JP2022519654A - 3-(4’-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸、ならびにその類似体および中間体を作製する方法 - Google Patents
3-(4’-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸、ならびにその類似体および中間体を作製する方法 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、受容体、例えばPPAR受容体の活性を調節することができると考えられる、3-(4’-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸ならびにその類似体および中間体の調製方法を提供する。一実施形態では、中間体として、例えば本明細書に開示されている合成スキームの一部として同定された化合物の少なくともいくつかは、本開示の化合物、例えば式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体として企図される。
Description
背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。特定のPPARは、高等生物の細胞分化、発育および代謝の調節において役割を果たす。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。特定のPPARは、高等生物の細胞分化、発育および代謝の調節において役割を果たす。
3つのタイプのPPARが同定されており、αは、肝臓、腎臓、心臓および他の組織および器官で発現され、β/δは、例えば脳で発現され、γは、γ1、γ2およびγ3という3つの形態で発現される。PPARγ受容体は、線維性疾患、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧症、肥満、炎症、関節炎、がん、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、IBD(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多くの疾患状態に関連している。
さらに、PPARγ受容体のリガンドによる腫瘍細胞の処理は、細胞増殖の減少、細胞分化およびアポトーシスを誘導することができ、したがって、発がんの予防に有用であり得る。腸の抗炎症活性は、PPARγ受容体の結合およびその後の活性化に依存し得る。
したがって、PPAR受容体の活性を調節することができる化合物を作製するための効果的な方法が、このような疾患の処置に対処するために必要とされる。
概要
本開示は、例えば、PPAR受容体の調節物質であり得る化合物の調製方法を提供する。
本開示は、例えば、PPAR受容体の調節物質であり得る化合物の調製方法を提供する。
これらの類似体および中間体の調製方法も本明細書において企図される。
詳細な説明
ここで、本開示の特徴および他の詳細についてより詳細に説明する。本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語がここにまとめられている。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によって理解されるべきである。別段の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
ここで、本開示の特徴および他の詳細についてより詳細に説明する。本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語がここにまとめられている。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によって理解されるべきである。別段の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
定義
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素、例えば本明細書において、それぞれC2~C12アルケニル、C2~C10アルケニルおよびC2~C6アルケニルと呼ばれる2~12個、2~10個または2~6個の炭素原子の直鎖または分枝基を指す。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素、例えば本明細書において、それぞれC2~C12アルケニル、C2~C10アルケニルおよびC2~C6アルケニルと呼ばれる2~12個、2~10個または2~6個の炭素原子の直鎖または分枝基を指す。例示的なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素に結合したアルキル基(-O-アルキル)を指す。例示的なアルコキシ基には、本明細書においてそれぞれC1~C12アルコキシ、C1~C8アルコキシおよびC1~C6アルコキシと呼ばれる、1~12個、1~8個または1~6個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する基が含まれるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。同様に、例示的な「アルケノキシ」基には、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、本明細書において、それぞれC1~C12アルキル、C1~C10アルキル、C1~C6アルキル、C1~4アルキルおよびC1~3アルキルと呼ばれる、1~12個、1~10個、1~6個、1~4個または1~3個の炭素原子の直鎖または分枝基などの飽和直鎖または分枝炭化水素を指す。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルキルは、C1~C6アルキルを指す。特定の実施形態において、シクロアルキルは、C3~C6シクロアルキルを指す。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、いくつかの実施形態では、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルから選択される少なくとも1つの基で必要に応じて置換されていてもよく、または必要に応じて中断されていてもよい。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素、例えば本明細書において、それぞれC2~C12アルキニル、C2~C8アルキニルおよびC2~C6アルキニルと呼ばれる2~12個、2~8個または2~6個の炭素原子の直鎖または分枝基を指す。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニルおよび4-ブチル-2-ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アミド(amide)」または「アミド(amido)」という用語は、-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-または-C(O)NRbRcの形態の基を指し、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Rb、RcまたはRaを介して別の基に結合されることができる。アミドは、環状でもあり得る、例えば、RbとRc、RaとRbまたはRaとRcが結合して3~12員環、例えば3~10員環または5~6員環を形成し得る。
本明細書で使用される「アミジノ」という用語は、-C(=NR)NR’R”の形態の基を指し、式中、R、R’およびR”は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択することができる。
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、-NRdRe、-N(Rd)Re-または-ReN(Rd)Rf-の形態の基を指し、式中、Rd、ReおよびRfは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび水素から独立して選択される。アミノは、窒素、Rd、ReまたはRfを介して親分子基に結合されることができる。アミノは、環状でもあり得る、例えば、Rd、ReまたはRfの任意の2つが一緒にまたはNと結合して3~12員環、例えば、モルホリノまたはピペリジニルを形成し得る。アミノという用語は、任意のアミノ基の対応する四級アンモニウム塩、例えば-[N(Rd)(Re)(Rf)]+も含む。例示的なアミノ基には、Rd、ReまたはRfの少なくとも1つがアルキル基であるアミノアルキル基が含まれる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単炭素環式、二炭素環式またはその他の多炭素環式の芳香環系を指す。特定の実施形態において、アリールは、単環式および/または二環式の6~10員環を指す。芳香族環は、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルから選択される置換基で1またはそれを超える環位置で置換され得る。「アリール」という用語には、2またはそれを超える炭素が2つの隣接する環に共通する2またはそれを超える環状の環を有し(これらの環は、「縮合環」である。)、環の少なくとも1つが芳香族である、例えば、他の環状の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび/またはアリールであり得る多環式環系も含まれる。例示的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチル、ならびに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、少なくとも1つのアルキル置換基を有するアリール基、例えば-アリール-アルキルを指す。例示的なアリールアルキル基には、単環式芳香族環系を有するアリールアルキルが含まれるが、これらに限定されず、環は6個の炭素原子を含む。例えば、「フェニルアルキル」には、フェニルC4アルキル、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチルなどが含まれる。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、基-C(O)-を指す。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、基-COOHまたはその対応する塩、例えば-COONaなどを指す。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、基-CNを指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、シクロアルカンから誘導される、3~12個、3~8個、4~8個または4~6個の炭素の一価の飽和または不飽和の環式、二環式または架橋された二環式炭化水素基を指し、本明細書では、例えば「C4~8シクロアルキル」と呼ばれる。例示的なシクロアルキル基には、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロブタンおよびシクロプロパンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルで置換され得る。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基に縮合することができる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、C3~C6アルキルを指す。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrまたはIを指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、1またはそれを超えるハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、基-NO2を指す。
本明細書で使用される「フェニル」という用語は、6員炭素環式芳香環を指す。フェニル基は、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環に縮合することもできる。フェニルは、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルを含む1またはそれを超える置換基で置換され得る。
本明細書で使用される「ホスフェート」という用語は、基-OP(O)(ORaa)2またはその陰イオンを指す。「ホスホネート」という用語は、基-P(O)(ORaa)2またはその陰イオンを指す。「ホスフィネート」という用語は、基-PRaa(O)(ORaa)またはその陰イオンを指し、各Raaは、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、水素、ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択することができる。
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る担体」または「薬学的に許容され得る賦形剤」という用語は、薬学的投与に適合する任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および因子の使用は、本分野において周知である。組成物は、補充的、追加的または増強された治療機能を提供する他の活性化合物も含有し得る。
本明細書で使用される「薬学的組成物」という用語は、1またはそれを超える薬学的に許容され得る担体とともに調合された本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含む組成物を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本組成物中で使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。性質が塩基性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸とともに多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート))塩を含むが、これらに限定されない薬理学的に許容され得る陰イオンを含有する塩を形成する酸である。アミノ部分を含む本組成物中に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容され得る塩を形成し得る。性質が酸性である本組成物中に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容され得る陽イオンとともに塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムおよび鉄の塩が挙げられる。
