａ
    は▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＨ＿２−
    、Ｂは、独立に、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ＿２−で
    ある］で表わされるシクロアルキル置換４−アミノフェ
    ニル誘導体およびその薬学上許容しうる塩。
  2. （２）シクロアルキル置換４−アミノフェニル誘導体が
    式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、ｎ、ＡおよびＢは請求項１と同義
    である） で表わされるエナンチオマーである請求項１に記載の化
    合物。
  3. （３）ｎが３又は４である請求項１又は２に記載の化合
    物。
  4. （４）以下の群から選ばれる単一のエナンチオマー又は
    ラセミ混合物としての化合物： ２−（３’−クロロ−４’−アミノフェニル）プロピオ
    ン酸シクロヘキシル、 ２−（２’−クロロ−４’−アミノフェニル）プロピオ
    ン酸シクロヘキシル、 ２−（３’−フルオロ−４’−アミノフェニル）プロピ
    オン酸シクロヘキシル、 ２−（２’−フルオロ−４’−アミノフェニル）プロピ
    オン酸シクロヘキシル、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−クロロ−４’−アミ
    ノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−クロロ−４’−アミ
    ノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−フルオロ−４’−ア
    ミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−フルオロ−４’−ア
    ミノフェニル）プロパンアミド、 １−シクロヘキシル−３−（３’−クロロ−４’−アミ
    ノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロヘキシル−３−（２’−クロロ−４’−アミ
    ノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロヘキシル−３−（３’−フルオロ−４’−ア
    ミノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロヘキシル−３−（２’−フルオロ−４’−ア
    ミノフェニル）−２−ブタノン、 ２−（３’−クロロ−４’−アミノフェニル）プロピル
    シクロヘキシルエーテル、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−クロロ−４’−アミ
    ノフェニル）プロピルアミン、 １−シクロヘキシル−３−（３’−クロロ−４’−アミ
    ノフェニル）ブタン、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−メトキシ−４’−ア
    ミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−メトキシ−４’−ア
    ミノフェニル）プロパンアミド、 １−シクロヘキシル−３−（３’−メトキシ−４’−ア
    ミノフェニル）−２−ブタノン、 １−シクロヘキシル−３−（２’−メトキシ−４’−ア
    ミノフェニル）−２−ブタノン、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−ジメチルアミノ−４
    ’−アミノフェニル）プロパンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−ジメチルアミノ−４
    ’−アミノフェニル）プロパンアミド、 １−シクロヘキシル−３−（３’−ジメチルアミノ−４
    ’−アミノフェニル）−２−ブタノン、及び １−シクロヘキシル−３−（２’−ジメチルアミノ−４
    ’−アミノフェニル）−２−ブタノン、 並びにこれらの薬学上許容しうる塩。
  5. （５）塩が塩酸塩である請求項４に記載の化合物の塩。
  6. （６）（ｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿１
    は（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）−ＯＲ＿２で示される
    基（式中、Ｒ＿２は炭素数１〜４のアルキル基）、又は
    （ｉｉｉ）−ＮＲ＿３Ｒ＿４で示される基（式中、Ｒ＿
    ３およびＲ＿４の各々は同一又は異なってもよく、炭素
    数１〜４のアルキル基）である］ で表わされる化合物又はその反応性誘導体と、式（III
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｎは１〜５の整数であり、ＸはＯＨ又はＮＨ＿
    ２である） で表わされる化合物とを反応させて、式（ I ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１及びｎは上記と同義であり、Ａは、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｂは−Ｏ−又は−
    ＮＨ−である）で表わされる化合物を得るか、 （ｉｉ）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１及びｎは上記と同義であり、Ａは▲
    数式、化学式、表等があります▼、Ｂは−Ｏ−、−ＮＨ
    −又は−ＣＨ＿２−である） で表わされる化合物を還元して、対応する式（ I ）▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは−ＣＨ＿２−であり、Ｂは−Ｏ−、−ＮＨ
    −又は−ＣＨ＿２−である） を得るか、又は （ｉｉｉ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿１
    は（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）−ＯＲ＿２で示される
    基（式中、Ｒ＿２は炭素数１〜４のアルキル基）、又は
    （ｉｉｉ）−ＮＲ＿３Ｒ＿４で示される基（式中、Ｒ＿
    ３およびＲ＿４の各々は同一又は異なってもよく、炭素
    数１〜４のアルキル基）であり、ｎは１〜５の整数、Ａ
    は▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＣＨ＿２−
    、Ｂは、独立に、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ＿２−で
    ある］で表わされる化合物を還元して式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、ｎ、Ａ及びＢは上記と同義である
    ） で表わされる対応する化合物を得、 さらに所望ならば式（ I ）の化合物を塩に変換し、又
    は塩から式（ I ）の遊離の化合物を得、及び／又は所
    望ならば式（ I ）の異性体混合物を単一異性体に分離
    する、 ことからなる式（ I ）の化合物又はその塩の製造方法
    。
  7. （７）不活性キャリヤー及び／又は希釈剤、並びに活性
    物質として請求項１の式（ I ）で表わされる化合物又
    はその薬学上許容しうる塩を含む医薬組成物。
  8. （８）アロマターゼ阻害剤として用いる請求項１に記載
    の式（ I ）で表わされる化合物又はその塩。
  9. （９）ホルモン依存性腫瘍、又は前立腺の肥大もしくは
    増殖の処置に用いる請求項８に記載の式（ I ）で表わ
    される化合物又はその塩。
  10. （１０）不活性キャリヤー及び／又は希釈剤をさらに含
    む医薬組成物の形態にある請求項８又は９に記載の式（
    I ）で表わされる化合物又はその塩。
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