KR0144685B1

KR0144685B1 - 아릴아세트산 모노 에스테르 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0144685B1
Application number: KR1019890018555A
Authority: KR
Inventors: 미쓰아끼 오따니; 다까하루 마쓰우라; 도시로 고노이께; 요시따까 아라끼
Original assignee: 요시또시 가즈오; 시오노 기세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1988-12-14
Filing date: 1989-12-14
Publication date: 1998-07-15
Also published as: US5117039A; EP0373931B1; KR900009533A; EP0373931A3; ES2058557T3; ATE92032T1; HK1003786A1; DE68907873T2; EP0373931A2; DE68907873D1

Abstract

본문 내용 없음

Description

아릴아세트산 모노에스테르 및 그의 제조방법

본 발명은 각종 천연산물 및 의약품의 비대칭 합성에 유용하다. 보다 상세히 설명하면, 본 발명은 광학 활성이 있는 프로스타글란딘류의 제조에 유용한 아릴아세트산 에스테르류 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

이러한 광학 활성이 있는 화합물의 제조방법으로서는, 디엘스-알더반응, 디에스테르부분의 효소에 의한 가수분해법 등이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 반응들에 의해 제조된 생성물은 일반적으로 광학 순도가 낮거나, 혹은 광학순도가 높다고 하더라도 에난티오머 같은 불순물은 거의 제거되지 않는다. 또, 상기의 효소에 의한 가수분해법에서는, 효소에 대한 반응물의 수용성 혹은 효소에 대한 반응 조건 설정에 어려움이 있다. 따라서, 광학적으로 순수한 화합물을 겅제적으로 대량 수득하는 것은 아주 어려운 것이었다.

효소를 사용하지 않고 비대칭 합성에 의해 광학 순도가 높은 화합물을 수득하는 것은, 천연 유기 화합물 합성뿐 아니라 광의로 의약품을 포함하는 각종 화합물 합성에 있어서 중요한 의미를 갖는다.

본 발명은, 각종의 광학 활성이 있는 화합물, 특히 의약의 비대칭 합성에 유용한 광학 활성이 있는 중간체를 높은 순도로 제공함을 의도한 것이다. 또한, 본 발명은 입체 선택적으로 반응을 진행함 및 반응 과정에서 생성되는 소량의 부산물을 용이하게 제거함으로써 광학적으로 순수한 중간체의 제조방법도 제공한다. 또, 본 발명은 상기의 반으을 경제적인 시약으로 용이하게 수행함을 의도한 것이다.

본 발명은 하기 일반식 (II)의 아릴아세트산의 광학 화성 에스테르 및 σ 대칭성 산무수물과 (R) - 또는 (S) - 아릴아세트산 유도체와의 반응을 특징으로 하는 상기 에스테르 II의 비대칭 합성법에 관한 것이다.

[상기 식중, R¹은 수소 또는 임의로 치환된 C₁∼ C₂알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C₂∼ C₆알킬렌, C₂또는 C₄∼ C₆알케닐렌 또는 비시클로 고리를 형성하고 ; R²은 수소 또는 메틸이고 ; X는 단일 결합 또는 CH₂, C = 0, N-R⁴, O, S, CHNHR⁴, CHCH₃, CH-Ar 또는 CHOR⁵이고 ( 단 X가 단일결합 또는 CH₂, C=0, N-R⁴, O 또는 S라면, R¹및 R²은 동시에 수소 또는 메틸이 아니다) ;

R³은 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬이고 ; R⁴은 수소 또는 아미노 보호기이고 ; R⁵은 수소 또는 히드록시 보호기이고 ; 및 Ar은 임의로 치환된 아릴이다.]

절단 반응에 의해 높은 광학적 순도로 제조된 에스테르 II는 각종 광학 활성이 있는 천연 산물 및 의약에 대한 중간체로서 유용하다.

상기 상황을 고려하여 본 발명자들이 열심히 연구한 결과, 바람직한 입체배치를 갖는 아릴아세트산 모노에스테르는 σ 대칭성 산 무수물과 (R)- 또는 (S)- 아릴아세트산 유도체와 반응에 의해 선택적으로 제조될 수 있음을 알았다. 본 발명은 이러한 사실에 기초하였고 세부사항은 후술하겠다. 본 반응 과정에서 생성된 부산물은 재결정에 의해 제거할 수 있다.

본 발명에 의해 제공된 비대칭 합성법은 각종 σ 대칭성 산 무수물에 적용할 수 있다. 따라서, 수득한 아릴아세트산의 모노에스테르는 프로스타글란딘, 마크롤리드, 폴리에테르 화합물, 마크로락탐, 아미노당, 누클레오티드, 테르펜, 알칼로이드, 콤팍틴 및 천연 유도 산물 같은 각종 유용한 천연 산물의 제조에 대한 중간체로서 아주 중요하다. 본 발명은 상기의 중요한 중간체, 즉, 하기 일반식(II)의 아릴아세트산 에스테르를 제공한다.

