CN110642781B - 一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种3‑氟‑4‑甲基吡啶‑2‑羧酸的合成方法，属于药物化学合成领域。以2‑卤代‑3‑氟‑4‑甲基吡啶为原料，在催化剂和碱的作用下，通过插羰偶联、水解反应得到目标产物3‑氟‑4‑甲基吡啶‑2‑羧酸。本方法反应步骤短、合成操作简单，所得到的产物收率较高。

Description

一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法。
背景技术
含氟吡啶类化合物是一种重要的药物中间体。很多含氟医药和农药在性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，使其在合成抗生素、治疗心血管疾病药物、农用杀虫剂、杀菌剂和除草剂等新型医药及农药领域得到广泛应用。
含氟吡啶类化合物因具有良好的药理活性和潜在的药用价值发展非常迅速，已成为医药、农药工业的一个发展方向，并带动着吡啶类有机中间体的快速发展。利用已知吡啶中间体开发新型化合物，可以缩短开发周期，减少开发费用，使开发出的产品更具竞争力。因此，打通含氟吡啶类化合物的合成路线尤为重要。
鉴于此，我们提出了具有市场应用价值的含氟吡啶类中间体的合成方法，该方法目前尚无报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备含氟吡啶类化合物中间体的合成方法。本发明首次提出3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法，提供了一种反应步骤简短、合成操作简单的合成路线。
所述方法的合成路线如下：
Figure BDA0002261811790000011
其中X为Cl/Br/I；
所述合成路线通过以下步骤实现：
(1)将化合物A加入高压釜中，加入催化剂，在碱性条件下通入一氧化碳，得到化合物B；
(2)将化合物B溶于四氢呋喃中，冰水浴冷却，加入氢氧化锂溶液反应，得到化合物C。
优选地，步骤(1)中反应压力为1.5MPa，反应温度为50～100℃，反应时间1～5小时。
优选地，步骤(1)中催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、乙酸钯的一种，碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、乙酸钾的一种。
优选地，步骤(1)中化合物A、催化剂和碱的摩尔比为1：0.01～0.05：2～3。
优选地，步骤(2)中反应温度为25℃，反应时间为2小时。
优选地，步骤(2)中化合物B和一水合氢氧化锂的摩尔比为1：3。
本发明的有益效果在于：
a.本发明首次提出3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法，为3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的制备提供了合成路线；
b.本发明3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法为两步反应，工艺路线简短；
c.本发明所得到的产物收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
将2-氯-3-氟-4-甲基吡啶(22.3g，150mmol，1eq.)加入高压反应釜中，随后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5.5g，7.5mmol，0.05eq.)、三乙胺(53ml，375mmol，2.5eq.)、200ml甲醇，待反应釜密闭后，通入一氧化碳，在压力1.5Mpa、85℃下，反应3小时。
待2-氯-3-氟-4-甲基吡啶反应完毕后，将反应液浓缩，随后加入250ml乙酸乙酯溶解并通过硅藻土进行过滤，得到的滤液浓缩后，柱层析纯化得到淡棕色油状物，减压蒸馏得到24.1g无色透明油状物3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯，收率95％。
将3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(24.1g，142.5mmol，1eq.)溶于200ml四氢呋喃中，冰水浴冷却；将一水合氢氧化锂(17.9g，427.5mmol，3eq.)溶于200ml水中，滴入反应体系中，25℃反应2小时。
待3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯反应完毕后，用6mol/L的盐酸调pH至2～3，用乙酸乙酯萃取后进行浓缩，得到20.1g白色固体3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸，收率91％。
1H NMR(DMSO):13.50(s,br,1H),8.35(d,J＝4.4Hz,1H),7.58(t,J＝4.4Hz,1H)，2.34(s,3H)。
实施例2
将2-溴-3-氟-4-甲基吡啶(25.2g，130mmol，1eq.)加入高压反应釜中，随后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.9g，3.9mmol，0.03eq.)、乙酸钾(38.7g，390mmol，3eq.)、150ml甲醇，待反应釜密闭后，通入一氧化碳，在压力1.5MPa、98℃下，反应4.5小时。
待2-氯-3-氟-4-甲基吡啶反应完毕后，将反应液浓缩，随后加入250ml乙酸乙酯溶解并通过硅藻土进行过滤，得到的滤液浓缩后，柱层析纯化得到淡棕色油状物，减压蒸馏得到20.2g无色透明油状物3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯，收率92％。
将3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(20.2g，119.6mmol，1eq.)溶于200ml四氢呋喃中，冰水浴冷却；将一水合氢氧化锂(15.1g，358.8mmol，3eq.)溶于200ml水中，滴入反应体系中，25℃反应2小时。
待3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯反应完毕后，用6mol/L的盐酸调pH至2～3，用乙酸乙酯萃取后进行浓缩，得到17.6g白色固体3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸，收率95％。
1H NMR(DMSO):13.50(s,br,1H),8.35(d,J＝4.4Hz,1H),7.58(t,J＝4.4Hz,1H)，2.34(s,3H)。
实施例3
将2-碘-3-氟-4-甲基吡啶(12.5g，100mmol，1eq.)加入高压反应釜中，随后加入乙酸钯(0.2g，1mmol，0.01eq.)、N,N-二异丙基乙胺(34ml，200mmol，2eq.)、150ml甲醇，待反应釜密闭后，通入一氧化碳，在压力1.5Mpa、55℃下，反应1.5小时。
待2-氯-3-氟-4-甲基吡啶反应完毕后，将反应液浓缩，随后加入200ml乙酸乙酯溶解并通过硅藻土进行过滤，得到的滤液浓缩后，柱层析纯化得到淡棕色油状物，减压蒸馏得到12.2g无色透明油状物3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯，收率72％。
将3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(12.2g，72mmol，1eq.)溶于150ml四氢呋喃中，冰水浴冷却；将一水合氢氧化锂(9.1g，216mmol，3eq.)溶于150ml水中，滴入反应体系中，25℃反应2小时。
待3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯反应完毕后，用6mol/L的盐酸调pH至2～3，用乙酸乙酯萃取后进行浓缩，得到10.4g白色固体3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸，收率93％。
1H NMR(DMSO):13.50(s,br,1H),8.35(d,J＝4.4Hz,1H),7.58(t,J＝4.4Hz,1H)，2.34(s,3H)。