本開示の化合物は、1またはそれを超える立体中心および/または二重結合を含有し得る、したがって、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、全ての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて、記号「R」または「S」によって表記され得る。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「(±)」と表記され得るが、当業者は、構造がキラル中心を黙示的に表示し得ることを認識するであろう。
本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくは立体中心を含有する市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製とそれに続く当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、(1)エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、(2)光学活性な分割剤を用いる塩形成、または(3)光学エナンチオマーの混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離によって例示される。立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、または化合物をキラル溶媒中で結晶化することなどの周知の方法によって、それらの成分立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、立体異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から、周知の不斉合成法によって得ることもできる。
幾何異性体も本開示の化合物中に存在し得る。記号
は、本明細書中に記載されるような単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を示す。本開示は、炭素-炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環式環の周りの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、「Z」または「E」配置にあると指定され、「Z」および「E」という用語はIUPAC標準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「E」異性体および「Z」異性体の両方を包含する。
あるいは、炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と表されることができ、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」と表される。「シス」という用語は、環の平面の同じ側の置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と表される。
化合物(例えば、本明細書に記載されている化合物)に言及するときに本明細書で使用される「実質的に光学的に純粋な」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」、「光学的に純粋な」または「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、化合物の少なくとも95%、例えば少なくとも96%、少なくとも97%、または少なくとも98%が所与の構成において所望の立体中心を有することを意味する。百分率は、化合物の両方のエナンチオマーの百分率として表されることが理解されよう。例えば、式VIIの化合物は、左旋性および右旋性エナンチオマーの両方の合計に基づいて、少なくとも95%が(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(左旋性エナンチオマー)である場合、実質的に光学的に純粋である。
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができ、本開示は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。いくつかの実施形態において、化合物は非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物は結晶形態である。いくつかの実施形態において、化合物は多形である。
本開示は、1またはそれを超える原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に列挙されるものと同一である本開示の同位体標識された化合物も包含する。本開示の化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。
特定の同位体標識された開示された化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識された化合物)は、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、3H)および炭素-14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性(例えば、増加したインビボ半減期または低下した必要投与量)から生じる特定の治療上の利点を与えることがあり得、したがっていくつかの状況では好ましい場合があり得る。本開示の同位体標識された化合物は、一般に、例えば本明細書の実施例中に開示されている手順と同様の手順に従うことによって、非同位体標識試薬を同位体標識された試薬に置き換えることによって調製することができる。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、開示された化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。変換は、血液中での加水分解などの様々な機序によって起こり得る。例えば、本開示の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合には、プロドラッグは、酸基の水素原子が、(C1~C8)アルキル、(C2~C12)アルカノイルオキシメチル、4~9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5~10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3~6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3~9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1~C2)アルキルアミノ(C2~C3)アルキル(β-ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル-(C1~C2)アルキル、N,N-ジ(C1~C2)アルキルカルバモイル-(C1~C2)アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノ(C2~C3)アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されるエステルを含むことができる。
同様に、本開示の化合物がアルコール官能基を含有する場合には、(C1~C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1~C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1~C6)アルカノイルオキシ)エチル(C1~C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1~C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1~C6)アルカノイル、α-アミノ(C1~C4)アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシル(ここで、各α-アミノアシル基は、天然に存在するL-アミノ酸から独立して選択される)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1~C6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基)などの基でアルコール基の水素原子を置換することによって、プロドラッグを形成することができる。
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合には、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR’-カルボニル(式中、RおよびR’は、それぞれ独立して、(C1~C10)アルキル、(C3~C7)シクロアルキル、ベンジルであり、またはR-カルボニルは、天然α-アミノアシルまたは天然α-アミノアシル-天然アミノアシルである)、-C(OH)C(O)OY1(Y1はH、(C1~C6)アルキルまたはベンジルである)、-C(OY2)Y3(Y2は(C1~C4)アルキルであり、Y3は(C1~C6)アルキル、カルボキシ(C1~C6)アルキル、アミノ(C1~C4)アルキルまたはモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1~C6)アルキルアミノアルキルである)、-C(Y4)Y5(Y4はHまたはメチルであり、Y5はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1~C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルである)などの基でアミン基中の水素原子を置換することによって、プロドラッグを形成することができる。
本開示は、少なくとも部分的に、以下に図示されている式(I)、式(IV)、式(V)、式(VI)および式(VII)によって表される化合物を提供する。式(I)、式(IV)、式(V)、式(VI)および式(VII)によって表される化合物、ならびに例えば薬学的に許容され得る賦形剤および/または担体を含む薬学的組成物も本明細書で企図される。
化合物
1つには、実質的に光学的に純粋な式(VII)の化合物:
を調製するための方法であって、
式(I)の化合物:
を、必要に応じて塩基の存在下で、活性化剤と反応させて、式(I-A)の中間体:
(式中、LGは脱離基である);
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式(I-A)の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式(I-B)の中間体:
を形成することと、
前記式(I-B)の中間体を加水分解して、式(IV)の化合物:
を形成することと、
前記式(IV)の化合物を水素化して、式(V)の化合物:
を形成することと、
必要に応じて前記式(V)の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物:
を形成することと、
前記式(VI)の化合物をアシル化して、式(VII)の化合物を形成することと、
を含む方法が本明細書において提供される。
1つには、実質的に光学的に純粋な式(VII)の化合物:
式(I)の化合物:
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式(I-A)の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式(I-B)の中間体:
前記式(I-B)の中間体を加水分解して、式(IV)の化合物:
前記式(IV)の化合物を水素化して、式(V)の化合物:
必要に応じて前記式(V)の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物:
前記式(VI)の化合物をアシル化して、式(VII)の化合物を形成することと、
を含む方法が本明細書において提供される。
式(I)の化合物を活性化剤と反応させることは、塩基および溶媒の存在下で反応させることを含み得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択され、例えば、溶媒はトルエンであり得る。塩基は、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択されるアミン塩基であり得る。例えば、アミン塩基はトリエチルアミンであり得る。
式(I)の化合物は、この工程の前に単離された固体であり得る、または適切な溶媒、例えば式(I)の化合物の作製または後処理に使用される溶媒中に溶解され得る。例えば、式(I)の化合物を単離せず、この工程の前に有機溶媒、例えばトルエン中に溶解することができる。
企図される活性化剤には、スルホニル化剤またはハロゲン化剤が含まれる。例えば、活性化剤は、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、p-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、フェニルトリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびノナフルオロブタンスルホン酸無水物からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、活性化剤は、メタンスルホニルクロリドである。
いくつかの実施形態において、脱離基は、-OSO2-アリール、-OSO2-C1~4アルキル、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され、式中、C1~4アルキルおよびアリールは、出現ごとに、フルオロ、ブロモおよび-CH3からなる群からそれぞれ独立して選択される1またはそれを超える置換基で必要に応じて置換され得る。例えば、脱離基は、-OSO2-フェニルまたは-OSO2-C1~4アルキルであり得る。
想定されるアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタノールのうちの少なくとも1つを含み得る。例えば、アルコール溶媒は、メタノールを含み得る。
いくつかの実施形態において、塩基溶液は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムのうちの少なくとも1つを含む。例えば、塩基溶液は、水酸化ナトリウム、例えば30%水酸化ナトリウムを含み得る。