[상기 식중, R¹은 수소 또는 임의로 치환된 C₁∼ C₂알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C₂∼ C₆알킬렌, C₂또는 C₄∼ C₆알케닐렌 또는 비시클로 고리를 형성하고 ; R²는 수소 또는 메틸이고 ; X는 단일 결합 또는 CH₂, C = 0, N-R⁴, O, S, CHNHR⁴, CHCH₃, CH-Ar 또는 CHOR⁵이고 ( 단 X가 단일결합 또는 CH₂, C=0, N-R⁴, O 또는 S라면, R¹및 R²은 동시에 수소 또는 메틸이 아니고 ; R³은 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬이고 ; R⁴은 수소 또는 아미노 보호기이고 ; R⁵은 수소 또는 히드록시 보호기이고 ; 및 Ar은 임의로 치환된 아릴이다.]

또, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 σ 대칭성 산무수물과 하기 일반식 (IV)의 (R) - 또는 (S) - 아릴아세트산 유도체와의 반응 및 원한다면 반응 후 탈보호를 특징으로 하는 일반식(II)의 아릴아세트산의 에스테르의 비대칭 합성법을 제공한다.

[상기 식중, R¹, R², R³, Ar 및 X, 각각은 상기 정의와 동일한 의미를 갖고 ; M¹은 수소 또는 금속원자이다.]

아릴아세트산 부분의 카르복실기가 보호되어 있는 하기 일반식 (II-e)의 화합물은 거의 결정화되지 않아 다른 부산물로부터 거의 분리되지 않는 반면, 하기 일반식(II-D) 혹은 (II-L)의 탈보호된 대응 화합물은 용이하게 재결정화될 수 있어서 입체화학적으로 순수한 화합물로서 아주 용이하게 단리될 수 있다.

[상기 식중, R¹, R², 및 Ar, 각각은 상기 정의와 동일한 의미를 갖고

R³은 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.]

하기 반응 공정도는 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

[방법 A]

(R) - 아릴아세트산 유도체를 사용하는 방법

[상기 반응도 식중, R¹, R², R³, Ar, M¹및 X, 각각은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다.]

σ 대칭성을 갖는 프로키탈 고리형 무수물은 (R) -아릴 아세트산 유도체와 용매중에서 약 -100 ∼ 약 50℃, 바람직하게는 약 -100 ∼ 약 0℃의 온도에서 수십분 ∼ 수시간동안 반응시켜 화합물(II-De)을 수득한다. 사용 가능한 용매로서는, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, n-헥산, DMSO, 톨루엔 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 가 포함된다.

목적 화합물 (II-D)는 아릴아세트산 유도체가 유리산이라면 직접 수득할 수 있다. 한편, 아릴아세트산 유도체가 보호된 형태, 즉, 아릴아세트산 에스테르라면 화합물(II-D)는 임의의 탈보호에 의해 수득할 수 있다. 본 명세서에서, 탈보호 이전의 목적 화합물은 화합물(II-De)로 표시하기도 한다. 많은 경우에 화합물 (II-De)은 결정화되지 않는다. 그러나, 만약 화합물(II-De)가 탈보호에 의해 목적 화합물(II-D)로 전환된다면, 순수 생성물은 용이하게 결정화 및 단리된다. 이 공정에서, 반응 과정에 극소량 생성된 불순물, 특히 하기 일반식(II'-De)는 아주 용이하게 제거할 수 있다.

[상기 식중, R¹, R², R³, Ar 및 X, 각각은 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다.]

화합물 (II'-De)의 탈보호에 의해 용이하게 수득한 부산물(II'-D)는 모액에 남아있게 되어 완전히 제거할 수 있다. 따라서, 순수 목적 화합물(II-D)는 아주 용이하게 수득할 수 있다. 지금까지 다수의 비대칭 합성법이 제안되어 왔으나, 부산물로서 수반되는 디아스테레오머가 본 발명에서처럼 그렇게 용이하게 제거될 수 있는 방법은 아직 공지된 것이 없었다. 탈보호를 중성 혹은 산성 조건하에서 수행할 것이 추천된다. 즉, 아릴아세트산 유도체의 에스테르 결합을 절단하지 않고 탈보호를 수행하는 것이 필수적이다.

