CN102101838A - 一种米格列奈钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的米格列奈钙的制备方法，包括如下步骤：以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料，用乙醇钠在乙醇中发生Stobble缩合，再水解得亚苄基丁二酸，亚苄基丁二酸经催化氢化得到混旋2-苄基丁二酸，混旋2-苄基丁二酸经(R)-手性胺拆分，得(S)-2-苄基丁二酸，(S)-2-苄基丁二酸在乙酸酐作用下生成其酸酐，所得酸酐和顺-六氢异吲哚反应制得米格列奈酸，最后米格列奈酸与氯化钙和氨水反应生成米格列奈钙二水合物。本发明的米格列奈钙的制备方法，是一种节省原料顺-六氢异吲哚，并且手性分离度高的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗Ⅱ型糖尿病的药物米格列奈钙的制备方法。
背景技术
米格列奈钙( mitiglinide calcium)，化学名为（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基）丙酸钙二水合物，是由日本Kissei制药公司研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，2004年首次在日本上市临床用于治疗Ⅱ型糖尿病。
米格列奈钙是继瑞格列奈、 那格列奈后第3个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”的美称。
近年来的合成方法如专利申请号为：200510200127.9的专利，合成过程中先合成得到消旋的（±）2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸，然后再拆分得到（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸，不仅大量浪费原料顺-六氢异吲哚，而且手性分离度不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种节省原料顺-六氢异吲哚，并且手性分离度高的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为一种米格列奈钙的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、亚苄基丁二酸的合成
搅拌下，将金属钠加入无水乙醇中，惰性气体保护下，加热搅拌至溶液回流，回流状态保持45~60分钟， 在回流状态下先滴加苯甲醛，然后再滴加丁二酸二乙酯，继续搅拌反应2~3小时，LC-Ms检测，原料苯甲醛比例减少缓慢，冷却到室温，后用5 0~55wt.％的NaOH水溶液调节pH≥13.0，再加热回流3~4小时，冷却至室温，保持反应液温度＜25 ℃，用浓盐酸调节pH≤2.0，抽滤，四氢呋喃低温重结晶，其中金属钠与丁二酸二乙酯和苯甲醛的摩尔比为：0.3~0.5：1.2~1.5：1；
步骤2、苄基丁二酸的合成
将亚苄基丁二酸投入反应器中，10％Pd/C和无水乙醇，先抽真空，然后用氢气置换3次，通入氢气，常压氢化反应12~15小时，反应液抽滤后，滤液减压蒸干，所得固体用乙酸乙酯重结晶，其中亚苄基丁二酸与10％Pd/C的质量比为1：0.15~0.20。
步骤3、(S)-2-苄基丁二酸的合成
将苄基丁二酸溶于甲醇中，搅拌下滴加 ( R)-手性胺，室温搅拌1~2小时，将析出固体过滤，固体分散到水中，搅拌下用6 mol/mL的盐酸调节pH=1.0~2.0，再搅拌30分钟后，抽滤固体，干燥，其中苄基丁二酸与( R)-手性胺的摩尔比为1：2.0～2.5；
所述的 ( R)-手性胺为（R）-1-苯乙胺，（R）-1-萘乙胺或(R)-1-苯基-2-对甲苯基乙胺；
步骤4、(S)-2-苄基丁二酸酐的合成
反应器中，先后加入(S)-2-苄基丁二酸和乙酸酐，于7 5~8 0℃反应1～2小时，冷却后加入异丙醚低温析晶，后用乙酸乙酯重结晶，其中（S）-2-苄基丁二酸与乙酸酐的摩尔比为：1:7.0~7.5；
步骤5、（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸的合成
搅拌下，将S-苄基丁二酸酐溶于二氯甲烷，控制内温＜0 ℃，滴加顺-六氢异吲哚，滴加完毕，保持内温在＜0 ℃继续搅拌2~3小时，后在20~25℃反应10～15小时，浓缩得浅黄色粘稠物，其中(S)-2-苄基丁二酸酐与顺-六氢异吲哚的摩尔比为1：2.0~2.5；
步骤6、米格列奈钙的合成
向反应器中，加入（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸、水和浓氨水，搅拌至完全溶解，滴加无水氯化钙水溶液，渐有白色固体析出，滴加完后再于室温搅拌12～15小时，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用甲醇和水(体积比0.4～0.5：1)重结晶，得白色固体米格列奈钙；
有益效果：本发明一种米格列奈钙的制备方法，不仅节省原料顺-六氢异吲哚，而且手性分离度高。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例一
步骤1、亚苄基丁二酸的合成
