CN103408580B - 一种他汀类药物合成中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及有机制药领域，更为具体的说是涉及一种他汀类药物合成中间体的制备方法。为了克服现有合成工艺中成本高、工艺设备复杂、副产物多等缺陷，本发明提供了一种新的制备方法，通过一步法制得3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯混旋体，配合重结晶，简单、低成本的得到他汀类药物合成中间体，适应于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及有机制药领域，更为具体的说是涉及一种他汀类药物合成中间体的制备方法。
背景技术
心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，近年来，在世界范围内该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升趋势。他汀类药物可显著减缓亚临床动脉粥样硬化低危患者疾病进展，从而有效用于心脑血管事件一二级预防。
化合物（I）的中文化学名称为: (3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-(R)-(-)-扁桃酸酯，分子式: C19H28IO7Si ;CA登记号: 131466-61-0，化学结构如式（I）所示：
作为他汀类药物合成的中间体，化合物（I）的制备方法是目前以扁桃酸为起始原料合成他汀类药物的研究重点。
譬如在EP0373931，J.Org.Chem., Vol.59,No.256,1994，CN102212081，WO2011/141934，等公开文献中均报道了化合物（I）的制备方法。
同时，在EP0373931，J.Org.Chem., Vol.59,No.256,1994，CN102212081，等公开文献中报道了以扁桃酸苄酯与式（III）化合物，用丁基锂作为碱，制备式（I）化合物的苄酯，再通过钯炭催化氢化得到式（I）化合物的合成方法，其制备路线如反应式1所示，
反应式1：
上述方法中钯炭催化氢化这一步骤常常伴随着扁桃酸酯键的断裂。如反应式2所示。
反应式2：
因此，在终产品中目标产物的含量少，同时存在目标产物与副产物的分离等要求，造成中间体制备流程复杂，目标产物产率低。
WO2011/141934提供了制备式（I）化合物的制备思路，以扁桃酸三苯甲基酯与式（III）化合物，用丁基锂作为碱，制备式（I）化合物的三苯甲基酯，再通过酸性水解得到式（I）化合物；或者用扁桃酸乙酯与式（III）化合物，用丁基锂作为碱，制备式（I）化合物的乙酯，再通过碱性水解得到式（I）化合物，其制备路线如反应式3所示。
反应式3：
上述反应过程中仍然存在扁桃酸酯键断裂的问题。
同时，由于目前在制备领域中，均需要利用扁桃酸衍生物，譬如苄基、三苯基甲酯等作为扁桃酸的修饰基，因此无可避免的需要有机碱，特别是丁基锂作为反应催化剂，利用其螯合作用控制最终的产品构型，而丁基锂的使用要求在低温-78℃的条件下完成反应，需要专门配置低温反应器。而且反应中需要应用丁基锂、贵金属Pd等高成本原料；同时其应用也存在一定的安全性问题。如果不利用丁基锂，则手性的作用方式消失，反应副产物多，且副产物与主产品为消旋体，影响产品品质。因此，目前尚未找到一种不需要有机碱，特别是丁基锂参与的制备方法，即避免了丁基锂的参与，又不影响产品品质，保证最终光学纯体的含量。
综上所述，现有的中间体制备工艺中不同程度的存在成本高，工艺设备复杂，副产物多等缺陷。因此，研究、开发新的中间体合成路线具有重大意义。
发明内容
针对现有合成工艺中存在的成本高，工艺设备复杂，副产物多等缺陷，本发明提供了一种新的他汀类药物合成中间体的制备方法,包括以下步骤：
（1）将第一溶媒加入至扁桃酸中，溶解；向扁桃酸溶液中加入第二溶媒以及3-叔丁基二甲基硅氧代戊二酸酐，充分混合；
（2）回流状态下充分反应，反应结束后，将反应后混合溶液真空减压浓缩，得浓缩产物；
（3）向浓缩产物中加入甲苯溶液，加热，充分溶解后，停止加热，静置、析晶，得固液混合物；
（4）将固液混合物进行抽滤，取固体，烘干得3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯；
其制备路线如下：
；
所述第一溶媒与第二溶媒分别独立地任意选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种及两种以上混合物。
进一步地，本发明公开了所述回流反应的反应温度为40℃~130℃的优选条件，更进一步地，我们优选公开了所述回流反应的反应温度为60℃~120℃。
同时，我们还进一步公开了所述3-叔丁基二甲基硅氧代戊二酸酐与扁桃酸的加入量摩尔比为1:1.0~1.3。
更进一步地，我们还公开了手性体的制备方法，通过控制扁桃酸的手性结构得到相应的手性产物，具体的说：
所述步骤（1）中扁桃酸为R-扁桃酸，所述3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯为（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯和（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯的混合物。
其制备路线如下：
。
所述步骤（1）中扁桃酸为S-扁桃酸，所述3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯为（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯和（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯的混合物。
其制备路线如下：
。
进一步地，我们还公开了手性体的纯化步骤，当加入R-扁桃酸后，得到了（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯和（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯的混合物，还包括步骤（5）将混旋体3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯溶解于第三溶媒中，静置，析晶，得到（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯。
反应路线表示如下：
。
当加入S-扁桃酸后，得到了（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯和（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯的混合物，还包括步骤（5’）将混旋体3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯溶解于第三溶媒中，静置，析晶，得到（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯。
