JPS6225140B2

JPS6225140B2 -

Info

Publication number: JPS6225140B2
Application number: JP1508478A
Authority: JP
Inventors: Shunichi Yamada; Atsuro Terajima; Masahiko Nagakura; Munehiko Nara
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1978-02-13
Filing date: 1978-02-13
Publication date: 1987-06-01
Also published as: JPS54109946A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はシクロヘキセンジオールモノエステ
ル、更に詳細には１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒドロキ
シ−２−シクロヘキセン−４−イルエステルおよ
び１（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−シクロ
ヘキセン−４−イルエステルならびにその製造法
に関する。而して、本発明の目的とするところは医薬品と
して有用なプロスタグランジン類の製造の重要な
中間体を提供せんとするにある。本発明のシクロヘキセンジオールモノエステル
は下記の一般式を有する。

【式】

【式】（式中、Ｒ^*COは光学活性の中性α−アミノ酸か
ら導れるアシル基を示す）上記式（）と（）で表わされる化合物は互
いにジアステレオマーの関係にあり、それぞれ１
（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒドロキシ−２−シクロヘキ
セン−４−イルエステル（）および１（Ｒ）４
（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−シクロヘキセン−４
−イルエステル（）と指称され、何れもプロス
タグランジン類およびプロスタグランジン類似物
質の製造用中間体として利用可能である。プロスタグランジンには種々のものが存在し、
その立体配位が薬効と密接な関係を有している。
そのため、これらの合成の何れかの段階において
その有用な異性体を分割単離する必要がある。本発明者らはさきに次の一般式

【式】

【式】（式中、Ｒ^*COは光学活性の中性α−アミノ酸か
ら導れるアシル基を示す）で表わされる新規なシクロペンテンジオールモノ
エステルを製造し、この何れの化合物からも、プ
ロスタグランジン製造用の重要な中間体である下
記式

【式】および

【式】で表わされる光学活性のラクトンを合成できるこ
とを見い出した（特開昭53−44545号、同44556号
および同44557号）。上記ラクトンを中間原料とす
ることにより、有用なプロスタグランジンを短工
程で立体特異的に得ることができることは知られ
ている（Tetrahedron Letters 1970、307、同
1976、4639）。本発明者らは更に研究を行つていたところ、前
記式（）および（）で表わされる新規な光学
活性エステルより（−）−１（Ｒ）６（Ｓ）７−
オキサビシクロ〔４・３・０〕ノナ−２−エン−
８−オン(A)および（＋）−１（Ｓ）６（Ｒ）７−
オキサビシクロ〔４・３・０〕ノナ−２−エン−
８−オン（A′）が工業的有利に製造できること
を見出した。

【式】および

【式】この(A)および（A′）で表わされるラクトンは
プロスタグランジン類似物質に導くことができる
と共に、公知の方法〔Tetrahedron Letters
1973、3091およびＪ・Org・Chem・39、256
（1974）〕により容易に天然又は非天然型プロスタ
グランジン類に変換することができる。本発明によれば、（）および（）式の化合
物は次に示す反応式に従つて製造される。（式中、Ｘは水酸基の保護基を、Ｒ^*COOHは光
学活性の中性α−アミノ酸を示す）すなわち、１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒドロキシ−
２−シクロヘキセン−４−イルエステル（）お
よび１（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−シク
ロヘキセン−４−イルエステル（）は、シス−
２−シクロヘキセン−１・４−ジオール（）に
光学活性の中性α−アミノ酸またはその反応性誘
導体を反応せしめ、次いでこの成績体を２種のジ
アステレオマーに分割する第１の方法、またはシ
ス−２−シクロヘキセン−１・４−ジオール
（）の１個の水酸基を保護して（）式の化合
物となし、次いでこれに光学活性の中性α−アミ
