CN110016029B

CN110016029B - 一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法

Info

Publication number: CN110016029B
Application number: CN201910428738.0A
Authority: CN
Inventors: 潘国骏
Original assignee: Nanjing Heju Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Nanjing Heju Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-05-22
Filing date: 2019-05-22
Publication date: 2021-02-09
Anticipated expiration: 2039-05-22
Also published as: CN110016029A

Abstract

本发明公开了一种3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸的制备方法，包括以下步骤：将3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入磺酰氯类化合物反应，得到3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶；将3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，与干冰反应得到3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸；3‑氟‑1R‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸在碱性条件下，0℃~30℃下在溶液中水解得到3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸。本发明的一种制备3‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑羧酸的制备方法，只需三步反应，快速、高效得到目标产物，且反应产物无需经过柱层析纯化，且不使用重氮甲烷等高危险试剂，可适用于大规模工业化生产。

Description

一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。

背景技术

3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(I)是重要的药用中间体,可以用于合成一类具有D-氨基酸氧化酶(DAO)抑制剂活性的吡咯并吡啶羧酸小分子。DAO可以调节D-丝氨酸的中枢神经系统浓度，在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的神经传递中发挥着重要作用。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体在整个中枢神经系统(CNS)的兴奋性突触中广泛表达。这些受体调节着一系列脑部活动，包括与某些形式的记忆形成和学习相关联的突触可塑性。因此，DAO抑制剂研究在治疗或预防神经和精神疾病的研究中有着重要的应用。

含氟化合物的合成一直是化学领域，医药领域的热门研究方向之一。由于C-F键键能的稳定性，含氟化合物对应其母核在体内降解较慢，因此含氟的药物通常在体内有更好的代谢稳定性。同时，由于氟化物有更高的亲脂性，氟取代的药物通常能更好地被身体吸收，因而有更好的生物利用度。医药市场，特别是新药开发领域，对含氟化合物的需求与日俱增。

因此，3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸有广阔的市场前景。

专利WO2010005528A2报道的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸合成工艺如下：

试剂和条件：a)NBS/CH₃Cl；b)CH₂N₂；C)KF/DMAC；d)LiOH,aq.MeOH

从化合物II出发，经过溴化，酯化，氟离子亲核取代和水解得到I，各步骤无收率报道。该工艺中需要用到重氮甲烷(CH₂N₂)，重氮甲烷活性极高，收到震动和撞击都极易发生爆炸，制备和使用都需要特殊仪器和特殊防护。此外，由于氟离子的亲核性较弱而碱性较强，氟离子的亲核取代反应通常需要在高温下在偶极非质子溶剂中进行(例如，DMSO或者DMAC/180℃)反应通常收率不高，且副产物较多。此外，该反应中，产物和原料以及反应副产物通常极性相似，也会造成产物纯化的困难。因此，该路线不适于大量制备I。

3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(I)是合成一类具有D-氨基酸氧化酶(DAO)抑制剂活性的吡咯并吡啶羧酸小分子的重要中间体，在治疗或预防神经和精神疾病的研究中有着重要的应用。因此，开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的制备方法复杂、反应收率低的缺陷，提供一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，通过三步制备，制备方法简单、收率高，可适用于大规模工业化生产。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)将3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入磺酰氯类化合物反应，得到3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶；

(2)将3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，与干冰反应得到3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸；

(3)3-氟-1R-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸在碱性条件下，0℃～30℃下在溶液中水解得到3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸；

反应过程为：

其中，R为磺酰基。

通过采用上述技术方案，三步制备得到3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸，其制备方法简单、制备条件温和。

优选地，所述R为

中的一种。

通过采用上述技术方案，苯磺酰基或对甲苯磺酰基对吡咯基团的氮进行保护，接入磺酰基或对甲苯磺酰基后，吡咯基团的氮上不易与其它化合物反应。

优选地，所述步骤(1)中的磺酰氯类化合物为苯磺酰氯或者对甲苯磺酰氯中的一种。

优选地，所述步骤(1)中的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和磺酰氯的摩尔比为1.0：0.8～1.0：1.2。

通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和磺酰氯进行反应，有利于反应的进行和后处理。

优选地，所述步骤(1)中的碱性条件所用的碱为NaH，t-BuOK，K₂CO₃，Na₂CO₃或Cs₂CO₃中的一种。

优选地，所述步骤(1)中的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0：0.8～1.0：1.2。

优选地，所述步骤(1)中的溶剂为DMF，DMAC，NMO或DMSO中的一种。

优选地，所述步骤(2)中的碱性条件中的碱为n-BuLi，s-BuLi，LDA，LiHMDS，NaHMDS或KHMDS中的一种。

优选地，所述步骤(2)中的所用的溶剂为乙醚或者THF中的一种。

优选地，所述步骤(3)中的碱性条件中的碱为LiOH，NaOH，KOH，或CsOH中的一种，所述步骤(3)中的溶液为四氢呋喃/水的混合物或者1，4-二氧六环/水的混合物中的一种。

通过采用上述技术方案，在强碱性条件下发生水解反应，脱掉保护基团后得到目标产物。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明的一种制备3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，只需三步反应，快速、高效得到目标产物；