いくつかの実施形態において、式(I-B)の中間体を加水分解して式(IV)の化合物を形成することは、式(I-B)の中間体を水酸化アルカリ(例えば、水酸化ナトリウム)および水と接触させることと、中和して、式(IV)の化合物を形成することと、を含む。中和することは、酸、例えばリン酸もしくは塩酸、またはこれらの混合物を添加することによって3未満または3に等しいpHに酸性化することを含むことができる。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物を水素化して式(V)の化合物を形成することは、式(IV)の化合物を水素および触媒、例えば、PtO2、Pd(OH)2/C、Pt/C、10% Pd/Cおよび5% Pd/Cからなる群から選択される触媒、例えば、5% Pd/C触媒と接触させることを含む。水素化は、約60~80℃の間に維持される反応温度および約3~5atm、約3.5~4.5atmまたは約4.0~4.5atmの間の圧力で行われ得る。例えば、水素化は、アンモニア水溶液、メタノール、エタノール、イソプロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルからなる群から選択される1またはそれを超える水素化溶媒、例えばアンモニア水溶液、メタノールまたはN,N-ジメチルホルムアミドの存在下で行われ得る。いくつかの実施形態において、水素化溶媒は、メタノールまたはメタノールとアンモニアとの混合物、例えば30%アンモニア水溶液である。
水素化後、式(V)の化合物は、必要に応じて、溶液を酸、例えば酢酸もしくは塩酸またはこれらの混合物と接触させることによって単離され得る。
式(V)の化合物を分割して実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物を形成することは、以下を含み得る:
a)キラル酸の存在下で式(V)の化合物を分割し、それにより式(VI)の化合物のキラル塩を形成すること、および
b)式(VI)の化合物のキラル塩を中和し、それにより式(VI)の化合物を形成すること。
a)キラル酸の存在下で式(V)の化合物を分割し、それにより式(VI)の化合物のキラル塩を形成すること、および
b)式(VI)の化合物のキラル塩を中和し、それにより式(VI)の化合物を形成すること。
いくつかの実施形態において、キラル酸は、(S)-(+)-カンファー-10-スルホン酸、(2R,3R)-(+)-酒石酸、(S)-(-)-リンゴ酸、(1S)-(+)-3-ブロモカンファー-10-スルホン酸、(S)-1-フェニルタンスルホン酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、グルタミン酸、(1R,3S)-カンファー酸、(1S)-カンファン酸および(R)-(-)-マンデル酸、ならびにラセミ混合物またはそのエナンチオマーの分割をもたらすことができる他の全てのキラル酸、例えば(S)-(+)-カンファー-10-スルホン酸からなる群から選択される。
様々な実施形態において、分割は、開始剤(primer)を添加すること、および撹拌しながら30~35℃の温度を維持することをさらに含み得、および/またはアセトンおよび水の存在下で行われ得る。いくつかの実施形態において、分割は、撹拌しながら55~60℃(例えば、58℃)の温度を維持することをさらに含み得、および/またはアセトンと水の存在下で行われ得る。
開始剤は、式(VI)の化合物の実質的に光学的に純粋なキラル酸塩であり得る。いくつかの実施形態において、キラル酸は、(S)-(+)-カンファー-10-スルホン酸である。
分割の終了時に、仕様が満たされなければ、より長い時間撹拌しながら溶液を分割温度に維持する再処理を行い得る。
中和することは、式(VI)の化合物のキラル塩を(i)塩基水溶液(例えば、水酸化アンモニウム)と接触させることと、次いで、(ii)酸(例えば、酢酸)を添加することによって溶液を酸性化することとを含み得る。中和することは、1またはそれを超える溶媒の存在下で、例えば水および酢酸エチルの存在下で起こり得る。
アシル化することは、式(VI)の化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選択される有機溶媒、例えば、酢酸エチルの存在下でアシル化剤(例えば、無水酢酸)と接触させることを含み得る。そのようなアシル化は、60~70℃の間、例えば65~70℃の間の温度で起こり得る。アシル化は、前の工程から単離された化合物を1またはそれを超える溶媒、例えば水および/または酢酸エチル中に溶解して溶液を調製し、この溶液をアシル化剤、例えば酢酸と接触させることをさらに含み得る。このような工程は、60~70℃の温度、例えば65~70℃の温度で行われ得る。
いくつかの実施形態において、式(V)の化合物を必要に応じて分割して実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物を形成した後に、分割工程から誘導された母液は、所望のエナンチオマーを(分割剤の塩として)所望でないエナンチオマーと一緒になお含有し得る。これらの実施形態において、分割することは、
a)エナンチオマーの混合物を(分割剤のキラル塩として)母液から回収し、キラル塩を中和して式(V)の化合物を形成し、式(V)の化合物を分割して、さらなる実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物を提供し、それによって全過程収率を増加させること、または
b)母液の一部を蒸留し、キラル分割剤の塩として母液から所望のエナンチオマーを沈殿させ、それによって全過程収率を増加させること、
を必要に応じてさらに含み得る。
a)エナンチオマーの混合物を(分割剤のキラル塩として)母液から回収し、キラル塩を中和して式(V)の化合物を形成し、式(V)の化合物を分割して、さらなる実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物を提供し、それによって全過程収率を増加させること、または
b)母液の一部を蒸留し、キラル分割剤の塩として母液から所望のエナンチオマーを沈殿させ、それによって全過程収率を増加させること、
を必要に応じてさらに含み得る。
塩基の存在下で所望でないエナンチオマーまたはそのキラル塩をラセミ化し、本明細書で企図される分割方法を用いて、(R)および(S)エナンチオマーの得られた混合物を分割して所望のエナンチオマーを形成する方法も本明細書で企図される。
企図される塩基には、水酸化物、アルコキシド(例えば、メトキシド)、アミド(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)、水素化物(例えば、NaH)、有機リチウムおよびグリニャール試薬からなる群から選択されるものが含まれる。対イオンを必要とする塩基の場合、本明細書で企図される例示的な対イオンは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム、または有機対イオン、例えばテトラアルキルアンモニウムを含み得る。
いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、マルチキログラム規模で製造することができ、例えば、少なくとも約8~11kg、約13~15kg、または約130~150kgが得られる。いくつかの実施形態において、少なくとも約130kgの式(VII)の化合物が得られる。
いくつかの実施形態において、実質的に光学的に純粋な式(VII)の化合物は、少なくとも98%の所望のエナンチオマーである:
(両方のエナンチオマーの百分率として表される)。いくつかの実施形態において、(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸の含有量は、例えば、HPLCによると0.15%以下であり得る。
別の実施形態において、実質的に光学的に純粋な式(VII)の化合物の開示された調製物は、ラセミ化合物(V)をアシル化して3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸のラセミ混合物を得ること、およびラセミの3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸を分割して実質的にエナンチオマー的に純粋な式(VII)の化合物を提供することを含む。例えば、実質的に光学的に純粋な式(VII)の化合物を形成することは、
a)キラル塩基の存在下で3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸のラセミ混合物を分割し、それにより化合物のキラル塩を形成すること、および
b)該化合物のキラル塩を中和し、それにより式(VII)の化合物を形成すること、
を含み得る。
a)キラル塩基の存在下で3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸のラセミ混合物を分割し、それにより化合物のキラル塩を形成すること、および
b)該化合物のキラル塩を中和し、それにより式(VII)の化合物を形成すること、
を含み得る。
いくつかの実施形態において、キラル塩基は、例えばエナンチオマー的に純粋な1-アミノ-2-プロパノール、ブルシン、デヒドロアビエチルアミン、N,α-ジメチルベンジルアミン、N,N-ジメチル-1-フェニルエチルアミン、エフェドリン、α-メチルベンジルアミン、1-(2-ナフチル)エチルアミン、キニジン、キニーネ、ストリキニーネ、バリンおよびラセミ混合物の分割をもたらし得る他の全てのキラル塩基からなる群から選択される。例えば、化合物のキラル塩は、
によって表すことができる。
特定の実施形態において、本開示は、式(I)の化合物:
を調製するための方法であって、
式(II)の化合物:
と式(III)の化合物:
の混合物を準備することと、
前記混合物を(例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で)塩基と接触させ、それによって式(I)の化合物を形成することと、を含む方法を提供する。
式(II)の化合物:
前記混合物を(例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で)塩基と接触させ、それによって式(I)の化合物を形成することと、を含む方法を提供する。
接触することは、10℃未満または10℃に等しい温度で行われ得、例えば、約5分間の撹拌を含み得、および/または-10~10℃、例えば-5~0℃に維持された反応温度で行われる。塩基は、例えばナトリウムメトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウムメトキシドからなる群から選択されるアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドであり得る。
1つには、実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物:
を調製するための方法であって、
式(I)の化合物:
を、必要に応じて塩基の存在下で、活性化剤と反応させて、式(I-A)の中間体:
(式中、LGは脱離基である);
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式(I-A)の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式(I-B)の中間体:
を形成することと、
前記式(I-B)の中間体を加水分解して、式(IV)の化合物:
を形成することと、
前記式(IV)の化合物を水素化して、式(V)の化合物:
を形成することと、
前記式(V)の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物を形成することと、を含み、方法および変数が本明細書に定義されているとおりである、方法も本明細書において提供される。
式(I)の化合物:
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式(I-A)の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式(I-B)の中間体:
前記式(I-B)の中間体を加水分解して、式(IV)の化合物:
前記式(IV)の化合物を水素化して、式(V)の化合物:
前記式(V)の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物を形成することと、を含み、方法および変数が本明細書に定義されているとおりである、方法も本明細書において提供される。
本明細書中に記載されている化合物を作製するための手順を、スキーム1~21を参照して下記に提供する。以下に記載される反応においては、反応性官能基(ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基など)を保護して、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避することが必要であることがあり得る。そのような基の組み込み、ならびにそのような基を導入および除去するのに必要な方法は、当業者に公知である(例えば、Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed.(2007)を参照されたい)。脱保護工程は、保護基の除去が本明細書に開示される式Iの化合物を与えるような、合成における最終工程であり得る。以下のスキームで使用される出発材料は、購入することが可能であり、または当業者に公知の方法を使用して、化学文献に記載された方法によって、もしくはその改変によって調製することが可能である。工程が実施される順序は、導入される基および使用される試薬に応じて異なり得るが、当業者には自明であろう。
本明細書に開示される手順は、本明細書に含まれる教示および当技術分野で公知の合成手順に基づいて、多数の方法で実施することができる。以下に記載される合成方法の記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の期間および後処理手順の選択を含む全ての提案された反応条件は、特に示されない限り、その反応に対して標準的な条件であるように選択され得ることが理解されるべきである。有機合成の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応と適合的であるべきであることが理解される。反応条件と適合的でない置換基は当業者に自明であり、したがって代替方法が示される。実施例の出発材料は、市販されており、または公知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。
中間体として、例えば、本明細書に開示される合成スキームの一部として同定された化合物の少なくともいくつかは、本開示の化合物として想定される。
略語:
全般:
APCI 大気圧化学イオン化
DSC 示差走査熱量測定
EA 元素分析
ESI エレクトロスプレーイオン化