만약 반응이 알칼리 조건하에서 수행된다면, 에스테르 결합이 절단되므로 이러한 조건은 적당하지 않다. 통상적으로, 탈보호는 중성 조건하에서 팔라듐-탄소로 수행한다. 그러나, 용이하게 환원되는 몇가지 다른 작용기를 갖는 경우 혹은 두개의 R¹이 함께 C₂∼ C₄알케닐렌 또는 이중 결합을 갖는 비시클로 고리를 형성하는 경우에는, 수소화되어 단일 결합을 갖는 경우가 되기도 한다. 만약 상기 작용기, 이중 결합 등을 그대로 두면서 탈보호를 수행하는 것이 요망된다면, 탈보호를 트리플루오로아세트산, 염화알루미늄, 염산 또는 아연/아세트산 같은 시약을 사용하여 산성 조건하에서 수행할 것이 추천된다. 치환기 R³의 형태에 따라 적당한 조건을 선택할 수 있다.

[방법 B]

(S) - 아릴아세트산 유도체를 사용하는 방법

임의의 순수 목적 화합물 (II-L) 은 (S) - 아릴아세트산 유도체를 사용한 것을 제외하고는 방법 A와 완전히 동일한 방법으로 수득할 수 있다.

본 명세서에서, 임의로 치환된 C₁∼C₂알킬 또는 페닐은 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬옥시카르보닐 또는 보호된 포르밀로 치환될 수 있는 C₁∼ C₂알킬 또는 페닐을 의미한다. 여기서, 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 같은 C₁∼ C₃알킬을 포함한다. 보호된 포르밀은 에틸렌글리콜 아세틸, 디메틸 아세탈 및 디에틸아세탈을 포함한다.

C₂∼ C₆알킬렌은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 포함하는데, 각각은 산 무수물의 σ 대칭성이 보유되는 한 하나 또는 이상의 치환기를 가질 수 있다.

C₃를 제외한 C₂∼ C₆알케닐렌은 비닐렌, 2-부테닐렌, 1,3 -부타디에닐렌, 1,4 - 펜타디에닐렌, 3-헥세닐렌, 2,4-헥사디에닐렌 또는 1,5 - 헥사디에닐렌을 포함하는데, 각각은 산 무수물의 σ 대칭성이 보유되는 한 하나 또는 이상의 치환기를 가질 수 있다.

비시클로 고리는 노르보르난 형 (비시클로 [2,2,1] 헵탄, 비시클로 [2,2,1] 헵트 - 5 - 엔 등), 7 - 옥사비시클로 [2,2,1] 헵탄, 7 - 옥사비시클로 [2,2,1] 헵트 - 5- 엔, 7- 아자비시클로 [2,2,1] 헵탄, 7-아자비시클로 [2,2,1] 헵트 - 5- 엔, 7 - 티아비시클로 [2,2,1] 헵탄, 7 - 티아비시클로 [2,2,1] 헵트 - 5 - 엔 등을 의미한다.

X로 나타낸 카르보닐기 (C = 0)는 케탈로서 보호될 수 있다.

용어 아미노 보호기는 아실, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 벤조일 ; 우레탄형 유도체 형성기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 터어트 - 부틸카르보닐, 2 - (p-비페닐) - 이소프로폭시카르보닐 ; 알리 ; 벤질 ; 트리페닐메틸 ; 또는 테트라히드로피라닐 등을 포함한다.

용어 히드록시보호기 는 에테르 형성기, 예를 들면, 메틸, t-부틸, 벤질, 알릴, 테트라히드로피라닐, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 에스테르 형성기, 예를 들면, 아세틸, 벤조일 ; 술포네이트 에스테르 형성기, 예를 들면, 메탄술포닐, p-톨루엔 술포닐, 벤젠술포닐 등을 포함한다.

그러나, 아미노 보호기 및 히드록시 보호기는 상기 예로 제한되지 않는다. 이는 문헌 [Protective Group in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Plenum Press, (1973), pp, 43 ∼ 143]에 기재된 것처럼, 일반적으로 사용하는 각종 기에서 선택할 수 있다.

용어 임의로 치환된 아릴에서, 아릴은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸을 의미한다. 치환기로서는, 에스테르를 제외하고는 어떤 특별한 제한은 없다. 메톡시 및 에톡시 같은 알콕시 및 브롬, 염소 및 불소 같은 할로겐을 예시할 수 있다.

금속 원자는 리튬, 나트륨 및 칼륨 같은 알칼리 금속원자 ; 마그네슘 및 칼슘 같은 알칼리토금속 ; 및 아연을 의미한다.

용어 임의로 치환된 아르알킬은 메틸, 에틸 및 프로필 같은 알킬 ; 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 같은 알콕시 ; 브롬, 염소 및 불소 같은 할로겐으로 치환될 수 있는 벤질, 벤즈히드릴 또는 나프틸메틸을 의미한다. 본 발명에서 사용가능한 (R) - 또는 (S) - 아릴아세트산 유도체는 상기 설명에서 명백해진다. 그러나, 이중 D-또는 L-만델산의 메틸, 벤질, 벤즈히드릴, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 파라-메틸벤질 또는 파라 - 브로모벤질 에스테르가 바람직하게 사용된다. 하기 실시예 및 참고예에서 D -만델산, D-만델산 유도체 또는 그 잔기를 D-Mande로 및 L-만델산, L-만델산 유도체 또는 그 잔기를 L-Mande로 약칭하기로 한다.