ノ酸またはその反応性誘導体を反応せしめて
（）式の化合物となし、更に該保護基を酸処理
によつて除去し、この成績体を２種のジアステレ
オマーに分細する第２の方法によつて製造され
る。以下本発明の実施態様を説明する。本発明で使用される光学活性の中性α−アミノ
酸は、カルボキシル基以外の他の官能基が必要に
より保護されているものである。中性α−アミノ
酸の例としては、アラニン、バリン、ノルバリ
ン、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、プ
ロリン、フエニルアラニン、フエニルグリシン、
グルタミン、アスパラギン、メチオニンなどがあ
げられる。上記光学活性の中性α−アミノ酸の官能基の保
護基としては、トシル、メシル、プロシルなどの
スルホニル基；アセチル、プロピオニル、ベンゾ
イル、フタロイルなどのアシル基；エトキシカル
ボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ｔ−アミル
オキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル
基；シクロヘキシルオキシカルボニルなどのシク
ロアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルなどのアラルキルオキシカルボニル基；ｏ−
ニトロスルフエニル基などのアミノ基の保護基が
あげられる。当該カルボン酸の反応性誘導体としては、ハラ
イド、無水物、混合酸無水物、活性エステルなど
が利用できる。第１の方法による反応を実施するには、光学活
性の中性α−アミノ酸またはその反応性誘導体を
塩基の存在下もしくは不存在下に溶媒中でシス−
２−シクロヘキセン−１・４−ジオール（）と
反応させて生成する目的物を単離すればよい。こ
のとき用い得る塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの３級
アミン類、トリメチルベンジルアンモニウム塩な
どの４級アンモニウムなどの他、炭酸アルカル
類、炭酸水素アルカリ類、水酸化アルカリ類など
の無機塩基があげられる。溶媒としては例えば、
ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサ
ン、石油エーテル、石油ベンジンなどの炭化水素
類；エチルエーテル、メチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類などが
用いられ、前記塩基を溶媒として兼ねることも可
能である。反応は通常室温で５時間〜数日で完了
するが、加熱することによつて反応を促進させる
こともできる。反応生成物の分離精製は、先ず副
生するジエステル体を通常の方法、例えばクロマ
トグラフイーで分離する。分離されたジエステル
体はアルカリ加水分解することにより容易に原料
化合物（）に変換することができる。目的化合
物である２種のジアステレオマー（）および
（）は分別再結晶、クロマトグラフイーなどに
より容易に分別することができる。分別再結晶に
用いる溶媒としては、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、アルコール類、水、ベ
ンゼン、トルエン、クロロホルム、四塩化炭素、
石油エーテル、ヘキサン、アセトンなどがあげら
れる。クロマトグラフイー法としては通常のカラ
ムクロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層クロ
マトグラフイーなどを利用できる。例えば、シリ
カゲル、アルミナなどのカラムを用い、上記再結
晶溶媒と同様なものを溶出液としてカラムクロマ
トグラフイーを行なうことができる。第２の方法によるシス−２−シクロヘキセン−
１・４−ジオール（）の１つの水酸基を保護し
てモノエーテル化合物（）を製造するには、一
般に水酸基の保護のために行われている方法が採
用される。保護基としてはテトラヒドロピラニル
基、１−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル
基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチル−ジメチル
シリル基、トリ−ｎ−ブチルスズ基などがあげら
れる。例えば、テトラヒドロピラニル基によつて
保護する場合には、化合物（）とジヒドロピル
ンを略等モル使用して、溶媒中室温で30分〜30時
間反応させれば化合物（）が得られる。この反
応成績体中には少量のジエーテル化合物が含まれ
ているが、これはクロマトグラフイー、蒸留など
によつて除去できる。しかし、このものを分離精
製することなく次の反応の原料として使用するこ
ともできる。また除去されるジエーテル化合物は