GC ガスクロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ICP-AES 誘導結合プラズマ原子発光分光法
LC 液体クロマトグラフィー
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
TLC 薄層クロマトグラフィー
Me メチル
Ph フェニル
Et エチル
溶媒および試薬
CSA カンファースルホン酸
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
メシル メタンスルホニル
NaOMe ナトリウムメトキシド
THF テトラヒドロフラン
全般:
APCI 大気圧化学イオン化
DSC 示差走査熱量測定
EA 元素分析
ESI エレクトロスプレーイオン化
GC ガスクロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ICP-AES 誘導結合プラズマ原子発光分光法
LC 液体クロマトグラフィー
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
TLC 薄層クロマトグラフィー
Me メチル
Ph フェニル
Et エチル
溶媒および試薬
CSA カンファースルホン酸
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
メシル メタンスルホニル
NaOMe ナトリウムメトキシド
THF テトラヒドロフラン
一般的な実験:
200MHzまたは600MHzで動作するVarian Gemini 200NMR分光光度計を使用して、1H NMRスペクトルを記録した。プロトンの化学シフトは、溶媒残留ピーク(DMSO-d6:2.50ppm)を内部標準として使用してδスケールで百万分率として報告した。データは以下のように表される:化学シフト(δ)、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qn=五重線、sx=六重線、sp=七重線、m=多重線、br=ブロード、dd=二重線の二重線、dt=三重線の二重線、qd=二重線の四重線、dquin=五重線の二重線)、カップリング定数(J、Hz)および積分(#H)。
200MHzまたは600MHzで動作するVarian Gemini 200NMR分光光度計を使用して、1H NMRスペクトルを記録した。プロトンの化学シフトは、溶媒残留ピーク(DMSO-d6:2.50ppm)を内部標準として使用してδスケールで百万分率として報告した。データは以下のように表される:化学シフト(δ)、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qn=五重線、sx=六重線、sp=七重線、m=多重線、br=ブロード、dd=二重線の二重線、dt=三重線の二重線、qd=二重線の四重線、dquin=五重線の二重線)、カップリング定数(J、Hz)および積分(#H)。
13C NMRは、600MHzで動作するDMSO-d6中に試料を溶解して記録した。完全にデカップリングされたスペクトルを取得した。
質量スペクトルは、Thermo-Finnigan LCQ-Advantage質量分析計またはMS Thermo LCQ-fleetで記録した。LC/MSデータは、正/負モード切り替えを使用して、または試料の準分子イオン[M-H]-に対応するシグナル236 m/z上で負極性において取得パラメータが最適化された負モード極性を使用して得た。
元素分析(CHN)は、以下の条件下でCarlo Erba EA 1108装置によって行った:試料重量:0.5~2mg;炉内温度:1010℃;カラム温度:80℃;気体:He;流量:100mL/分。元素分析(酸素)は、以下の条件下でCarlo Erba EA 1108装置によって行った:試料重量:0.5~2mg;炉内温度:1010℃;カラム温度:60℃;気体:He;流量:100mL/分。
FT-IR分光法FT-IR/ATRは、ダイアモンドプローブを備えたPerkin Elmer分光光度計モデルSpectrum Two機器を用いて、そのまま試料に対して行った。450~4000cm-1の周波数範囲でスペクトルを収集した。
UV-可視スペクトルは、以下の条件下で動作する分光光度計Shimadzu UV 2600を用いて記録した:キュベット:石英1cm;範囲:200~600nm;スキャン速度:中;スキャンステップ:1nm;スリット幅:1.0nm;参照溶液:メタノール;試料溶液:1mgの試料を100mLのメタノール中に溶解させた。
DSCは、以下の条件(パン:アルミニウム(開放);加熱速度:10℃/分;気体:窒素;流量:30mL/分)で作動するMettler-Toledo TGA-DSC1装置を使用して行った。
比旋光度は以下のように決定した。50mLメスフラスコ中で、0.5gの試料を正確に秤量し、メタノールで溶解し、定容する(濃度:1%w/vに相当する10mg/mL)。1dmに相当する光路長を有する旋光計チューブを用いて、得られた溶液の回転角を求める。以下の式を用いて、乾燥された物質に対して参照された比旋光度
を計算する:(α×50×100)/(W×(100-m))(式中、α=読み取り回転角;W=試料重量(g);m=試料含水率(%))。
キラル純度(HPLC)は、以下のように決定した。
キラル純度(HPLC)は、以下のように決定した。
溶液の調製
- 試料溶液:10mLメスフラスコ中、10mgの試料を正確に秤量し、次いで移動相で溶解し、定容する(濃度:1000μg/mL)。
- 参照溶液:100mLメスフラスコ中、10mgの(R,S)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸標準を正確に秤量し、次いで移動相で溶解し、定容する。
- システム適合性試験(SST)溶液:10mLメスフラスコ中に10mgの(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸標準を正確に秤量し、2mLの参照溶液を加え、次いで移動相で溶解し、定容する(右旋性エナンチオマーの最終濃度:10μg/mL、試料溶液に対して1%に相当し、99%の(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸のキラル純度に相当)。
システム適合性試験および手順
20μlの試料溶液およびSST溶液をクロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録する。
主ピークの溶出順序は以下の通りである。(R)-(+)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(右旋性エナンチオマー):RRT=0.9;および(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(左旋性エナンチオマー):RRT=1.0
クロマトグラフィー系は、h/v比が1.5以上である場合に試験に使用することができ、式中、hは右旋性エナンチオマーによるピークの頂点とベースラインとの間の距離であり、vは右旋性エナンチオマーピークと左旋性エナンチオマーピークとの間に定義される谷の最下点とベースラインとの間の距離である。
キラル純度%は、以下の式から算出される:(Al×100)/(Al+Ad)(式中、Al=試料溶液中の(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸ピーク面積(左旋性エナンチオマー)およびAd=試料溶液中の(R)-(+)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸ピーク面積(右旋性エナンチオマー))。
上記の方法は、本明細書で言及される化合物の光学純度または鏡像異性体純度を決定するために使用され得る。
メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン懸濁液中の4-ニトロベンズアルデヒドの調製:
ステンレス鋼反応器に、4-ニトロベンズアルデヒド(50kg)、メトキシ酢酸メチル(55kg)およびテトラヒドロフラン(100kg)を投入し、撹拌しながら-5~+5℃に冷却した。
3-ヒドロキシ-2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸メチル(I)の調製:
ステンレス鋼反応器に窒素を流し(2回)、窒素を流しながらナトリウムメトキシド(30.0kg)およびテトラヒドロフラン(75kg)を投入した。次いで、反応器に窒素を1分間流し、ナトリウムメトキシド溶液を撹拌しながら-10~-5℃に冷却した。次いで、反応塊の温度を10℃未満に維持しながら、メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン中の4-ニトロベンズアルデヒドの予め調製した懸濁液で、冷却した溶液を処理した。添加が完了した後、空の反応器をテトラヒドロフラン(25.0kg)ですすぎ、反応物中に注いだ。-10~+10℃で5分間以下、反応物を撹拌した。-10~+10℃に温度を維持しながら、冷トルエン(100kg、-10~0℃)、引き続いて氷酢酸(50kg)をゆっくり添加し、反応物を-10~+10℃で10分間撹拌した。脱イオン水(150kg)を添加し、0~10℃で少なくとも10分間、次いで20~30℃で少なくとも10分間、反応塊を撹拌して完全に溶解させた後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、分離した有機相を塩化ナトリウム水溶液(10kgの塩化ナトリウムを100kgの脱イオン水に添加することによって予め調製)で処理した。次いで、少なくとも10分間撹拌しながら、塊を50~60℃に加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、塩化ナトリウム(10kgの塩化ナトリウムを100kgの脱イオン水と添加することによって予め調製)で有機相を処理した。同じプロトコルを使用して塊をもう一度抽出した。次いで、分離された有機相を80℃を超えることなく真空下で蒸留して、THFを除去した。熱い残渣を含む反応器に窒素を流し、次いで、トルエン(50kg)で処理し、80℃を超えることなくトルエンを真空下で蒸留した。得られた高温残渣に窒素を流し、次いでトルエン(75kg)で処理し、良好な生成物沈殿を確保するために、30~45℃で塊を少なくとも30分間撹拌した。次いで、混合物を-10~0℃に冷却し、その温度で少なくとも1時間撹拌した。得られた懸濁液を分割して遠心分離し、冷トルエン(25kg)で洗浄して、湿った3-ヒドロキシ-2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸メチル(I)(84kg)を得、これを直接使用した。
3-ヒドロキシ-2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸メチル(I):IR: 3468, 1737, 1514, 1350, 1201, 1101 cm-1; LCMS(-)APCI:C11H13NO6に対するm/zの計算値:255、実測値:254(M-H);1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (AA’BB’ system, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.62 (AA’BB’ system, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 170.2, 149.4, 146.7, 127.8, 122.9, 84.1, 72.7, 58.2, 51.6; UV-Vis (MeOH): λmax 202, 270;(C11H13NO6)に対する分析計算値:C 51.97;H 5.16;N 5.42;O 37.52。
[実施例2]
(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VI)および(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VII)の調製
スキーム2.
(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VI)および(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VII)の調製
スキーム2.
窒素を流した(2回)ステンレス鋼反応器に、湿った3-ヒドロキシ-2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸メチル(I)(84kg)およびトルエン(283kg)を投入し、次いで、窒素を流しながら0~10℃に冷却した。温度を0~10℃に維持しながら、トリエチルアミン(42.3kg)およびメタンスルホニルクロリド(36.3kg)を添加し、反応物を0~10℃で30分間撹拌した。脱イオン水(145kg)をゆっくり添加し、得られた塊を50~60℃で10分間撹拌し、その後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、有機相を濾過し、トルエン(7.3kg)で洗浄した。真空下で60℃を超えることなく蒸留によってトルエンを除去して、油状残渣を得た。次いで、得られた残渣をメタノール(218kg)で処理し、別の反応器に移し、窒素を流し、20~30℃に冷却し、30%水酸化ナトリウム(94kg)でゆっくり処理した。反応物を20~30℃で2時間撹拌した。脱イオン水(290kg)を添加し、溶液を55~65℃に加熱した。この温度で、pH≦3.0になるまで85%リン酸(94Kg)をゆっくりと添加した。得られた沈殿生成物を55~65℃で少なくとも30分間撹拌し、次いで25~30℃に冷却し、少なくとも30分間撹拌した。混合物を遠心分離し、脱イオン水(36.3kg)、トルエン(73kg)および脱イオン水(145kg)で洗浄した。生成物を顆粒化し、70~80℃で乾燥させて、2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸(IV)(50.4kg)を得た。
2-メトキシ-3-((メチルスルホニル)オキシ)-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸メチル(I-A1):LCMS(+)ESI:C12H15NO8Sに対するm/zの計算値:333;実測値 356(M+Na);1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (AA’BB’ system, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.72 (AA’BB’ system, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H).