反应路线表示如下：
。
进一步地，我们还公开了优选地所述第三溶媒任意地选自苯、甲苯、乙酸乙酯、异丙醚、石油醚、正己烷中的一种或两种及两种以上的混合物。
更进一步地，我们公开了我们公开了在重结晶过程中所述析晶的温度为-25℃~40℃，特别优选为15℃~20℃。
本发明所公开的技术方案，不需要繁复的制备工艺及流程，仅通过第一溶媒与第二溶媒的配合作用，通过一步反应就可以得到混旋体产品，并通过重结晶步骤利用第三溶媒，就可以得到纯化地（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯或（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯。整个反应的副产物少，后续纯化步骤容易，适合工业化成产。
同时，本发明公开的技术方案避免了丁基锂的使用，不需要添加特定的低温反应器，生产成本降低，安全性高，适应于工业化生产要求。
附图说明
图1为（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯与（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯的HPLC数据图；
图2为乙酸乙酯和石油醚处理后（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯与（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯的HPLC数据图。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细的解释本发明，使得本专业的技术人员可以更全面的理解本专利，具体实施例仅用于对本发明的技术方案进行解释说明。
首先必须声明的是，在本发明中所使用到的试剂、仪器等除非有特殊说明，其它均为市售的产品。
以下实施例中所使用的玻璃反应瓶是指带有多个连接头的玻璃反应瓶，其为了实现回流，连接头上分别匹配地连接有温度计、冷凝管。
实施例1
在容量为250 mL的玻璃反应瓶中投入8.4 g，即55.2 mmol的R-扁桃酸（化合物IV），加入40 mL的乙酸乙酯（第一溶媒）搅拌溶解，然后投入100 mL甲苯（第二溶媒）及10 g 的3-叔丁基二甲基硅氧代戊二酸酐（化合物III）40.9 mmol。混合物搅拌加热，回流反应48小时。反应结束后将反应混合物真空减压浓缩得油状浓缩产物。向油状的浓缩产物中加入40 mL甲苯溶液，加热，充分溶解后，降温至-20℃，结晶出未反应完的R-扁桃酸，抽滤，弃掉固体。将滤液真空减压浓缩至无溶液状态，再加入30 mL甲苯，加热至充分溶解，降温至-20℃保持48小时结晶，抽滤烘干得3.4g白色固体，即（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯和（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯的混合物。通过HPLC，参照标准化合物，分别标定（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯与（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯，比较其峰面积，得到两个化合物的含量比，（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯：（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯=72%：14%。
实施例2
在容量为500 mL的玻璃反应瓶中投入12.4 g，即80.8 mmol的S-扁桃酸（化合物VII），以及20g即80.8mmol的3-叔丁基二甲基硅氧代戊二酸酐（化合物III），共加入250mL的四氢呋喃。混合物搅拌加热，回流反应20小时。反应结束后将反应混合物真空减压浓缩得油状浓缩产物。向油状的浓缩产物中加入50 mL甲苯溶液，加热，充分溶解后，降温至15℃，保持12小时，然后放置在-20℃的冷冻室中冷冻48小时，抽滤烘干得27.0g白色固体，即（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯和（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯的混合物。通过HPLC，参照标准化合物，分别标定（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯与（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯，比较其峰面积，得到两个化合物的含量比，（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯：（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯=47%：52%。
实施例3
在容量为250 mL的玻璃反应瓶中投入6.22 g，即40.9 mmol的R-扁桃酸（化合物IV），以及10g即40.9mmol的3-叔丁基二甲基硅氧代戊二酸酐（化合物III），共加入150mL的四氢呋喃。混合物搅拌加热，回流反应20小时。反应结束后将反应混合物真空减压浓缩得油状浓缩产物。向油状的浓缩产物中加入25mL甲苯溶液，加热，充分溶解后，降温至15℃，保持12小时，然后在0℃的条件下中冷冻48小时，抽滤烘干得9.5g白色固体，即（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯和（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯的混合物。通过HPLC，参照标准化合物，分别标定（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯与（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯，比较其峰面积，得到两个化合物的含量比，（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯：（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯=59.4%：38%。
实施例4
取实施例2中得到的白色固体混合物5g放置在100 mL单口瓶中，然后加入7mL乙酸乙酯和28mL石油醚的混合溶液，加热溶解后，停止加温，不断搅拌，自然降温至室温（15—20℃）析晶，抽滤，取固体烘干得白色固体1.9 g。HPLC检测表明为（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯，其含量为98.5%。