酸加水分解することにより原料化合物（）とし
て回収することができる。モノエーテル化合物（）と光学活性の中性α
−アミノ酸との反応は前記と同じ方法をそのまま
利用できる。斯くして得られる（）式の化合物
の保護基は通常の酸性条件下、例えば酢酸と処理
することにより容易に脱離される。得られる化合
物（）と（）の分割は前述の方法と全く同様
にして得られる。以上の如くして得られる本発明化合物（）お
よび（）は、その何れからも次の反応式に示す
方法に従つてプロスタグランジン類およびその類
似物質の有用な中間体である式(A)または（A′）
の化合物に導くことができる。すなわち式（）の化合物に工程Ｂを適用する
と化合物（A′）が、工程Ｃを適用すると化合物
(A)を得ることができる。同様に式（）の化合物
に工程B′を適用すると化合物(A)が、工程C′を適
用すると化合物（A′）を得ることができる。（式中、Ｒ^*COは光学活性の中性α−アミノ酸か
ら導れるアシル基を、Ｘは水酸基の保護基を、Ｙ
は低級アルキル基を示す）工程ＢもしくはB′によれば、化合物（）また
は（）にトリアルキルオルト酢酸を反応せし
め、次いでこの成績体〔（）または（′）〕を
加水分解更に酸処理することにより、（）から
は（A′）、（）からは(A)が光学活性を失うこと
なく製造される。すなわち、化合物（）または（）に酸の存
在下もしくは不存在下トリアルキルオルト酢酸を
反応せしめればクライゼン型の転移反応が生起し
て（）または（′）の化合物が得られる。反
応は一般にトリアルキルオルト酢酸を過剰に用い
て溶媒を兼ねさせるのが好ましいが、他の適当な
溶媒を用いることも可能である。反応系に存在さ
せる酸としては、フエノール、ハイドロキノン、
プロピオン酸等の弱酸が好ましい。反応は100〜
300℃、１〜30時間で進行する。この中間体
（）または（′）は通常単離精製することなく
次の反応に付されるが、必要に応じ常法によつて
精製してから加水分解を行なうこともできる。加
水分解は溶媒中アルカリの存在下で行なわれ、用
いられるアルカリとしては、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ類、トリエチ
ルアミン等の有機アミン類等が挙げられる。溶媒
としては、水の他メタノール、エタノール、プロ
パノール等の低級アルコール類、アセトン、テト
ラヒドロフランなどが挙げられ、これらを単独も
しくは組み合せて利用できる。反応は室温で数時
間乃至数日行うことにより進行するが、加熱する
ことにより反応を促進させることもできる。次いでこのものに酸を作用させることにより目
的化合物(A)または（A′）が得られる。酸として
は例えば、塩化水素、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トル
エンスルホン酸、酢酸等の有機酸類が用いられ
る。反応は溶媒中で有利に進行し、溶媒としては
前記加水分解反応で用いられるものの他ハロゲン
化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン
類等が利用できる。反応は室温で数時間乃至数日
間行えば進行するが、加熱することにより促進さ
せることもできる。このものを通常の方法で分
離、精製すれば光学純度100％の目的化合物〔(A)
または（A′）〕が得られる。また、工程ＣもしくはC′によれば、化合物
（）または（）の水酸基を酸で脱離される保
護基で保護したのち、アルカリ条件下で加水分解
してＲ^*CO基を脱離せしめて他方の水酸基を遊
離させ、次いでこれにトリアルキルオルト酢酸を
反応せしめ、更にこの成績体〔（）または
（′）〕を必要に応じ加水分解したのち、酸処理
することにより、（）からは(A)、（）からは
（A′）が製造される。ここにおいて、酸で脱離される水酸基の保護基
としては、テトラヒドロピラニル基、トリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリ−
ｎ−ブチルスズ基、１−メトキシ−４−テトラヒ
ドロピラニル基などが挙げられる。本方法を実施するには、先ず原料化合物（）
または（）の遊離の水酸基を前記の保護基で保
護して化合物（）または（′）を得る。この
とき用いる方法としては、一般に水酸基の保護の
ために行なわれている方法が採用される。例え
ば、テトラヒドロピラニル基によつて保護する場
合には、化合物（）または（）にジヒドロピ
ランを略等モル使用して、溶媒中室温で30分〜20
時間反応させればよく、反応を促進させるため、
ｐ−トルエンスルホン酸等を少量を添加すること
が好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、シクロヘキサン、石油エーテル、
