JP7164901B2 - ラタノプロステン・ブノド及びその中間体の製造方法、並びにそれらを含む組成物 - Google Patents
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Description
本発明によれば、ラタノプロスト酸を1,4-ブタノジオール・ジニトラートと反応させることを含むラタノプロステン・ブノドの製造方法が提供される。
本発明によれば、ラタノプロステン・ブノドは工程式4に示すように、ラタノプロスト酸を1,4-ブタンジオール・ジニトラートでエステル化することによって調製される。
ラタノプロスト(5,6-トランス異性体を2.38%及び15S-異性体を0.05%含む)(1.0g、2.31mmol)のイソプロピルアルコール(8mL)溶液を3N水酸化カリウム水溶液(3.85mL)で処理した。混合物を50~55℃で2時間撹拌し、冷却後、3N塩酸水溶液でpH8.0~8.3に調整した。その後、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)及び酢酸エチル(2mL)で希釈した。次いで、混合物を室温で5分間撹拌し、有機層及び水層を別々に収集した。水層を室温で、3N塩酸水溶液でpH3.0~3.2に調整し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(3g)で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ラタノプロスト酸-A(1.1g)を得た。生成物をHPLC分析した結果、5,6-トランス異性体を2.34%及び15S-異性体を0.05%含んでいた。
米国特許第9,994,543号に開示された方法によって得られたラタノプロスト 1,9-ラクトン(30.0g、0.08mol)のイソプロピルアルコール(240mL)溶液を3N水酸化カリウム水溶液(100mL)で処理した。50~55℃で2時間撹拌し、冷却後、3N塩酸水溶液でpH8.0~8.3に調整した。その後、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)及び酢酸エチル(60mL)で希釈した。次いで、混合物を室温で5分間撹拌し、有機層及び水層を別々に収集した。水層を室温にて3N塩酸水溶液でpH3.0~3.2に調整し、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(60g)で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ラタノプロスト酸-B(36.2g)を得た。生成物をHPLC分析した結果、異性体は検出されなかった。
粗ラタノプロスト酸-B(213mg、0.54mmol)のDMF(5mL)溶液を、K2CO3(206mg、1.49mmol)、KI(77mg、0.46mmol)及び4-ブロモブチル・ニトラート(805mg、塩化メチレン中25%w/w、1.02mmol)で処理した。次いで、45~50℃で2時間、窒素雰囲気下で撹拌した(TLCモニタリング)。混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.43gの粗ラタノプロステン・ブノドを得た。粗ラタノプロステン・ブノドをHPLC分析した結果、4.59%の化合物LB-Brと0.91%の化合物LB-Iを含有し、5,6-トランス ラタノプロステン・ブノドと15S-ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。
化合物LB-Br(0.5g、0.95mmol)をアセトニトリル(7.5mL)に溶解し、硝酸銀(0.29g、1.71mmol)を添加し、次いで混合物を加熱し、約35~40℃で約55時間撹拌した。反応の進行をHPLCで観察し、表1に示す。
粗ラタノプロスト酸-A(5-トランス異性体>2%)(1.1g、2.82mmol)のDMF(6mL)溶液をK2CO3(1.17g、8.47mmol)と1,4-ブタンジオール・ジニトラート(7.61g、42.25mmol)で処理した。その後、60~65℃で2.5時間、窒素雰囲気下で撹拌後(TLCモニタリング)、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、氷水(2×15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(3g)で乾燥し、減圧下で濃縮して、9.8gの粗ラタノプロステン・ブノド及び過剰の1,4-ブタンジオール・ジニトラートを得た。粗ラタノプロステン・ブノド組成物をHPLC分析した結果、残留溶媒及び1,4-ブタンジオール・ジニトラートとは別に、化合物LB-二量体を1.4%、ラタノプロステン・ブノドの5,6-トランス異性体を2.38%、及び15S-ラタノプロステン・ブノドを0.05%含んでいた。過剰の1,4-ブタンジオール・ジニトラート及び化合物LB-二量体を、5倍量のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって除去し、次いで減圧下で濃縮して、精製ラタノプロステン・ブノド(1.2g、83.9%収率)を得た。精製ラタノプロステン・ブノド組成物をHPLC分析した結果、化合物LB-二量体を0.001%、ラタノプロステン・ブノドの5,6-トランス異性体を2.4%、及び15S-ラタノプロステン・ブノドを0.06%含んでいた。