Claims (6)

1.一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：
Figure FDA0002261811780000011
其中X为Cl/Br/I；
包括如下步骤：
(1)将化合物A加入高压釜中，加入催化剂，在碱性条件下通入一氧化碳，得到化合物B；
(2)将化合物B溶于四氢呋喃中，冰水浴冷却后，加入氢氧化锂溶液反应，得到化合物C。
2.根据权利要求1所述的一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应压力为1.5MPa，反应温度为50～100℃，反应时间1～5小时。
3.根据权利要求2所述的一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、乙酸钯的一种，碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、乙酸钾的一种。
4.根据权利要求3所述的一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物A、催化剂和碱的摩尔比为1：0.01～0.05：2～3。
5.根据权利要求1所述的一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为25℃，反应时间为2小时。
6.根据权利要求5所述的一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中化合物B和一水合氢氧化锂的摩尔比为1：3。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887854A (zh) * 2011-07-22 2013-01-23 常州泰康制药有限公司 4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法
CN102898358A (zh) * 2012-10-24 2013-01-30 上海泰坦科技有限公司 含氟吡啶类化合物的制备方法
CN102911174A (zh) * 2012-11-26 2013-02-06 南京药石药物研发有限公司 1H-吡唑[4,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯及其6-溴取代化合物的合成方法
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887854A (zh) * 2011-07-22 2013-01-23 常州泰康制药有限公司 4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐的制备方法
CN102898358A (zh) * 2012-10-24 2013-01-30 上海泰坦科技有限公司 含氟吡啶类化合物的制备方法
CN102911174A (zh) * 2012-11-26 2013-02-06 南京药石药物研发有限公司 1H-吡唑[4,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯及其6-溴取代化合物的合成方法
CN110016029A (zh) * 2019-05-22 2019-07-16 南京合巨药业有限公司 一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法

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