石油ベンジン等の炭化水素類；塩化メチル、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチ
ル、塩化エチレン等のハロゲン化炭素類；エチル
エーテル、メチルエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、
酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酪酸エチル等
のエステル類などが用いられる。こうして得られ
る化合物（）または（′）をアルカリ性条件
下で加水分解するとＲ^*CO基が脱離されてモノ
エーテル（）または（′）が得られる。加水
分解反応は、通常のアルカリ条件加水分解を利用
することができる。モノエーテル（）または（′）にトリアル
キルオルト酢酸を酸の存在下または不存在下に反
応せしめればクライゼン型転移反応が生起して化
合物（）または（′）が得られる。反応を一
般にトリアルキルオルト酢酸を過剰に用いて溶媒
を兼ねさせるのが好ましいが、他の適当な溶媒を
用いることも可能である。反応系に存在させる酸
としては、フエノール、ハイドロキノン、プロピ
オン酸等の弱酸が好ましい。反応は100〜300℃、
１〜30時間で進行する。次いで、このものを必要により常法によりアル
カリで加水分解したのち酸を作用させることによ
り、脱保護基と共に分子内のラクトン形成反応が
生起し、目的の化合物(A)または（A′）が得られ
る。酸としては例えば、塩化水素、硫酸等の鉱酸
類；ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が用い
られる。反応は溶媒中で有利に進行し、溶媒とし
ては前述のものの他アルコール類が利用できる。
反応は室温で数時間乃至数日間行えば完了する
が、加熱することにより促進させることもでき
る。このものを通常の方法で分離、精製すれば光
学純度100％の目的化合物〔(A)または（A′）〕が
得られる。以上の如く、本発明の化合物（）および
（）は、その何れを用いても、目的に応じて(A)
または（A′）を得ることができ、従来の方法の
如くジアステレオマーの一方のみしか利用できな
かつたのと異なり、両アイソマーを100％利用で
きるという利点を有する。また、本発明は、従来
光学活性体の合成原料として利用されていなかつ
たメソ体を原料として使用し、しかも安価な光学
活性の中性α−アミノ酸を分割剤として使用して
化合物（）および（）を合成できる工業的に
有利な方法である。次に実施例および参考例を挙げて説明する。実施例１シス−２−シクロヘキセン−１・４−ジオール
3.42ｇおよび炭酸水素カリウム30ｇを無水のテト
ラヒドロフラン50mlに加え、これに塩化Ｎ−フタ
ロイル−Ｌ−フエニルアラニル14.12ｇのテトラ
ヒドロフラン（40ml）溶液を９〜10℃で滴下す
る。滴下後、室温で4.5日撹拌し、無機塩を去
したのち、エーテルを加え、水洗後乾燥する。溶
媒を留去して得られる油状物をクロロホルムを溶
出液としてシリカゲルカラムにて精製すると、
1.56ｇのジエステル体の流出後にモノエステル体
6.29ｇを流出する。モノエステル体をエーテルよ
り再結晶すると、結晶(A)4.02ｇ（収率34.2％）と
結晶(B)2.27ｇ（収率19.4％）が得られる。結晶(A) １（Ｓ）４（Ｒ）４−ヒドロキシ−２−シクロ
ヘキセン−４−イルＮ−フタロイル−Ｌ−フエニ
ルアラニネート融点；97.5〜100℃ 比旋光度；〔α〕^２０ _Ｄ−75.3゜（Ｃ＝1.1、CHCl₃）元素分析値；C₂₃H₂₁O₅NとしてＣＨＮ計算値（％） 70.58 5.41 3.58 実験値（％） 70.54 5.43 3.54 NMR値；δ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３} 1.7〜2.3（ｍ、5H） 3.4〜3.8（ｍ、2H） 4.0〜4.3（ｍ、1H） 5.0〜5.5（ｍ、2H） 5.8〜6.0（ｍ、2H） 7.14（ｓ、5H） 7.74（ｓ、4H） IR値；ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1 3250、1775、1738、1713、1395、1249、1183、
1104、1059、909、720、 ν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 1778、1738、1716、1393 更にこのものをエーテルより再結晶すると、
〔α〕^２０ _Ｄ−50.4′（Ｃ＝1.8、H₂O）、融点105.5〜
106.5℃のものが得られる。結晶(B) １（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−シクロ
ヘキセン−４−イルＮ−フタロイル−Ｌ−フエニ