粗ラタノプロスト酸-B(35.00g、0.09mol)のDMF(175mL)溶液をK2CO3(37.16g、0.27mol)と1,4-ブタンジオール・ジニトラート(242.15g、1.34mol)で処理した。次いで、60~65℃で2.5時間、窒素雰囲気下で撹拌し(TLCモニタリング)、次いで室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、氷水(2×530mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(30g)で乾燥させ、減圧下で濃縮して、268gの粗ラタノプロステン・ブノド及び過剰の1,4-ブタンジオール・ジニトラートを得た。粗ラタノプロステン・ブノド組成物をHPLC分析した結果、化合物LB-二量体を1.4%及びラタノプロステン・ブノドの5,6-トランス異性体を0.02%含み、残留溶媒及び1,4-ブタンジオール・ジニトラートとは別に、15S-ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。過剰の1,4-ブタンジオール・ジニトラート及び化合物LB-二量体を、5倍量のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって除去し、次いで減圧下で濃縮して、精製ラタノプロステン・ブノド(40.94g、90.0%収率)を得た。精製ラタノプロステン・ブノド組成物をHPLC分析した結果、化合物LB-二量体を0.0003%及びラタノプロステン・ブノドの5,6-トランス異性体を0.03%含み、15S-ラタノプロステン・ブノドは検出されなかった。純度:>99.90%。
粗ラタノプロスト酸-B(30.0g,76.8mmol)のDMF(150mL)溶液をK2CO3(31.85g,0.23mol)及び1,4-ブタンジオール・ジニトラート(207g)で処理した。次いで、60~65℃で2.5時間、窒素雰囲気下で撹拌した(TLCモニタリング)。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、氷水(2×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ラタノプロステン・ブノドを得た。塩化トリエチルシリル(47.60g、0.32mol)を、粗ラタノプロステン・ブノド及びイミダゾール(26.83g、0.39mol)の酢酸エチル(400mL)溶液に室温で添加し、混合物を0.5時間撹拌した(TLCモニタリング)。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)を注ぎ、混合物を5分間撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物LB-3Siを得た。粗化合物LB-3Siをカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物LB-3Siを65.2g得た。
Claims (9)
- ラタノプロスト酸を1,4-ブタンジオール・ジニトラートと反応させることを含む、ラタノプロステン・ブノドの製造方法。
- ラタノプロステン・ブノドを主成分として含み、 残留溶媒及び1,4-ブタンジオール・ジニトラートとは別に、不純物として請求項5に記載の式LB-二量体で示される化合物を0.1%超5%未満含み、ラタノプロステン・ブノドの5,6-トランス異性体を0.1%超3.5%未満含み、15S-ラタノプロステン・ブノドを0.5%未満含む、ラタノプロステン・ブノド組成物。
- ラタノプロステン・ブノドを主成分として含み、 残留溶媒及び1,4-ブタンジオール・ジニトラートとは別に、不純物として請求項5に記載の式LB-二量体で示される化合物を0.1%超5%未満含み、ラタノプロステン・ブノドの5,6-トランス異性体を0.01%超0.1%未満含み、15S-ラタノプロステン・ブノドを0.1%未満含む、ラタノプロステン・ブノド組成物。
- ラタノプロステン・ブノドを主成分として含み、不純物として 請求項5に記載の式LB-二量体で示される化合物を0%超0.1%未満含み、ラタノプロステン・ブノドの5,6-トランス異性体を0.1%超3.5%未満含み、15S-ラタノプロステン・ブノドを0.5%未満含む、ラタノプロステン・ブノド組成物。
- ラタノプロステン・ブノドを主成分として含み、不純物として 請求項5に記載の式LB-二量体で示される化合物を0%超0.1%未満含み、ラタノプロステン・ブノドの5,6-トランス異性体を0.01%超0.1%未満含み、15S ラタノプロステン・ブノドを0.1%未満含むラタノプロステン・ブノド組成物。
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