하기 실시예 및 참고예는 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

하기 실시예 및 참고예에서 사용되는 약칭은 하기 의미를 갖는다 :

Me : 메틸

Et : 에틸

Bu : 부틸

CH₂Ph : 벤질

CHPh₂: 벤즈히드릴

Ph : 페닐

THF : 테트라히드로푸란

DMF : 디메틸포름아미드

PMB : 4-메톡시벤질

[실시예 1]

(제 1공정)

(1S, 2R, 3S, 4R) - 비시클로 [2.2.1] - 헵트 - 5 - 엔 - 2,3 - 디카르복실산, 2-(벤질 - L - 만델산)에스테르 (II2-Del)의 제조.

질소 대기에서, THF(50ml)에 용해시킨 D-만델산의 벤질 에스테르 (5.33g, 22.0mmol)용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (1.6M 헥산 용액, 13.13 ml, 21.0 mmol)을 적가한다. 혼합물을 15분간 교반시키고, THF(20ml)에 용해시킨 비시클로 [2,2,1] 헵트 - 5- 엔 - 2- 엔도, 3 - 엔도 - 디카르복실 무수물(I-1) (3.32g, 20.0mmol)용액을 가한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 2N염산을 가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 소금물로 세척한 후 농축시켜 화합물 (II2-Del) 및 부산물 (II2'-Del)(총 수득량 : 9.33g)을 수득한다. 화합물 (II2-Del)을 실리카겔(톨루엔 / 에틸 아세테이트)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

IR (필름) ν_max: 3600 ∼ 2400, 1748, 1710, 1498, 1456, 1342, 1257, 1208, 1165, 1084, 1072, 912, 732, 696cm^-1

¹H-NMR (CHCl₃-TMS)δppm : 1.33(ABq, Apart, J=8.9Hz, 1H), 1,48(ABq, Bpart, J=8.9Hz, 1H), 3.16(br. s, 1H), 3.21(br. s, 1H), 3.30 (dABq, Apart, J=3.2, 10.2Hz, 1H), 3.47(dABq, Bpart, J=3.4Hz, 10.2Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 5.97(s, 1H), 6.11(dABq, Apart, J=2.9Hz, 5.9Hz, 1H), 6.28(dABq, Bpart, J=2.8, 5.9Hz, 1H), 7.13 ∼ 7.52(m, 10H).

(제 2공정)

(1R, 2R, 3S, 4S) - 비시클로 [2.2.1] 헵트 - 2,3 - 디카르복실산, 2-(D - 만델산)에스테르 (II1-D)의 제조.

10% 팔라듐 탄소 (0.4g)에 메탄올 (30ml)에 용해시킨 상기에서 수득한 조 생성물 (II2-Del)(4.06g, 10.0mmol)의 용액을 가한 혼합물을 수소 대기내에서 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 촉매를 여과로 제거시킨 후 여액을 농축시킨다. 잔류물은 에틸아세테이트 및 탄산수소 나트륨의 5% 수용액 사이에 분배시킨다. 수층은 분리하고 유기층은 다시 물로 재추출한다. 수층은 합하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 그 다음, 2N염산을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 농축시켜 조 생성물 (II1-D)(3.14g, 무수물로부터의 수득율 : 99%, (II1-D) : (II1-D) = 86 : 14(HPLC))을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 목적 화합물(II1-D)를 단리한다(2.05g, 수득율 : 64 %). 융점 : 164∼166℃

C₁₇H₁₈O₆의 원소분석

계산치 (%) : C, 64.13 ; H, 5.71

실측치 (%) : C, 63.83 ; H, 5.73

¹HNMR (CHCl₃, TMS)δppm : 1.46(br. s, 4H), 1.57 ∼ 1.75(m, 1H), 1.84 ∼ 2.08(m, 1H), 2.40 ∼ 2.62(m, 2H), 3.02 (dABq, Apart, J=3.6, 11.6Hz, 1H), 3.29(dABq, Bpart, J=4.4, 11.6Hz, 1H), 5.86(s, 1H), 7.33 ∼ 7.65(m, 5H).

[α]_D= -117.1 ± 0.8°(MeOH, C=1.934%, 25℃)

모액을 농축시킨 후, 잔류물을 메틸렌클로라이드로부터 재결정화하여 부산물 (II'-D)을 수득한다.