ルアラニネート融点；69〜71℃ 比旋光度；〔α〕^２０ _Ｄ−162゜（Ｃ＝1.3、CHCl₃） NMR値およびIR値は結晶(A)と一致した。実施例２シス−２−シクロヘキセン−１・４−ジオール
4.10ｇをピリジン100mlに溶解し、塩化Ｎ−トシ
ル−Ｌ−アラニル9.40ｇのテトラヒドロフラン
（50ml）溶液を滴下し、室温で一夜反応する。反
応後ピリジンを留去し、酢酸エチルで抽出して、
塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次
洗浄したのち乾燥する。溶媒を留去して得られる
油状物をクロロホルムを溶出液としてシリカゲル
カラムで精製すると、ジエステル体5.43ｇが流出
したのちに、モノエステル体6.13ｇ（収率50.3
％）が得られる。モノエステル体をエーテルに溶
解し放置し、析出する結晶をエーテルより再結晶
すると１（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−シ
クロヘキセン−４−イルＮ−トシル−Ｌ−アラニ
ネートが3.91ｇ（収率32.0％）が得られる。融点；110〜112℃ 比旋光度；〔α〕^２０ _Ｄ−58.6゜（Ｃ＝2.3、CHCl₃）元素分析値；C₁₆H₂₁O₅NSとしてＣＨＮ計算値（％） 56.62 6.24 4.13 実験値（％） 56.86 6.25 4.13 NMR値；δ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３} 1.37（ｄ、Ｊ＝７Hz、3H） 1.5〜2.2（ｍ、4H） 2.43（ｓ、3H） 2.4〜2.8（ｍ、1H） 3.7〜4.3（ｍ、2H） 4.8〜5.2（ｍ、1H） 5.3〜6.2（ｍ、3H） 7.28（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H） 7.75（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H） IR値；ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1 3480、3120、1733、1441、1403、1332、1192、
1170、1147、1093、1060、956、901、820、580 ν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 1732、1345、1165、1138、1093 残渣を濃縮すると１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒドロキ
シ−２−シクロヘキセン−４−イルＮ−トシル−
Ｌ−アラニネート1.82ｇ（収率14.9％）が得られ
る。比旋光度；〔α〕^２０ _Ｄ＋3.29゜（Ｃ＝2.0、
CH₃COOH） NMR値およびIR値は前記のものと一致した。実施例３シス−２−シクロヘキセン−１・４−ジオール
3.42ｇおよび炭酸水素カリウム30ｇを無水テトラ
ヒドロフラン50mlに加え、これに塩化Ｎ−トシル
−Ｌ−アラニル15.7ｇのテトラヒドロフラン（40
ml）溶液を滴下する。以下実施例１と同様に反応
処理すると、モノエステル体7.12ｇ（収率70.0
％）が得られる。以下実施例の後半と同様に処理
すると、１（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−
シクロヘキセン−４−イルＮ−トシル−Ｌ−アラ
ニネート4.32ｇ（収率42.5％）および１（Ｓ）４
（Ｒ）１−ヒドロキシ−２−シクロヘキセン−４
−イルＮ−トシル−Ｌ−アラニネート2.10ｇ（収
率20.6％）が得られる。実施例４シス−２−シクロヘキセン−１・４−ジオール
2.00ｇを塩化メチレン100mlに溶解し、ｐ−トル
エンスルホン酸のテトラヒドロフラン溶液（１ｍ
mole／10mlTHF）２mlを加え、これにジヒドロ
ピラン1.60ｇの塩化メチレン（10ml）溶液を滴下
する。一夜反応の後、ピリジン少量を加えて、エ
ーテルで抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し
て得られる油状物をシリカゲルのカラムでクロロ
ホルムを溶出液として精製すると、ジエーテル体
1.30ｇが流出し、次いで流出する部分を集め常法
により処理すると無色の粘質油として、シス−２
−シクロヘキセン−１・４−ジオールモノテトラ
ヒドロピラニルエーテル2.41ｇ（収率69.6％）が
得られる。上記モノエーテル体1.98ｇをピリジン20mlに溶
解し、塩化Ｎトシル−Ｌ−アラニル3.14ｇのテト
ラヒドロフラン（10ml）溶液を氷冷下で滴下し、
室温で20時間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮し