(2)本发明从原料3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶出发，三步反应的总收率可达65％，且反应产物无需经过柱层析纯化，且不使用重氮甲烷等高危险试剂，可适用于大规模工业化生产。

附图说明

图1是本发明的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的¹HNMR图；

图2是本发明的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的¹⁹F NMR图。

具体实施方式

下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

反应过程为：

本发明得到的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的¹HNMR图如图1所示。

本发明得到的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的¹⁹F NMR图如图2所示。

实施例1

(1)3-氟-1-苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成:

室温下将3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.89g，65.30mmol,1.0equiv.)溶于DMF80ml，小心加入氢化钠(60Wt％in mineral oil,2.87g，71.83mmol,1.1equiv.)，反应0.5小时，加入苯磺酰氯(12.70g，71.83mmol,1.1equiv.)，室温反应1小时，TLC显示反应完全。将体系倾入300ml水，过滤得黄色固体17.38g，收率96.3％。

(2)3-氟-1-苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成:

将二异丙胺(9.00g，88.94mmol,1.5equiv.)溶于100ml THF，降温至-70℃，滴加正丁基锂(2.5M in hexanes,31ml，77.50mmol,1.3equiv.)，反应30分钟后，得到LDA，继续滴加3-氟-1-苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.38g，59.28mmol,1.0equiv.)的THF(60ml)溶液，-70℃反应1小时，加入干冰20g，自然升温至-40℃。将体系慢慢倾入300ml水中，分液，水相调pH至3，乙酸乙酯萃取三次，有机相浓缩得淡黄色固体15.54g，收率81.8％。

LC-MS(ESI+):m/z 321.23(M+H)。

(3)3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成：

将3-氟-1-苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(15.54g，48.52mmol,1.0equiv.)溶于70ml 1,4-二氧六环，加入100ml水，冰水浴降温至10℃，加入氢氧化钠(9.70g，242.5mmol,5.3equiv.)，室温搅拌12小时。TLC显示反应结束，将体系倾入100ml水中，乙酸乙酯萃取除去杂质，水相用盐酸调pH至3，过滤，烘干得白色固体7.25g，收率82.9％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-D₆):δ(ppm)13.43(s，1H)，12.21(s，1H)，8.47(t，J＝3.36Hz,1H)，8.14(d，J＝8.00Hz,1H)7.20(m，1H)。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-D6):δ(ppm)157.55。

实施例2

(1)3-氟-1-对甲苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成:

将3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.81g，50.0mmol,1.0equiv.)溶于80mlDMAC，加入K₂CO₃(27.64g，200mmol,4.0equiv.)，室温下反应30分钟，加入对甲基苯磺酰氯(12.70g，71.83mmol,1.1equiv.)，升温至60℃反应1小时，TLC显示反应完全。将体系倾入300ml水，过滤得黄色固体9.46g，收率65.2％。

(2)3-氟-1-对甲苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成:

将3-氟-1-对甲苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.00g，31.00mmol,1.0equiv.)溶于60ml THF，降温至-70℃，加入NaHMDS(2.0M in THF，23.3ml,46.5mmol,1.5equiv.)，反应2小时，加入干冰13g，自然升温至-40℃。将体系慢慢倾入200ml水中，分液，水相调pH至3，乙酸乙酯萃取三次，有机相浓缩得淡黄色固体5.39g，收率52％。

LC-MS(ESI+):m/z 335.34(M+H)。

(3)3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的合成：

将3-氟-1-对甲苯磺酰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(5.00g，14.96mmol,1.0equiv.)溶于50ml THF，加入50ml水，冰水浴降温至10℃，加入氢氧化铯单水合物(11.31g，67.32mmol,4.5equiv.)，室温搅拌过夜。TLC显示反应结束，将体系倾入100ml水中，乙酸乙酯萃取除去杂质，水相用盐酸调pH至3，过滤，烘干得白色固体2.02g，收率75.0％。

¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-D6):δ(ppm)157.55。

本发明的一种制备3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，只需三步反应，快速、高效得到目标产物；本发明从原料3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶出发，三步反应的总收率可达65％，且反应产物无需经过柱层析纯化，且不使用重氮甲烷等高危险试剂，可适用于大规模工业化生产。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

反应过程为：

所述R为

中的一种；

所述步骤(1)中的磺酰氯类化合物为苯磺酰氯或者对甲苯磺酰氯中的一种；

所述步骤(1)中的碱性条件所用的碱为NaH，t-BuOK，K₂CO₃，Na₂CO₃或Cs₂CO₃中的一种；

所述步骤(2)中的碱性条件中的碱为n-BuLi，s-BuLi，LDA，LiHMDS，NaHMDS或KHMDS中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和磺酰氯的摩尔比为1.0：0.8～1.0：1.2。

3.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中的3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0：0.8～1.0：1.2。

4.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中的溶剂为DMF，DMAC，NMO或DMSO中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中的所用的溶剂为乙醚或者THF中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中的碱性条件中的碱为LiOH，NaOH，KOH，或CsOH中的一种，所述步骤(3)中的溶液为四氢呋喃/水的混合物或者1，4-二氧六环/水的混合物中的一种。