2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸メチル(I-B):LCMS(-)APCI:C11H11NO5に対するm/zの計算値:237、実測値:236(M-H);1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (AA’BB’ system, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.99 (AA’BB’ system, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H).
2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸(IV):LCMS(-)APCI:C10H9NO5に対するm/zの計算値:m/z:223、実測値:222(M-H);1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (s, 1 H), 8.21 (AA’BB’ system, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.98 (AA’BB’ system, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H).
適切なステンレス鋼反応器に、N,N-ジメチルホルムアミド(17.2kg)、5%パラジウム炭素(7.7kg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2×2.65kg)を投入し、懸濁液を完全に撹拌した。
窒素を流した(2回)ステンレス鋼反応器にメタノール(252kg)を投入し、0~10℃に冷却し、乾燥2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸(IV)(50.4kg)を添加した。得られた溶液に窒素を流し(2回)、N,N-ジメチルホルムアミド中の5%パラジウム炭素の予め調製された溶液で処理し、空の容器をN,N-ジメチルホルムアミド(2.65kg)で洗浄した。反応物に窒素を流し(2回)、60~80℃に加熱し、次いで、3.5および4.5atmの圧力が得られるまで水素を投入した。水素消費が停止し、反応が完了したことが確認されるまで、3.5~4.5atmの圧力を維持しながら、反応を進行させた。反応器を大気圧に戻し、反応物を20~30℃に冷却し、窒素を流し(2回)、30%アンモニア(20.2kg)および脱イオン水(12.6kg)で順次処理し、完全に溶解するまで20~30℃で撹拌した。脱イオン水(25.2kg)で洗浄したスパークラーフィルターを通して溶液を濾過した。反応器に窒素を流し、70℃を超えない温度で真空蒸留によって溶媒を除去した。脱イオン水(151kg)で残渣を処理し、60~70℃に加熱し、80%酢酸(25.2kg)を加えることによって生成物を沈殿させた。60~70℃で少なくとも10分間、混合物を撹拌し、次いで、酢酸エチル(50kg)で処理し、窒素を流し、60~70℃で少なくとも15分間撹拌した。反応塊を10~20℃に冷却し、少なくとも30分間撹拌した。懸濁液を分割して遠心分離し、脱イオン水(101kg)および酢酸エチル(25.2kg)で洗浄した。湿った生成物を顆粒化し、60~70℃で乾燥させて、3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(V)(約37.5kg)を得た。
3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシアクリル酸(I-C):LCMS(+)ESI:C10H11NO3に対するm/zの計算値:193、実測値:194(M+H);1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (br s, 1 H), 7.43 (AA’BB’ system, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.53 (AA’BB’ system , J = 8.4 Hz, 2 H), 5.80 (br s, 2 H), 3.61 (s, 3 H).
3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(V):IR: 3044, 2950-2830, 2623-2064, 1618-1516, 1106 cm-1;LCMS(+)ESI:C10H13NO3に対するm/zの計算値:195、実測値:196(M+H);1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8.40-6.40 (br s, 3 H), 6.83 (AA’BB’ system, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.41 (AA’BB’ system, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.77 (ABX system, J = 7.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.74 (ABX system, J = 13.9, 5.3 Hz, 1 H), 2.65 (ABX system, J = 13.9, 7.5 Hz, 1 H). (C10H13NO3)に対する分析計算値:C 61.40;H 6.81;N 7.11;O 24.91
窒素を流しながら、ステンレス鋼反応器に3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(V)(37.5kg)およびアセトン(113kg)を投入した。脱イオン水(15.0kg)および(S)-(+)-カンファー-10-スルホン酸(46.2kg)を添加し、反応器に窒素を流した。溶解が完了するまで、反応物を45~55℃に加熱した。アセトン(75kg)を添加し、溶液を30~35℃に冷却し、開始剤(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸S-(+)-カンファー-10-スルホン酸塩(VI)・(S)-CSA(0.38kg)で処理した。良好な沈殿が生じるまで、反応物を30~35℃で少なくとも3時間撹拌した。懸濁液を分割して遠心分離し、アセトン(75kg)で洗浄した。遠心分離された生成物(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸S-(+)-カンファー-10-スルホン酸塩(VI)・(S)-CSA(41.7kg)を次の工程で直接使用した。
(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VI)の調製:
ステンレス鋼反応器に脱イオン水(98kg)および湿潤した((S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸S-(+)-カンファー-10-スルホン酸塩(VI)・(S)-CSA(41.7kg)を投入し、窒素を流し、完全な溶解が生じるまで20~30℃で少なくとも10分間加熱した。溶液を濾過し、脱イオン水(7.0kg)、次いで酢酸エチル(35.0kg)で洗浄した。得られた溶液に窒素を流し、50~60℃に加熱し、30%アンモニア(6.3kg)を添加して生成物を沈殿させた。得られた混合物を50~60℃で少なくとも5分間撹拌し、次いで80%酢酸(4.38kg)をフィルターを通して添加し、反応物に窒素を流し、50~60℃で少なくとも30分間撹拌し、次いで10~20℃に冷却し、少なくとも1時間撹拌した。反応物を分割して遠心分離し、脱イオン水(17.5kg)、酢酸エチル(17.5kg)および脱イオン水(17.5kg)で洗浄し、50~60℃で乾燥させて(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VI)(9.6kg,27%)を得て、これを次の工程で直接使用した。
(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VI):[α]D
20-30~-26(1% w/v H2O/CH3OH(1:1 v/v));IR: 2931, 2891, 2826, 2625, 2136, 1587, 1548, 1512, 1106, 1092 cm-1;LCMS(+)ESI:C10H13NO3に対するm/zの計算値:195、実測値196(M+H);1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.0-6.0 (br s, 3 H), 6.83 (AA’BB’ system, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.43 (AA’BB’ system, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.76 (ABX system , J = 7.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.75 (ABX system , J = 13.9, 5.3 Hz, 1 H), 2.65 (ABX system , J = 13.9, 7.5 Hz, 1 H). (C10H13NO3)に対する分析計算値:C 61.45;H 6.79;N 7.12;O 24.65。
窒素を流しながら、ステンレス鋼反応器に、0~10℃で乾燥(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(VI)(9.6kg)および酢酸エチル(14.4kg)を投入した。反応塊を60~70℃に加熱し、無水酢酸(5.6kg)をカートリッジフィルターを通して約30分間にわたって添加した。反応物を60~70℃で1時間撹拌し、次いで、脱イオン水(0.5kg)で処理し、60~70℃で少なくとも15分間撹拌し、その間に沈殿物が形成された。混合物を10~20℃に冷却し、少なくとも30分間撹拌し、次いで、遠心分離し、得られた固体を酢酸エチル(4.80kg)および脱イオン水(14.4kg)で洗浄した。得られた生成物を60~70℃で13~16時間乾燥させ、粉砕して(S)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロパン酸(VII)(10.3kg)を得た。
(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸:(VII):[α]]D
20-26~-19(1% w/v H2O/CH3OH(1:1 v/v));IR: 3322, 3089, 2930, 2827, 2714, 2490, 1722, 1637, 1601, 1551, 1516, 1231, 1207, 1120, 1110 cm-1;LCMS(+)ESI:C12H15NO4に対するm/zの計算値:237;実測値 238(M+H);1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H), 7.43 (AA’BB’ system , J = 8.5 Hz, 2 H), 7.10 (AA’BB’ system , J = 8.5 Hz, 2 H), 3.86 (ABX system, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95-2.70 (ABX system, J = 13.9, 7.6, 5.2 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3 H).
メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン懸濁液中の4-ニトロベンズアルデヒドの調製:
ステンレス鋼反応器に、4-ニトロベンズアルデヒド(47.5kg)、メトキシ酢酸メチル(52kg)およびテトラヒドロフラン(47.5kg)を投入し、撹拌しながら-10~-5℃に冷却した。
3-ヒドロキシ-2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸メチル(I)の調製:
ステンレス鋼反応器に窒素を流し(2回)、窒素を流しながらナトリウムメトキシド(28.5kg)およびテトラヒドロフラン(119kg)を投入した。次いで、反応器に窒素を1分間流し、ナトリウムメトキシド溶液を撹拌しながら-10~-7℃に冷却した。次いで、反応塊の温度を0℃未満に維持しながら、メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン中の4-ニトロベンズアルデヒドの予め調製した懸濁液で、冷却した溶液を処理した。添加が完了した後、空の反応器をテトラヒドロフラン(23.8kg)ですすぎ、反応物中に注いだ。-5~0℃で5分間以下、反応物を撹拌した。-10~0℃に温度を維持しながら、冷トルエン(95kg、-10~0℃)を素早く加え、次いで、その後、氷酢酸(36kg)を素早く加え、反応物を-10~+10℃で10分間撹拌した。脱イオン水(143kg)を添加し、0~10℃で少なくとも10分間、次いで25~30℃で少なくとも10分間、反応塊を撹拌して完全に溶解させた後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、分離した有機相を塩化ナトリウム水溶液(4.75kgの塩化ナトリウムを48kgの脱イオン水に添加することによって予め調製)で処理した。次いで、少なくとも15分間撹拌しながら、塊を25~30℃に加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去した(64kg)。次いで、分離された有機相を70~80℃の温度まで真空下で油状残渣まで蒸留した。高温残渣を含む反応器に窒素を流し、次いでトルエン(47.5kg)で処理し、トルエンを真空下、70~80℃の温度まで蒸留して、油状残渣を得た。得られた高温残渣に窒素を流し、次いで、トルエン(221kg)で処理し、塊を40~50℃で少なくとも10分間撹拌した。この溶液をそのまま次の工程に用いた。
[実施例4]
(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VI)および(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VII)の調製方法
スキーム9.