エーテルで抽出したのち、水洗、乾燥し、溶媒を
留去する。得られた無状物を酢酸−水（７：３）の混液50
mlに溶解し、室温で２日間放置する。反応液をエ
ーテルで抽出し、水洗、乾燥したのち溶媒を留去
する。得られた油状物をシリカゲルのカラムでク
ロロホルムを溶出液として精製すると、モノエス
テル体3.03ｇ（収率89.4％）が得られる。このものを実施例２の後半と同様に処理すると
１（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−シクロヘ
キセン−４−イルＮ−トシル−Ｌ−アラニネート
1.92ｇおよび１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒドロキシ−
２−シクロヘキセン−４−イルＮ−トシル−Ｌ−
アラニネート0.90ｇが得られる。このものは何れもその物理化学的恒数が実施例
２で得られたものと一致する。参考例１実施例１で得られる１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒド
ロキシ−２−シクロヘキセン−４−イルＮ−フタ
ロイル−Ｌ−フエニルアラニネート1.17ｇおよび
ジヒドロピラン0.50ｇを無水テトラヒドロフラン
20mlに溶解し、無水ｐ−トルエンスルホン酸の無
水テトラヒドロフラン溶液（１ｍmole／100ml）
５mlを加え、室温で５時間反応したのち、ピリジ
ン３滴を加えて反応を停止する。反応液をエーテ
ルで抽出し、水洗乾燥後溶媒を留去すると無色油
状物質として１−テトラヒドロピラノキシ−２−
シクロヘキセン−４−イルＮ−フタロイル−Ｌ−
フエニルアラニネートが定量的に得られる。これをメタノール−水混液中で水酸化カリウム
0.34ｇと室温で反応させると、無色油状物質とし
て（−）−１（Ｒ）４（Ｓ）４−テトラヒドロピ
ラノキシ−２−シクロヘキセン−１−オールが定
量的に得られる。比旋光度；〔α〕^２０ _Ｄ−17.3゜（Ｃ＝1.2、CHCl₃） NMR値；δ_{ＴＭＳＣＤＣｌ３} 1.2〜2.2（ｍ、10H）、3.3〜3.7（ｍ、2H）、3.7
〜4.3（ｍ、3H）、4.6〜4.8（ｍ、1H）、4.9〜
5.5（ｍ、2H）、5.6〜6.1（ｍ、2H）、7.20
（ｓ、5H）、7.73（ｓ、4H） IR値；ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1 2940、1765、1342、1293、1228、1175、1158、
1040、953、896、 ν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 2930、1770、1175、1151、1038、957、896 上記（−）−モノエーテル体0.60ｇをハイドロ
キノン0.05ｇおよびトリエチルオルト酢酸２mlと
160℃で24時間反応させる。反応液をエーテルで
抽出し、抽出液を希塩酸、希炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後乾燥したのち、溶媒を留去する。
得られる油状物を水酸化カリウム0.34ｇを用いて
加水分解し、酸性部を酢酸エチルで抽出したのち
溶媒を留去する。残渣を酢酸−水（７：３）混液
10mlに溶解し、２日間放置する。反応液を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水および炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄したのち乾燥して溶媒を留去す
る。得られる油状物をシリカゲルのカラムを用
い、クロロホルムを溶出液として精製し、更にエ
ーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶すると、無色プ
リズム晶として光学純度100％の（−）−１（Ｒ）
６（Ｓ）７−オキサビシクロ〔４・３・０〕ノナ
−２−エン−８−オン0.22ｇ（収率53.1％）が得
られる。融点；68.5〜69.5℃ 比旋光度；〔α〕^２０ _Ｄ−29.8゜（Ｃ＝0.9、CH₃OH）元素分析値；C₈H₁₀O₂としてＣＨ計算値（％） 69.54 7.30 実験値（％） 69.37 7.43 マススペクトル値；M⁺138 NMR値；δ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３} 1.3〜2.8（ｍ、6H） 2.9〜3.3（ｍ、1H） 4.6〜5.0（ｍ、1H） 5.3〜5.7（ｍ、1H） 5.7〜6.2（ｍ、1H） IR値；ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1 2940、1765、1342、1293、1228、1175、1158、