융점 : 157 ∼ 158℃

C₁₇H₁₈O₆의 원소분석

계산치 (%) : C, 64.13 ; H, 5.71

실측치 (%) : C, 64.02 ; H, 5.57

¹HNMR (COCl₃-TMS)δppm : 1.30 ∼ 1.66(m, 4H), 1.69 ∼ 1.87(m, 1H), 1.96 ∼ 2.13(m, 1H), 2.60(br. s, 2H), 3.04 (dABq, Apart, J=2.8, 12.1Hz, 1H), 3.13(dABq, Bpart, J=3.8, 12.1Hz, 1H), 5.84(s, 1H), 7.33 ∼ 7.58(m, 5H).

[α]_D= -81.8 ± 0.6°(MeOH, C=2.005%, 25℃)

[실시예 2]

(1S, 2R, 3S, 4R) - 비시클로 [2.2.1] 헵트 - 5 - 엔 - 2,3 - 디카르복실산, 2-(D - 만델산)에스테르 (II2-D)의 제조.

메틸렌 클로라이드 (60ml)에 용해시킨, 실시예 1의 제1공정과 동일한 방법으로 수득한 화합물 (II2-De2)(43g)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 아니졸 (18ml) 및 트리플루오로 아세트산 (50ml)을 가한 혼합물을 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨의 5% 수용액 사이에 분배시킨다. 수층은 분리하고 에틸아세테이트로 세척한후 2N염산으로 산성화시킨다.

혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고, 포화식염수로 세척 후 건조 및 농축시켜 조 생성물 (II2-D)을 수득한다(수득비, (II2-D) : (II2'-D) = 74 : 26 (HLPC)). 생성물을 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 순수 목적 화합물 (II2-D)(13.37g, 수득율 : 47%)을 수득한다.

융점 : 169 ∼ 171℃

C₁₇H₁₈O₆의 원소분석

계산치 (%) : C, 64.13 ; H, 5.71

실측치 (%) : C, 64.46 ; H, 5.12

IR (CHCl₃) ν_max: 3500 ∼ 2400, 1734, 1438, 1375, 1342, 1256, 1168, 1146, 1072cm^-1

¹HNMR (COCl₃-TMS)δppm : 1.36 (ABq, Apart, J=7.2Hz; 1H), 1.51(ABq, Bpart, J=7.2Hz; 1H), 3.15(br. s, 2H), 3.43 (dABq, Apart, J=2.9, 10.4Hz; 1H), 3.53(dABq, Bpart, J=3.1, 10.4Hz; 1H), 5.86(s, 2H), 6.14 ∼ 6.33(m, 2H), 7.32 ∼ 7.62(m, 5H).

[α]_D= -159.5 ± 1.0°(MeOH, C=1.993%, 24℃)

[실시예 3 내지 6]

실시예 1 및 2와 동일한 방법으로, 표 1에 나타낸 목적 화합물 (II-D) 혹은 (II-L)을 수득한다. 반응 조건도 표 1에 나타낸다.

[실시예 7]

(1S, 2R, 3S, 4R) - 비시클로 [2.2.1] 헵타 - 5 - 엔 - 2,3 - 디카르복실산, 2-(L - 만델산)에스테르 (II2-L)의 제조.

실시예 1의 제1공정과 동일한 방법으로, 표 1에 나타낸 조생성물 (II2-Le3)을 제조한다. 반응 조건도 표 1에 나타낸다.

아세토니트릴 160ml에 용해시킨 상기 조생성물 (II2-Le3)30.6g(70mmol)의 용액에 진한 염산 35.9ml(70mmol × 6)을 가한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 4N NaOH를 사용하여 pH4로 맞춘 후, 빙냉하에 수성 탄산수소나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고 나서, 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기층을 물로 더 추출하고, 합한 수층을 진한 염산을 사용하여 pH2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 결정상 잔류물을 수득한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 50.2%의 수득율로 화합물 (II2-L) 11.2g을 수득한다.

융점 : 168 ∼ 170℃

화합물 (II2-L)의 IR 및¹HNMR자료는 각기 (II2-D)의 자료와 동일하다.

[α]_D= +160.5 ± 1.0°(MeOH, 23℃, C=2.002%)

주) *1 : 수득율 및 생성비는 메틸에스테르로 표시한다.

*2 : 융점 162∼164℃, [α]= +113.2 ± 1.5°(MeOH, C=1.0075%, 23.5℃)

*3 : 융점 168∼170℃, [α]= +160.5 ± 1.0°(MeOH, C=2.002%, 23.5℃)

[실시예 8]

(1R, 2S, 3R, 4S) - 7 - 옥사비시클로 [2.2.1] 헵탄 - 2,3 - 디카르복실산, 2-D - 만델산에스테르 (II3-D)의 제조.