(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VI)および(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VII)の調製方法
スキーム9.
窒素を流しながら、ステンレス鋼反応器中のトルエン溶液中の3-ヒドロキシ-2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸メチル(I)を0~10℃に冷却し、温度を0~10℃に維持しながら、トリエチルアミン(42.8kg)およびメタンスルホニルクロリド(38kg)を添加し、反応物を0~10℃で60分間撹拌した。脱イオン水(143kg)をゆっくり添加し、得られた塊を55~60℃で10分間撹拌し、その後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し(199kg)、有機相を濾過し、トルエン(7.1kg)でフィルターを洗浄した。濾過した溶液を55~60℃まで10分間加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。可能な水相を廃棄物(3.5kg)に送った。真空下および撹拌下で、以下の割合を考慮してトルエンの一定分量を蒸留した:50kgのスキーム8で使用したニトロベンズアルデヒドについて、約5kgのトルエンを蒸留し、この蒸留されたトルエンの一定分量を廃棄物に送った。真空下で60℃を超えることなく蒸留によってトルエンを除去して、油状残渣を得た。次いで、得られた残渣をメタノール(147kg)で処理し、窒素を流し、20~30℃に冷却し、30%水酸化ナトリウム(88kg)でゆっくり処理した。反応物を20~30℃で3時間撹拌した。脱イオン水(184kg)を添加し、溶液を60~65℃に加熱した。この温度で、37%塩酸(35.2kg)および85%リン酸(7.6kg)をゆっくり添加して生成物を沈殿させた。必要に応じて、85%リン酸を添加して、pH≦3.0を得た。得られた沈殿生成物を60~65℃で少なくとも30分間撹拌し、次いで35~40℃に冷却し、少なくとも30分間撹拌した。混合物を遠心分離し、脱イオン水(190kg)で洗浄し、次いで、トルエン(114kg)(母液:749kg)で洗浄した。湿った生成物(約82kg)を次の工程で使用した。
水中での5%パラジウム炭素の水性懸濁液の調製:
適切なステンレス鋼反応器に脱イオン水(9.5kg)、5%パラジウム炭素(4.75kg)を投入し、次いで脱イオン水(2×2.4kg)で袋を2回洗浄した。
3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(V)の調製:
窒素を流した(2回)ステンレス鋼反応器に、湿潤した2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸(IV)(82kg)、メタノール(143kg)および30%アンモニア(14.3kg)を投入した。大気圧に戻した後、完全に溶解するまで混合物を20~30℃で撹拌した。得られた溶液に窒素を流し(2回)、脱イオン水中の5%パラジウム炭素の予め調製された溶液で処理し、空の容器を脱イオン水(2.4kg)で洗浄した。反応物に窒素を流し(2回)、60~80℃に加熱し、次いで、4.0~4.5atmの圧力が得られるまで水素を投入した。水素消費が停止し、反応が完了したことが確認されるまで、4.0~4.5atmの圧力を維持しながら、反応を進行させた。反応器を大気圧に戻し、反応物を20~30℃に冷却し、スパークラーフィルターを通して濾過し、窒素を流し(2回)、脱イオン水(19kg)で処理し、これを生成物を含有する溶液と合わせた。50℃を超えることなく、油状残渣になるまで撹拌下および真空下で溶媒を蒸留した。脱イオン水(95kg)で残渣を処理し、65~70℃に加熱し、生成物を37%塩酸(15.2kg)および80%酢酸(10.5kg)を添加することによって沈殿させた。65~70℃で少なくとも10分間、混合物を撹拌し、次いで、酢酸エチル(71kg)で混合物を処理し、窒素を流し、65~70℃で少なくとも15分間撹拌した。反応塊を15~20℃に冷却し、少なくとも30分間撹拌した。懸濁液を分割して遠心分離し、脱イオン水(47.5kg)および酢酸エチル(47.5kg)で洗浄した。湿った生成物を60~70℃で乾燥させて、3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(V)(40.5kg)を得た。
ステンレス鋼反応器に、3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(V)(40.5kg)および(S)-(+)-カンファー-10-スルホン酸(49.9kg)を投入した。窒素を流し、アセトン(81kg)を加えた。脱イオン水(6.5kg)を添加した。反応物を約58℃に2時間加熱した(還流、溶解は起こらない)。アセトン(81kg)を添加し(温度約58℃)、反応塊を還流(約58℃)で1時間維持した。次いで、反応塊を37~42℃に冷却し、分割して遠心分離し、アセトン(61kg)で洗浄した。遠心分離された生成物(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸S-(+)-カンファー-10-スルホン酸塩(VI)・(S)-CSA(湿潤重量43.1kg、乾燥時36.1kg)を次の工程で直接使用した。
ステンレス鋼反応器に脱イオン水(72kg)および湿潤した((S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸S-(+)-カンファー-10-スルホン酸塩(VI)・(S)-CSA(湿潤重量43.1kg、乾燥時36.1kg)を投入し、窒素を流し、完全な溶解が生じるまで20~40℃で少なくとも10分間加熱した。溶液を濾過し、脱イオン水(7.2kg)、次いで酢酸エチル(36.1kg)で洗浄した。得られた溶液に窒素を流し、55~60℃に加熱し、30%アンモニア(4.54kg)を添加して生成物を沈殿させた。得られた混合物を55~60℃で少なくとも15分間撹拌し、次いでフィルターを通して80%酢酸(1.81kg)を添加し、反応物に窒素を流し、55~60℃で少なくとも30分間撹拌し、次いで2~7℃に冷却し、少なくとも1時間撹拌した。反応塊を分割して遠心分離し、脱イオン水(25.3kg)、酢酸エチル(25.3kg)で洗浄して、湿潤した(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VI)(湿潤重量11.8kg、乾燥時10.8kg)を得、これを次の工程で直接使用した(湿潤)。
ステンレス鋼反応器に、湿潤(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(VI)(湿重量11.8kg、乾燥時10.8kg)および酢酸エチル(16.2kg)を窒素下で投入した。混合物を65~70℃に加熱し、カートリッジフィルターを通して約15分間にわたって無水酢酸(7.0kg)を添加した。反応物を65~70℃で60分間撹拌し、反応終了が検出されると、沈殿物が形成されるまで連続的に撹拌した。混合物を10~20℃に冷却し、10~20℃で30分間撹拌し、次いで、遠心分離し、得られた固体を酢酸エチル(5.4kg)および脱イオン水(16.2kg)で洗浄した。得られた生成物を60~70℃で13~16時間乾燥させ、粉砕して(S)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロパン酸(VII)(12.3kg)を得た。
メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン懸濁液中の4-ニトロベンズアルデヒドの調製:
ステンレス鋼反応器に、4-ニトロベンズアルデヒド(380kg)、メトキシ酢酸メチル(418kg)およびテトラヒドロフラン(380kg)を投入し、撹拌しながら-10~-5℃に冷却した。
3-ヒドロキシ-2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸メチル(I)の調製:
ステンレス鋼反応器に窒素を流し(2回)、窒素を流しながらナトリウムメトキシド(228kg)およびテトラヒドロフラン(1100kg)を投入した。次いで、反応器に窒素を1分間流し、ナトリウムメトキシド溶液を撹拌しながら-15~-10℃に冷却した。次いで、反応塊の温度を0℃未満に維持しながら、メトキシ酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン中の4-ニトロベンズアルデヒドの予め調製した懸濁液で、冷却した溶液を処理した。添加が完了した後、空の反応器をテトラヒドロフラン(40kg)ですすぎ、反応物中に注いだ。-5~0℃で5分間以下、反応物を撹拌した。-10~0℃に温度を維持しながら、冷トルエン(760kg、-10~0℃)および同時に氷酢酸(285kg)を素早く添加し、反応物を-10~+10℃で10分間撹拌した。脱イオン水(1140kg)を添加し、0~10℃で少なくとも10分間、次いで25~30℃で少なくとも10分間、反応塊を撹拌して完全に溶解させた後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、分離した有機相を塩化ナトリウム水溶液(38kgの塩化ナトリウムを380kgの脱イオン水に添加することによって予め調製)で処理した。次いで、少なくとも10分間撹拌しながら、塊を25~30℃に加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去した。次いで、分離された有機相を70~80℃の温度まで真空下で油状残渣まで蒸留した。高温残渣を含む反応器に窒素を流し、次いでトルエン(380kg)で処理し、トルエンを真空下、70~80℃の温度まで蒸留して、油状残渣を得た。得られた高温残渣に窒素を流し、次いで、トルエン(1767kg)で処理し、塊を40~50℃で少なくとも10分間撹拌した。この溶液をそのまま次の工程に用いた。
[実施例6]
(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸
(VI)および(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VII)の調製方法
スキーム16.