1040、953、896 ν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1 2930、1770、1175、1151、1038、957、896 参考例２実施例１で得られる１（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒド
ロキシ−２−シクロヘキセン−４−イルＮ−フタ
ロイル−Ｌ−フエニルアラニネート1.17ｇをハイ
ドロキノン0.05ｇおよびトリエチルオルト酢酸２
mlと160℃で24時間反応させる。以下参考例１の
後半と同様に反応処理し、エーテル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶すると〔α〕^２０ _Ｄ−30.0゜（Ｃ＝1.0、
CH₃OH）、融点68〜69.5℃を示す光学純度100％
の（−）−１（Ｒ）６（Ｓ）７−オキサビシクロ
〔４・３・０〕ノナ−２−エン−８−オン0.22ｇ
（収率53.1％）が得られる。参考例３実施例２で得られる１（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒド
ロキシ−２−シクロヘキセン−４−イルＮ−トシ
ル−Ｌ−アラニネート0.80ｇを用い参考例２と同
様に反応処理すると、〔α〕^２０ _Ｄ−23.5゜（Ｃ＝1.1
、
CH₃OH）、融点60〜62℃を示す（−）１（Ｒ）６
（Ｓ）７−オキサビシクロ〔４・３・０〕ノナ−
２−エン−８−オン0.28ｇ（収率85.9％）が得ら
れる。このものはエーテル−ｎ−ヘキサンより１
回再結晶すると光学純度100％とすることができ
る。参考例４実施例２で得られる１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒド
ロキシ−２−シクロヘキセン−４−イルＮ−トシ
ル−Ｌ−アラニネート（〔α〕^２０ _Ｄ＋3.29゜（Ｃ＝
2.0、CH₃COOH））0.80ｇを用いて実施例１と同
様に反応処理すると、〔α〕^２０ _Ｄ−5.38゜（Ｃ＝1.0
、
CH₃OH）の（−）−１（Ｒ）６（Ｓ）７−オキサ
ビシクロ〔４・３・０〕ノナ−２−エン−８−オ
ン0.24ｇ（収率73.7％）が得られる。このものは
エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶をくり返すこ
とにより光学純度100％のものが得られる。参考例５実施例１で得られる１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒド
ロキシ−２−シクロヘキセン−４−イルＮ−フタ
ロイル−Ｌ−フエニルアラニネート1.17ｇ、ハイ
ドロキノン0.05ｇおよびトリエチルオルト酢酸２
mlを合して、160℃で16時間反応させる。反応液
をエーテルで抽出し、希塩酸および希炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄したのち乾燥して溶媒を留
去する。得られる油状物を水酸化カリウム0.70ｇ
を用い水性メタノール中、室温で５時間加水分解
する。反応液より酸性部を酢酸エチルで抽出し、
塩酸のジオキサン溶液を数滴加えて室温で１日放
置する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄したのち乾燥し、溶媒を留去する。得られる油
状物をシリカゲルのカラムでクロロホルムを溶出
液として精製したのち蒸留すると、〔α〕^２０ _Ｄ＋23.4
゜（Ｃ＝1.0、CH₃OH）、融点60〜62℃の（＋）−
１（Ｓ）６（Ｒ）７−オキサビシクロ〔４・３・
０〕ノナ−２−エン−８−オン0.34ｇ（収率82
％）が得られる。このものをエーテル−ｎ−ヘキ
サンより２回再結晶すると〔α〕^２０ _Ｄ＋30.0゜（Ｃ
＝1.1、CH₃OH）、融点68〜69℃を示す光学純度
100％の無色プリズム晶0.23ｇ（収率55.5％）が
得られる。IR値およびNMR値は参考例１で得ら
れる（−）体に一致する。参考例６実施例２もしくは３で得られる１（Ｓ）４
（Ｒ）１−ヒドロキシ−２−シクロヘキセン−４
−イルＮ−トシル−Ｌ−アラニネート0.80ｇ、ハ
イドロキノン0.05ｇおよびトリエチルオルト酢酸
２mlを用い160℃で24時間反応させる。以下参考
例５と同様に処理すると、〔α〕^２０ _Ｄ＋5.42゜（Ｃ＝
1.1、CH₃OH）、沸点160℃の（＋）−１（Ｓ）６
（Ｒ）７−オキサビシクロ〔４・３・０〕ノナ−
２−エン−８−オン0.28ｇ（収率85.9％）が得ら
れる。このものはエーテル−ｎ−ヘキサンより５回再
結晶を行なうと光学純度100％となる。参考例７実施例２もしくは３で得られる１（Ｒ）４
（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−シクロヘキサン−４