실시예 1의 제1공정의 방법에 따라, 화합물 (II3-D) 및 (II3'-D)의 혼합물을 화합물 (I-3) 10.5g (62mmol)로 부터 제조한다. ((II3-D) : (II3'-D) = 73 : 27 (HPLC). 혼합물로부터 화합물 (II3-D) 7.1g 및 화합물 (II3'-D) 1.5g을 재결정에 의해 각각 35.8g 및 7.6%수득율로 단리한다.

화합물 (II3-D)

융점 : 175 ∼ 177℃

C₁₆H₁₆O₇의 원소분석

계산치 (%) : C, 59.99 ; H, 5.04

실측치 (%) : C, 59.85 ; H, 5.04

¹HNMR (CD₃OD -TMS)δppm : 1.55 ∼ 1.88(m, 4H), 3.13 (ABq, Apart, J=9.6Hz, 1H), 3.19(ABq, B-part, J=9.6Hz, 1H), 4.83 ∼ 4.90(m, 2H), 5.85(s, 1H), 7.35 ∼ 7.65(m, 5H).

IR (Nujo1) ν_max: 3480 ∼ 2200, 1733, 1712, 1659, 1229, 1220, 1185, 1011, 969, 936, 766, 735, 696cm^-1

[α]_D= -111.9 ± 1.5°(MeOH, 23℃, C=1.013%)

화합물 (IIe'-D)

융점 : 133 ∼ 135℃

C₁₆H₁₆O₇.O.5H₂O의 원소분석

계산치 (%) : C, 58.35 ; H, 5.21

실측치 (%) : C, 58.33 ; H, 5.48

¹HNMR (CD₃OD -TMS)δppm : 1.55 ∼ 1.90(m, 4H), 3.12 (ABq, A-part, J=9.6Hz, 1H), 3.22(ABq, B-part, J=9.6Hz, 1H), 4.75 ∼ 4.90(m, 2H), 5.74(s, 1H), 7.35 ∼ 7.65(m, 5H).

IR (Nujo1) ν_max: 3680 ∼ 2200, 1733, 1710(sh), 1230, 1177, 1044, 994, 925, 819, 724cm^-1

[α]_D= -92.0 ± 1.3°(MeOH, C=1.014%, 23℃)

[실시예 9]

(제 1공정)

(3R) - 3 - [(t - 부틸디메틸실릴)옥시] 글루타르산, 1-(벤질 D - 만델레이트) 에스테르 (II4-D)의 제조.

질소 대기에서, THF 480ml에 용해시킨 벤질 D-만델레이트 24.23g (100mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 헥산에 용해시킨 1.6M n-BuLi 66ml (106mmol)을 적가한다. 혼합물을 20분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 THF 100ml에 용해시킨 3 - [(t - 디메틸실릴)옥시] 글루타르산 무수물 (I-4) 24.44g (100mmol)의 용액을 가한다. 생성 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 1N염산으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다.

유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척시킨 후 농축시켜 화합물 (II4-De1) 및 부산물 (II4'-De1)의 혼합물을 5 : 1의 비(¹HNMR)로 수득한다.

Rf = 0.29(클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)

¹H-NMR (CDCl₃TMS)δppm : 0.03(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.82(s, 9H), 2.61 ∼ 2.68(m, 4H), 4.53 ∼ 4.63(m, 1H), 5.10 (ABq, Apart, J=12.5Hz), 5.17(ABq, Bpart, J=12.5Hz), 5.98(s, 1H), 7.17 ∼ 7.48(m, 10H).

(제 2공정)

(3R) - 3 - [(t-부틸디메틸실릴)옥시] 글루타르산, 1-D-만델산 에스테르 (II4-D)의 제조

에틸 아세테이트에 용해시킨 제1공정에서 제조한 조 생성물 (화합물 (II4-De1)및 (II4'-De1)의 혼합물)용액 500ml에 5% 팔라듐 - 탄소 1.00g을 가한 혼합물을 수소 대기에서 실온에 1시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 농축시켜 조 생성물 (II4-D)을 수득한다. 조생성물을 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 목적 화합물(II4-D) 22.53g을 57% 수득율로 수득한다.

융점 : 141 ∼ 142℃

C₁₉H₂₈O₇Si의 원소분석

계산치 (%) : C, 57.55 ; H, 7.12

실측치 (%) : C, 57.39 ; H, 7.08

IR (KBr) ν_max: 3700 ∼ 2400, 1735, 1712, 1253, 1188, 1167, 1080, 980, 832cm^-1

¹H-NMR (CDCl₃TMS)δppm : 0.04(s, 3H), 0.05(s, 3H), 0.82(s, 9H), 2.53 ∼ 2.84(m, 4H), 4.53 ∼ 4.66(m, 1H), 5.95(s, 1H), 7.38 ∼ 7.49(m, 5H).