(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸
(VI)および(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VII)の調製方法
スキーム16.
窒素を流しながら、ステンレス鋼反応器中のトルエン溶液中の3-ヒドロキシ-2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸メチル(I)を0~10℃に冷却し、温度を0~10℃に維持しながら、トリエチルアミン(342kg)およびメタンスルホニルクロリド(304kg)を添加し、反応物を0~10℃で60分間撹拌した。脱イオン水(1140kg)をゆっくり添加し、得られた塊を55~60℃で10分間撹拌し、その後、撹拌を停止し、相を分離させた。水相を除去し、有機相を濾過し、トルエン(57kg)でフィルターを洗浄した。濾過した溶液を55~60℃まで10分間加熱した。撹拌を停止し、相を分離させた。可能な水相を廃棄物に送った。真空下および撹拌下で、以下の割合を考慮してトルエンの一定分量を蒸留した:380kgのスキーム15で使用したニトロベンズアルデヒドについて、約38kgのトルエンを蒸留し、この蒸留されたトルエンの一定分量を廃棄物に送った。真空下で60℃を超えることなく蒸留によってトルエンを除去して、油状残渣を得た。次いで、得られた残渣をメタノール(1178kg)で処理し、窒素を流し、20~30℃に冷却し、30%水酸化ナトリウム(707kg)でゆっくり処理した。反応物を20~30℃で3時間撹拌した。脱イオン水(1474kg)を添加し、溶液を60~65℃に加熱した。この温度で、37%塩酸(281kg)および85%リン酸(61kg)をゆっくり添加して生成物を沈殿させた。必要に応じて、85%リン酸を添加して、pH≦3.0を得た。得られた沈殿生成物を60~65℃で少なくとも30分間撹拌し、次いで35~40℃に冷却し、少なくとも30分間撹拌した。混合物を遠心分離し、脱イオン水(1520kg)で洗浄し、次いで、トルエン(912kg)で洗浄した。湿った生成物(約786kg)を次の工程で使用した。
水中での5%パラジウム炭素の水性懸濁液の調製:
適切なステンレス鋼反応器に脱イオン水(76kg)、5%パラジウム炭素(38kg)を投入し、次いで脱イオン水(19kg)で袋を洗浄した。
3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(V)の調製:
窒素を流した(2回)ステンレス鋼反応器に、湿潤した2-メトキシ-3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸(IV)(786kg)、メタノール(1140kg)および30%アンモニア(114kg)を投入した。大気圧に戻した後、完全に溶解するまで混合物を20~30℃で撹拌した。得られた溶液に窒素を流し(2回)、脱イオン水中の5%パラジウム炭素の予め調製された溶液で処理し、空の容器を脱イオン水(19kg)で洗浄した。反応物に窒素を流し(2回)、60~80℃に加熱し、次いで、4.0~4.5atmの圧力が得られるまで水素を投入した。水素消費が停止し、反応が完了したことが確認されるまで、4.0~4.5atmの圧力を維持しながら、反応を進行させた。反応器を大気圧に戻し、反応物を20~30℃に冷却し、スパークラーフィルターを通して濾過し、窒素を流し(2回)、脱イオン水(152kg)で処理し、これを生成物を含有する溶液と合わせた。50℃を超えることなく、油状残渣になるまで撹拌下および真空下で溶媒を蒸留した。脱イオン水(760kg)で残渣を処理し、65~70℃に加熱し、生成物を37%塩酸(122kg)および80%酢酸(84kg)を添加することによって沈殿させた。混合物を65~70℃で少なくとも10分間撹拌した。この段階で、pHが3.8~4.2の間(4.2以下)であることが確認され、次いで、混合物を酢酸エチル(570kg)で処理し、窒素を流し、65~70℃で少なくとも15分間撹拌した。反応塊を15~20℃に冷却し、少なくとも30分間撹拌した。懸濁液を分割して遠心分離し、脱イオン水(380kg)および酢酸エチル(380kg)で洗浄した。湿った生成物を顆粒化し、60~70℃で乾燥させて、3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(V)(約295kg)を得た。
2つのバッチから誘導される出発物質3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸を合わせ(一つはバッチ全体および他方のバッチからの一定分量)、総量400kgの3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸を得た。この量は、500kgの4-ニトロベンズアルデヒドから出発して得られたであろう量に等しい。
ステンレス鋼反応器に、3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(V)(400kg)および(S)-(+)-カンファー-10-スルホン酸(493kg)を投入した。窒素を流し、アセトン(800kg)を加えた。脱イオン水(64kg)を添加した。反応物を約58℃に1時間加熱した(還流、溶解は起こらない)。アセトン(800kg)を添加し(温度約58℃)、反応塊を還流(約58℃)で1時間維持した。次いで、反応塊を37~42℃に冷却し、分割して遠心分離し、アセトン(600kg)で洗浄した(全ての遠心分離工程の間に、遠心分離に関与しなかった懸濁液一定分量をまず45~50℃に保って褐色に加熱し、次いで、次の遠心分離の前に、懸濁液を再び37~42℃に冷却した。)。遠心分離された生成物(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸S-(+)-カンファー-10-スルホン酸塩(VI)・(S)-CSA(湿潤重量470kg、乾燥時409.7)を次の工程で直接使用した。
ステンレス鋼反応器に脱イオン水(819kg)および湿潤した((S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸S-(+)-カンファー-10-スルホン酸塩(VI)・(S)-CSA(湿潤重量470kg、乾燥時409.7)を投入し、窒素を流し、完全な溶解が生じるまで20~40℃で少なくとも10分間加熱した。溶液を濾過し、脱イオン水(82kg)、次いで酢酸エチル(410kg)で洗浄した。得られた溶液に窒素を流し、55~60℃に加熱し、30%アンモニア(51kg)を添加して生成物を沈殿させた。得られた混合物を55~60℃で少なくとも15分間撹拌し、次いでフィルターを通して80%酢酸(20.5kg)を添加し、反応物に窒素を流し、55~60℃で少なくとも30分間撹拌し、次いで2~7℃に冷却し、少なくとも1時間撹拌した。反応塊を分割して遠心分離し、脱イオン水(287kg)、酢酸エチル(287kg)で洗浄して、湿潤した(S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VI)(湿潤重量162kg、乾燥時138.8kg)を得、これを次の工程で直接使用した(湿潤)。
ステンレス鋼反応器に、湿潤(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(VI)(湿重量162kg、乾燥時138.8kg)および酢酸エチル(208kg)を窒素下で投入した。混合物を65~70℃に加熱し、カートリッジフィルターを通して約15分間にわたって無水酢酸(90kg)を添加した。反応物を65~70℃で90分間撹拌し、反応終了が検出されると、沈殿物が形成されるまで連続的に撹拌した。混合物を10~20℃に冷却し、10~20℃で30分間撹拌し、次いで、遠心分離し、得られた固体を酢酸エチル(69kg)および脱イオン水(208kg)で洗浄した。得られた生成物を60~70℃で19時間乾燥させ、粉砕して(S)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロパン酸(VII)(154.5kg)を得た。
(S)-(-)-3-(4-アセトアミドフェニル)-2-メトキシプロピオン酸(VII):IR: 3319, 2888, 2825, 1718, 1633, 1599, 1548, 1107 cm-1;LCMS(+)ESI:C12H15NO4に対するm/zの計算値:237;実測値236(M-H)-;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 2.80 (ABd, 2 H), 2.00 (s, 3 H). 13C NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 24.09 (CH3-CO-NH-), 37.94 (-C-CH2-C-), 57.47 (CH3-O-), 80.98 (-C-CH(O)-C-), 119.25 (2C, aromatic), 129.65 (2C, aromatic), 132.24 (1C, aromatic), 137.87 (1C, aromatic), 168.47 (CH3-CO-NH-), 173.21 (-COOH). EA: C 60.82% (theor. 60.75%), H 6.44% (theor. 6.37%), N 5.91% (theor. 5.90%), O 26.97% (theor. 26.97%).DSC:融解154~167℃(開始159℃)。比旋光度:-22.7。(S)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロパン酸(HPLC):0.06%(HPLC)。キラル純度(HPLC):99.7%(HPLC)。残留溶媒(酢酸エチル):277 ppm(GC)。
[実施例7]
式(VII)の化合物のX線結晶構造決定
式(VII)の化合物のX線結晶構造決定
構造決定に使用した結晶は、ヘプタンを逆溶媒として使用して、式(VII)の化合物およびL-プロリン(2:1)のエタノール溶液の蒸気拡散によって得た。単結晶X線回折分析を行った。この分析の結果を図1に示す。P212121空間群の精密化により、R指数は0.062になる。非対称単位は、2つの式(VII)の化合物および2つのL-プロリン分子によって構成される。
同じ化合物、すなわち式(VII)の化合物の旋光度は負であり、式(VII)の化合物が平面偏光された光を左に向けることを意味する。純粋な化合物に対する比旋光度の仕様は、-26.0°~-19.0°である。したがって、ラセミ混合物を分割するための手順は常に同じ試薬を使用するので、得られた生成物が(S)配置を有するという特性決定は、特定の旋光性によって確認される。
さらに、式(VII)の化合物のキラル純度(HPLC)は、例えば本明細書に記載されている方法を使用して決定することができる。
式(VII)の化合物:L-プロリン誘導体の単結晶X線回折の結晶データおよび構造精密化を以下に示す。
実験式 C17H24N2O6
式量 352.38
温度 296(2)K
回折計 Bruker Smart-Apex(エリア検出器)
波長 0.71073Å
結晶系 斜方晶系
空間群 P212121
単位格子寸法 a=7.7813(5)Å α=90°
b=9.5414(6)Å β=90°
c=49.006(3)Å γ=90°
体積 3638.4(4)Å3
Z 8
密度(計算値) 1.287 Mg/m3
吸収係数 0.098 mm-1
F(000) 1504
結晶サイズ 0.49×0.25×0.08mm3
データ収集のためのシータ範囲 0.83~28.75°。
指数範囲 -10<=h<=8,-12<=k<=12,-54<=l<=63
収集された反射 19513
独立した反射 8598 [R(int)=0.0437]
シータへの完全性=25.00° 99.7%
吸収補正 等価物から半経験的
最大および最小透過 0.992および0.777
精密化方法 F2に対する全行列最小二乗
データ/抑制/パラメータ 8598/0/474
F2に対する適合度 0.984
最終R指数[I>2シグマ(I)] R1=0.0623、wR2=0.1517
R指数(全てのデータ) R1=0.1217、wR2=0.1843
絶対構造パラメータ -0.8(13)
最大回折ピークおよびホール 0.382および-0307 e.Å-3
計算プログラム(Bruker) Smart 5.6/Saint 5.0/Shelxtl-NT 6.1
実験式 C17H24N2O6
式量 352.38
温度 296(2)K
回折計 Bruker Smart-Apex(エリア検出器)
波長 0.71073Å
結晶系 斜方晶系