−イルＮ−トシル−Ｌ−アラニネート0.80ｇを用
い参考例１の前半と同様にテトラヒドロピラニル
化および加水分解を行なうと、〔α〕^２０ _Ｄ＋26.5゜
（Ｃ＝1.2、CHCl₃）の（＋）−１（Ｓ）４（Ｒ）４
−テトラヒドロピラノキシ−２−シクロヘキセン
−１−オールが定量的に得られる。これを参考例
１の後半と同様に反応処理を行なうと、〔α〕^２０ _Ｄ＋
23.5゜（Ｃ＝1.1、CH₃OH）融点58〜63℃の
（＋）−１（Ｓ）６（Ｒ）７−オキサビシクロ
〔４・３・０〕ノナ−２−エン−８−オン0.26ｇ
（収率79.8％）が得られる。このものはエーテル
−ｎ−ヘキサンより再結晶を行なうと光学純度
100％とすることができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒ^*COは光学活性の中性α−アミノ酸か
ら導かれるアシル基を示す）で表わされるシクロヘキセンジオールモノエステ
ル。２一般式（式中、Ｒ^*COは光学活性の中性α−アミノ酸か
ら導かれるアシル基を示す）で表わされる１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒドロキシ−
２−シクロヘキセン−４−イルエステルである特
許請求の範囲第１項記載のシクロヘキセンジオー
ルモノエステル。３一般式（式中、Ｒ^*COは光学活性の中性α−アミノ酸か
ら導かれるアシル基を示す）で表わされる１（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒドロキシ−
２−シクロヘキセン−４−イルエステルである特
許請求の範囲第１項記載のシクロヘキセンジオー
ルモノエステル。４シス−２−シクロヘキセン−１・４−ジオー
ルに一般式Ｒ^*−COOH （式中、Ｒ^*−COOHは光学活性の中性α−アミ
ノ酸を示す）で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
を反応せしめることを特徴とする一般式（式中、Ｒ^*COは光学活性の中性α−アミノ酸か
ら導かれるアシル基を示す）で表わされるシクロヘキセンジオールモノエステ
ルの製造法。５シス−２−シクロヘキセン−１・４−ジオー
ルに一般式Ｒ^*−COOH （式中、Ｒ^*−COOHは光学活性の中性α−アミ
ノ酸を示す）で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
を反応せしめ、次いでこの成績体を２種のジアス
テレオマーに分割することを特徴とする一般式【式】および【式】（式中、Ｒ^*COは光学活性の中性α−アミノ酸か
ら導かれるアシル基を示す）で表わされる１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒドロキシ−
２−シクロヘキセン−４−イルエステルおよび１
（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−シクロヘキ
セン−４−イルエステルの製造法。６ジアステレオマーの分割方法が分別結晶法ま
たはクロマトグラフイー法である特許請求の範囲
第５項記載の方法。７シス−２−シクロヘキセン−１・４−ジオー
ルの１個の水酸基を保護し、次いでこれに一般式Ｒ^*−COOH （式中、Ｒ^*−COOHは光学活性の中性α−アミ
ノ酸を示す）で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
を反応させ、更に該保護基を酸処理によつて除去
することを特徴とする一般式（式中、Ｒ^*COは光学活性のアシル基を示す）で表わされるシクロヘキセンジオールモノエステ
ルの製造法。８水酸基の保護基が、テトラヒドロピラニル基
である特許請求の範囲第７項記載のシクロヘキセ
ンジオールモノエステルの製造法。９シス−２−シクロヘキセン−１・４−ジオー
ルの１個の水酸基を保護し、次いでこれに一般式Ｒ^*−COOH （式中、Ｒ^*−COOHは光学活性の中性α−アミ
ノ酸を示す）で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
を反応せしめ、更に該保護基を酸処理によつて除
去し、この成績体を２種のジアステレオマーに分
割することを特徴とする一般式【式】および【式】（式中、Ｒ^*COは光学活性の中性α−アミノ酸か
ら導かれるアシル基を示す）で表わされる１（Ｓ）４（Ｒ）１−ヒドロキシ−
２−シクロヘキセン−４−イルエステルおよび１
（Ｒ）４（Ｓ）１−ヒドロキシ−２−シクロヘキ
セン−４−イルエステルの製造法。１０水酸基の保護基がテトラヒドロピラニル基
である特許請求の範囲第９項記載の方法。１１ジアステレオマーの分割方法が分別結晶
法、またはクロマトグラフイー法である特許請求
の範囲第９項記載の方法。