[α]_D= -70.2 ± 1.1°(CHCl₃, C=1.008%, 23.4℃)

Rf = 0.82 (에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 30 : 1 : 1)

[참고예 1]

(아릴아세트산 유도체의 제조방법)

D-만델산의 벤질 에스테르의 제조

벤젠(700ml)에 용해시킨 D-만델산 (85.1g, 559mmol), 벤질 알코올(65ml, 628mmol) 및 p - 톨루엔 - 술폰산 (1.01g, 5.35mmol)의 용액을 6.5시간동안 환류시킨 반응 혼합물을 물로 세척후 농축시킨다. 잔류물은 에테르로부터 재결정화시켜 표제화합물 123.5g을 수득한다.

수득율 : 91%

융점 : 103.5 ∼ 105℃

C₁₅H₁₄O₃의 원소분석

계산치 (%) : C, 74.36 ; H, 5.82

실측치 (%) : C, 74.53 ; H, 5.90

¹HNMR (CDCl₃-TMS)δppm : 3.44(d, J=5.6Hz, 1H), 5.14 (ABq, Apart, J=12.3Hz, 1H), 5.22(d, J=5.6Hz, 1H), 5.24(ABq, Bpart, J=12.3Hz, 1H), 7.15 ∼ 7.50(m, 10H).

D-만델산의 4-메톡시벤질 에스테르의 제조

벤젠(300ml)에 용해시킨 D-만델산 (15.3g, 100mmol), 4-메톡시벤질 알코올 (15.2g, 110mmol) 및 p-톨루엔 - 술폰산 (0.197g, 1.01mmol)의 용액을 7시간동안 환류시킨 반응 혼합물을 물로 세척(4회) 시킨 후 농축시킨다. 수득한 조 생성물을 실리카겔 상에서 톨루엔 / 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 생성물을 에테르/석유 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 6.58g을 수득한다. 수득율 : 24%.

융점 : 70.5 ∼ 73.5℃

C₁₆H₁₆O₄의 원소분석

계산치 (%) : C, 70.58 ; H, 5.92

실측치 (%) : C, 70.55 ; H, 6.00

¹HNMR (CDCl₃TMS)δppm : 3.80(s, 3H), 5.05(ABq, Apart, J=11.8Hz, 1H), 5.19(s, 1H), 5.19(ABq, Bpart, J=11.8Hz; 1H), 6.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=8.7Hz, 2H), 7.30 ∼ 7.45(m, 5H).

[α]_D= -36.0 ± 0.8°(CHCl₃, C=1.017%, 24℃)

D-만델산 4-니트로벤질 에스테르의 제조

DMF(300ml)에 용해시킨 D-만델산 (15.2g, 100mmol), 4-니트로벤질 브로마이드 (21.6g, 100mmol) 및 트리에틸아민(14.0ml, 100mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 묽은 염산 및 물로 세척시킨다. 생성물을 에테르/석유 에테르로부터 재결정화시켜 표제화합물 19.6g을 수득한다. 수득율 : 68%.

융점 : 143 ∼ 145℃

C₁₅H₁₃NO₅의 원소분석

계산치 (%) : C, 62.72 ; H, 4.56 ; N, 4.88

실측치 (%) : C, 62.76 ; H, 4.61 ; N, 4.99

¹HNMR (CDCl₃-TMS)δppm : 3.26 ∼ 3.52(br. s, 1H), 5.25(ABq, Apart, J=13.5Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 5.32(ABq, Bpart, J=13.5Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34 ∼ 7.48(br. s, 5H), 8.14(d, J=8.4Hz, 2H).

D - 만델산 벤즈히드릴 에스테르의 제조

에틸 아세테이트 (200ml)에 용해시킨 D-만델산 (25.0g, 164mmol)의 용액에 디페닐디아조메탄 (38.9g, 164mmol)을 실온에서 교반하면서 가한다. 반응 완결을 TLC로 확인한 후, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에테르/석유 에테르로 부터 재결정화시켜 표제 화합물 47.7을 수득한다.

수득율 : 91%

융점 : 91 ∼ 91.5℃

C₂₁H₁₈O₃의 원소분석

계산치 (%) : C, 79.22 ; H, 5.71

실측치 (%) : C, 79.44 ; H, 5.67

¹HNMR (CDCl₃-TMS)δppm : 3.47(d, J=5.3Hz, 1H), 5.28(d, J=5.3Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.87 ∼ 7.46(m, 15H).

L-만델산 벤즈히드릴 에스테르의 제조

L-만델산 (30.4g, 200mmol), 에틸 아세테이트(200ml)및 디페닐디아조메탄 (38.9g, 200mmol)을 사용하는 반응을 상기 D-만델산 벤즈히드릴 에스테르의 제조와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 54.7g(172mmol)을 수득한다.