空間群 P212121
単位格子寸法 a=7.7813(5)Å α=90°
b=9.5414(6)Å β=90°
c=49.006(3)Å γ=90°
体積 3638.4(4)Å3
Z 8
密度(計算値) 1.287 Mg/m3
吸収係数 0.098 mm-1
F(000) 1504
結晶サイズ 0.49×0.25×0.08mm3
データ収集のためのシータ範囲 0.83~28.75°。
指数範囲 -10<=h<=8,-12<=k<=12,-54<=l<=63
収集された反射 19513
独立した反射 8598 [R(int)=0.0437]
シータへの完全性=25.00° 99.7%
吸収補正 等価物から半経験的
最大および最小透過 0.992および0.777
精密化方法 F2に対する全行列最小二乗
データ/抑制/パラメータ 8598/0/474
F2に対する適合度 0.984
最終R指数[I>2シグマ(I)] R1=0.0623、wR2=0.1517
R指数(全てのデータ) R1=0.1217、wR2=0.1843
絶対構造パラメータ -0.8(13)
最大回折ピークおよびホール 0.382および-0307 e.Å-3
計算プログラム(Bruker) Smart 5.6/Saint 5.0/Shelxtl-NT 6.1
参照による組み込み
以下に列挙される項目を含む本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、あたかも各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別的に参照により組み込まれているかのように、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先する。
以下に列挙される項目を含む本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、あたかも各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別的に参照により組み込まれているかのように、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先する。
均等物
本開示の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討することにより、本開示の様々な変形が当業者に自明となるであろう。本開示の全範囲は、その均等物の全範囲と併せた特許請求の範囲、およびこのような変形と併せた本明細書を参照することによって決定されるべきである。
本開示の特定の実施形態を説明したが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討することにより、本開示の様々な変形が当業者に自明となるであろう。本開示の全範囲は、その均等物の全範囲と併せた特許請求の範囲、およびこのような変形と併せた本明細書を参照することによって決定されるべきである。
別段の記載がなければ、本明細書および特許請求の範囲中で使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数字は、あらゆる事例において、「約」という用語によって修飾されているものと理解すべきである。したがって、反対の記載がなければ、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数的パラメータは、本発明によって取得されるべき所望の特性に応じて変動し得る近似値である。
Claims (51)
- 実質的に光学的に純粋な式(VII)の化合物:
式(I)の化合物:
を形成することと、
アルコール溶媒の存在下で、前記式(I-A)の中間体を塩基溶液で処理して、前記脱離基を除去し、それにより式(I-B)の中間体:
前記式(I-B)の中間体を加水分解して、式(IV)の化合物:
前記式(IV)の化合物を水素化して、式(V)の化合物:
前記式(V)の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物:
前記式(VI)の化合物をアシル化して、式(VII)の化合物を形成することと、
を含む、方法。 - 式(I)の化合物を活性化剤と反応させることが、塩基および溶媒の存在下で反応させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記溶媒がトルエンである、請求項2または3に記載の方法。
- 前記塩基がアミン塩基である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン塩基が、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項5~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化剤がスルホニル化剤またはハロゲン化剤である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化剤が、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、p-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、フェニルトリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびノナフルオロブタンスルホン酸無水物からなる群から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化剤がメタンスルホニルクロリドである、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脱離基が、-OSO2-アリール、-OSO2-C1~4アルキル、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され、式中、C1~4アルキルおよびアリールは、出現ごとに、フルオロ、ブロモおよび-CH3からなる群からそれぞれ独立して選択される1またはそれを超える置換基で必要に応じて置換され得る、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脱離基が-OSO2-フェニルまたは-OSO2-C1~4アルキルである、請求項11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脱離基が-OSO2Meである、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールの少なくとも1つを含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール溶媒がメタノールを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記塩基溶液が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムの少なくとも1つを含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基溶液が水酸化ナトリウムを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記塩基溶液が約30%の水酸化ナトリウムを含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I-B)の中間体を加水分解して式(IV)の化合物を形成することが、
(i)前記式(I-B)の中間体を水酸化アルカリおよび水と接触させることと、
(ii)中和して、前記式(IV)の化合物を形成することと、
を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。 - 前記水酸化アルカリが水酸化ナトリウムである、請求項20に記載の方法。
- 中和することが、酸を添加することによって3未満または3に等しいpHに酸性化することを含む、請求項20または21に記載の方法。
- 前記酸が、リン酸もしくは塩酸またはこれらの混合物である、請求項22に記載の方法。
- 前記式(IV)の化合物を水素化して式(V)の化合物を形成することが、前記式(IV)の化合物を水素および触媒と接触させることを含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒が約5%Pd/Cである、請求項24に記載の方法。
- 水素化が、約60~80℃の間に維持される反応温度で、および約3~5atmの圧力で行われる、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(V)の化合物を分割して、実質的に光学的に純粋な式(VI)の化合物を形成することが、
(a)キラル酸の存在下で式(V)の化合物を分割し、それにより式(VI)の化合物のキラル塩を形成することと、
(b)前記式(VI)の化合物の前記キラル塩を中和し、それにより前記式(VI)の化合物を形成することと、
を含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。 - 前記キラル酸が、(S)-(+)-カンファー-10-スルホン酸、(2R,3R)-(+)-酒石酸、(S)-(-)-リンゴ酸および(R)-(-)-マンデル酸またはこれらのエナンチオマーからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記キラル酸が、(S)-(+)-カンファー-10-スルホン酸である、請求項27または28に記載の方法。
- 分割することが、撹拌しながら55~60℃の温度を維持することをさらに含む、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 中和することが、前記式(VI)の化合物の前記キラル塩を(i)塩基水溶液と接触させることと、次いで、(ii)酸を添加することによって前記溶液を酸性化することと、を含む、請求項27~31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基水溶液が水酸化アンモニウム水溶液を含む、請求項32に記載の方法。
- アシル化することが、前記式(VI)の化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエンからなる群から選択される有機溶媒の存在下でアシル化剤と接触させることを含む、請求項1~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル化剤が無水酢酸である、請求項34に記載の方法。
- 前記有機溶媒が酢酸エチルである、請求項34または35に記載の方法。
- アシル化が60~70℃の温度で起こる、請求項1~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(VII)の化合物が、マルチキログラム規模で製造される、請求項1~37のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも約130kgの前記式(VII)の化合物が得られる、請求項38に記載の方法。
- (S)-(-)-3-(4-アミノフェニル)-2-メトキシプロピオン酸の含有量がHPLCによると0.15%以下である、請求項40に記載の式(VII)の精製された化合物。
- 接触させることが溶媒中で行われる、請求項42に記載の方法。
- 前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項42または43に記載の方法。
- 接触させることが0℃未満または0℃に等しい温度で行われる、請求項42~44のいずれか一項に記載の方法。
- 接触させることが、約5分間撹拌することを含み、および/または-5~0℃に維持される反応温度で行われる、請求項42~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基がアルカリ金属アルコキシドである、請求項42~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシドおよびカリウムメトキシドからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記アルカリ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、請求項47または48に記載の方法。
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