实施例5
取实施例2中得到的白色固体混合物5g放置在100 mL单口瓶中，然后加入5mL乙酸乙酯和31mL石油醚的混合溶液，加热溶解后，停止加温，不断搅拌，自然降温至室温（15—20℃）析晶，抽滤，取固体烘干得白色固体2.25 g。HPLC检测表明为（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯，其含量为98%。
实施例6
取实施例2中得到的白色固体混合物5g放置在100 mL单口瓶中，然后加入15mL甲苯溶液，加热溶解后，停止加温，不断搅拌，自然降温至室温（15—20℃）析晶，抽滤，取固体烘干得白色固体2g。HPLC检测表明为（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（S）-扁桃酸酯，其含量为99%。
实施例7
在2L的玻璃反应瓶中投入63.8 g，即419 mmol的R-扁桃酸（化合物IV）、100 g，即409 mmol的3-叔丁基二甲基硅氧代戊二酸酐（化合物III），1.2 L的四氢呋喃。混合物搅拌，加热，回流反应27小时。反应结束后将反应混合物真空减压浓缩，得油状浓缩产物180g左右。向浓缩的油状产物中加入270 mL甲苯，加热，充分溶解后，停止加热，自然降温至15℃，维持温度基本不变搅拌12小时，继续降温至-20℃，静置，析晶12小时，抽滤，取固体，将固体烘干得107 g白色固体。通过HPLC，参照标准化合物，分别标定（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯与（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯，比较其峰面积，得到两个化合物的含量比，（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯：（3S）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯=61%：36%，HPLC数据见图1。向混合物中加入107mL乙酸乙酯和590mL石油醚，加热至充分溶解，停止加热，自然降温至室温（约15℃），静置、析晶12小时，抽滤，取固体烘干得白色固体44.7g。HPLC检测表明为（3R）-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-（R）-扁桃酸酯，其含量为97%，HPLC数据见图2。
Claims (11)
1.一种他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是包括以下步骤：
(1)将第一溶媒加入至扁桃酸中，溶解；向扁桃酸溶液中加入第二溶媒以及3-叔丁基二甲基硅氧代戊二酸酐，充分混合；
(2)回流状态下充分反应，反应结束后，将反应后混合溶液真空减压浓缩，得浓缩产物；
(3)向浓缩产物中加入甲苯溶液，加热，充分溶解后，停止加热，静置、析晶，得固液混合物；
(4)将固液混合物进行抽滤，取固体，烘干得3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯；
其制备路线如下：
所述第一溶媒、第二溶媒为乙酸乙酯与甲苯或者第一溶媒、第二溶媒均为四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是：所述回流反应的反应温度为40℃～130℃。
3.根据权利要求1所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是：所述回流反应的反应温度为60℃～120℃。
4.根据权利要求1所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是：所述3-叔丁基二甲基硅氧代戊二酸酐与扁桃酸的加入量摩尔比为1:1.0～1.3。
5.根据权利要求1所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中扁桃酸为R-扁桃酸，所述3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯为(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-(R)-扁桃酸酯和(3S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-(R)-扁桃酸酯的混合物。
6.根据权利要求1所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中扁桃酸为S-扁桃酸，所述3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯为(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-(S)-扁桃酸酯和(3S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-(S)-扁桃酸酯的混合物。
7.根据权利要求5所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是：还包括步骤(5)将混旋体3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯溶解于第三溶媒中，静置，析晶，得到(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-(R)-扁桃酸酯。
8.根据权利要求6所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是：还包括步骤(5’)将混旋体3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-扁桃酸酯溶解于第三溶媒中，静置，析晶，得到(3S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸-1-(S)-扁桃酸酯。
9.根据权利要求7或8所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是：所述第三溶媒任意地选自苯、甲苯、乙酸乙酯、异丙醚、石油醚、正己烷中的一种或两种及两种以上的混合物。
10.根据权利要求7或8所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是：所述析晶的温度为-25℃～40℃。
11.根据权利要求10所述的他汀类药物合成中间体的制备方法，其特征是所述析晶的温度为15℃～20℃。
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