수득율 : 86%

융점 : 91.5∼92.0℃

[α]_D= +55.7 ± 0.9°(CHCl₃, C=1.013%, 24℃)

본 발명에서 수득한 아릴아세트산의 모노에스테르(II-D) 또는 (II-L)은, 하기 간단한 반응에 의해 임의로 원하는 입체배치를 갖는 디카르복실산(III)의 순수 모노에스테르로 전환될 수 있다.

[상기 식중, R은 알킬이다.]

반응

(1) 중성 내지 산성 조건하에 (디아조메탄 또는 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 갖는 메탄올 같은 메틸화제 등의 사용으로) 디알킬 에스테르화시킨후, 아릴아세트산 부분을 가수소분해로 제거한다.

(2) 수득한 생성물을 상기 알코올의 금속염 (NaOMe등) 존재하에 적당한 알코올 (메탄올 등)내에서 가열한다. 하기에 화합물 (II1-D) 또는 (II1-L)을 사용한 반응 공정도를 나타낸다.

[참고예 2]

초기물질로서 (II1-D)을 사용하고 방법(2)로 처리하여 화합물(III1-t1)을 수득한다.

수득율 : 94%

융점 : 59 ∼ 60℃

C₁₀H₁₄O₄의 원소분석

계산치 (%) : C, 60.58 ; H, 7.13

실측치 (%) : C, 60.66 ; H, 7.0 8

¹HNMR (CDCl₃-TMS)δppm : 1.20 ∼ 1.74(m, 6H), 2.59(br. s, 1H), 2.69(br. s, 1H), 2.79(d, J=5.4Hz, 1H), 3.27(dd, J=3.8, 5.4Hz, 1H), 3.69(s, 3H).

초기 물질로서 (II1-L)을 사용하고 방법 (2)로 처리하여 화합물 (III1-t2)을 수득한다.

수득율 : 78%

융점 : 59 ∼ 60℃

[참고예 3]

트롬복산 수용체길항제로서 유용한 (+) - (1R, 2S, 3S, 4S) - (5Z)-7 - [3-(페닐술포닐아미노)비시클로 [2.2.1] 헵트 - 2 - 일]헵텐산(이하 (+) - S - 145로 약칭)은, 하기 방법에 따라 화합물(III1-t1)로부터 용이하게 수득할 수 있다.

[상기 식중, Et은 에틸, Z은 벤질옥시카르보닐 및 PPC는 피리디늄 클로로크로메이트이다.]

이렇게 수득한 화합물 (A)는 문헌 (J. Med, Chem., 31(9). 1847 ∼ 1854, (1988)에 기재되어 있고, (+) - S -145은 상기 문헌에 나타난 방법에 따라 상기 화합물로 부터 수득한다.

Claims

하기 일반식(II)의 아릴아세트산 의 에스테르 :

[상기 식중, R¹기들은 각각 수소 또는 임의로 치환된 C₁∼ C₂알킬 또는 페닐이거나, 또는 함께 C₂∼ C₆알킬렌, C₂또는 C₁∼ C₂알케닐렌 또는 비시클로 고리를 형성하고 ; R²기들는 수소 또는 메틸이고 ; X는 단일 결합 또는 CH₂, CHCH₃, CH-Ar 또는 CHOR⁵이고 ( 단 X가 단일결합 또는 CH₂인 경우, R¹및 R²가 동시에 수소 또는 메틸은 아니다) ; R⁴은 수소 또는 아미노 보호기이고; R⁵는 수소 또는 히드록시 보호기이고; R³은 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬이고 ; Ar은 임의로 치환된 아릴이다.]
제1항에 있어서, 식중 R¹은 수소, R²는 수소이고, X는 CHOR⁵임을 특징으로 하는 화합물.
하기 일반식 (I)의 σ 대칭성 산무수물을 하기 일반식(IV)의 (R) - 또는 (S) - 아릴아세트산 유도체와의 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(II)의 아릴아세트산의 에스테르의 비대칭 합성법:

[상기 식중, R¹기들은 각각 수소 또는 임의로 치환된 C₁∼ C₂알킬 또는 페닐이거나, 또는 함께 C₂∼ C₆알킬렌, C₂또는 C₁∼ C₂알케닐렌 또는 비시클로 고리를 형성하고 ; R²기들는 수소 또는 메틸이고 ; X는 단일 결합 또는 CH₂, CHCH₃, CH-Ar 또는 CHOR⁵이고 ( 단 X가 단일결합 또는 CH₂인 경우, R¹및 R²가 동시에 수소 또는 메틸은 아니다) ; R⁴은 수소 또는 아미노 보호기이고; R⁵는 수소 또는 히드록시 보호기이고 ; Ar은 임의로 치환된 아릴이고, M¹은 수소 또는 금속원자이다.]
제3항에 있어서, 식중 R¹은 수소, R²는 수소이고, X는 CHOR⁵임을 특징으로 하는 비대칭 합성법.