搅拌下，将金属钠（1.7 g，0.072 mol）加入无水乙醇（50 mL）中，氩气保护下，加热搅拌至溶液回流，回流状态保持50分钟，在回流状态下先滴加苯甲醛（23 mL，0.183 mol），然后再滴加丁二酸二乙酯（50 mL，0.275 mol），继续搅拌反应2.5小时，LC-Ms检测，原料苯甲醛比例减少缓慢，冷却到室温，后用55wt.％的NaOH水溶液调节pH≥13.0，再加热回流3小时，冷却到室温，保持反应液温度＜25 ℃，用浓盐酸调节pH≤2.0，抽滤，四氢呋喃低温重结晶，收率：81.3%；
步骤2、苄基丁二酸的合成
将亚苄基丁二酸（23.7 g，0.114 mol）投入反应器中，再加入10％Pd/C（4.7g）和无水乙醇（300 mL），先抽真空，然后用氢气置换3次，通入氢气，常压氢化反应14小时，反应液抽滤后，减压蒸干，所得固体用乙酸乙酯重结晶，收率：98.9%；
步骤3、(S)-2-苄基丁二酸的合成
将苄基丁二酸（31.2 g，0.156 mol）溶于甲醇(500 mL)中，搅拌下滴加（R）-1-苯乙胺(41.2 g，0.343 mol)，室温搅拌1.5小时，将析出固体过滤，固体分散到水（100 mL）中，搅拌下用6 mol/mL的盐酸调节pH=1.0~2.0，再搅拌30分钟后，抽滤固体，干燥，收率87.3%；
步骤4、(S)-2-苄基丁二酸酐的合成
反应器中，先后加入(S)-2-苄基丁二酸（27.8 g，0.132 mol）和乙酸酐（88 mL，0.964 mol），于7 5~8 0℃反应1小时，冷却后加入异丙醚（150 mL）低温析晶，后用乙酸乙酯重结晶，收率：73.9%；
步骤5、（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸的合成
搅拌下，将S-苄基丁二酸酐（12.7 g，0.067 mol）溶于二氯甲烷（250 mL），控制内温＜0 ℃，滴加顺-六氢异吲哚（18.5 g，0.154 mol），滴加完毕，保持内温在＜0 ℃继续搅拌2.5小时，后在20~25℃反应12小时，浓缩得浅黄色粘稠物，收率：83.1%；
步骤6、米格列奈钙的合成
向反应器中，加入（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸（28.7 g，0.091 mol）、水（150 mL）和浓氨水（12 mL），搅拌至完全溶解，滴加无水氯化钙（12.1 g，0.109 mol）水（100 mL）溶液，逐渐有白色固体析出，滴加完后再于室温搅拌13小时，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用甲醇和水( 体积比0.4～0.5：1)重结晶，得白色固体米格列奈钙，收率：87.3%。
实施例二
类似实施例一步骤1至步骤6的实验方法，只是在步骤3中，用（R）-1-萘乙胺（61.4 g，0.359 mol）取代（R）-1-苯乙胺，其它反应操作均相类似，此步的合成收率为：87.3%。
实施例三
类似实施例一步骤1至步骤6的实验方法，只是在步骤3中，用 (R)-1-苯基-2-对甲苯基乙胺（90.2 g，0.374 mol）取代（R）-1-苯乙胺，其它反应操作均相类似，此步的合成收率为：83.4%。
Claims (3)
1.一种米格列奈钙的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、亚苄基丁二酸的合成
搅拌下，将金属钠加入无水乙醇中，惰性气体保护下，加热搅拌至溶液回流，回流状态保持45~60分钟，在回流状态下先滴加苯甲醛，然后再滴加丁二酸二乙酯，继续搅拌反应2~3小时，LC-Ms检测，原料苯甲醛比例减少缓慢，冷却到室温，后用50~55wt.％的NaOH水溶液调节pH≥13.0，再加热回流3~4小时，冷却到室温，保持反应液温度＜25 ℃，用浓盐酸调节pH≤2.0，抽滤，四氢呋喃低温重结晶，其中金属钠与丁二酸二乙酯和苯甲醛的摩尔比为：0.3~0.5：1.2~1.5：1；
步骤2、苄基丁二酸的合成
将亚苄基丁二酸投入反应器中，10％Pd/C和无水乙醇，先抽真空，然后用氢气置换3次，通入氢气，常压氢化反应12~15小时，反应液抽滤后，滤液减压蒸干，所得固体用乙酸乙酯重结晶，其中亚苄基丁二酸与10％Pd/C的质量比为1：0.15~0.20；
步骤3、(S)-2-苄基丁二酸的合成
将苄基丁二酸溶于甲醇中，搅拌下滴加 ( R)-手性胺，室温搅拌1~2小时，将析出固体过滤，固体分散到水中，搅拌下用6 mol/mL的盐酸调节pH=1.0~2.0，再搅拌30分钟后，抽滤固体，干燥，其中苄基丁二酸与( R)-手性胺的摩尔比为1：2.0～2.5；
步骤4、(S)-2-苄基丁二酸酐的合成
反应器中，先后加入(S)-2-苄基丁二酸和乙酸酐，于7 5~8 0 ℃反应1-2小时，冷却后加入异丙醚低温析晶，后用乙酸乙酯重结晶，其中（S）-2-苄基丁二酸与乙酸酐的摩尔比为：1：7.0~7.5；
步骤5、（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸的合成
搅拌下，将S-苄基丁二酸酐溶于二氯甲烷，控制内温＜0 ℃，滴加顺-六氢异吲哚，滴加完毕，保持内温在＜0 ℃继续搅拌2~3小时，后在20~25 ℃反应10～15小时，浓缩得浅黄色粘稠物，其中S-苄基丁二酸酐与顺-六氢异吲哚的摩尔比为1：2.0~2.5；
步骤6、米格列奈钙的合成
向反应器中，加入（2S）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）丙酸、水和浓氨水，搅拌至完全溶解，滴加无水氯化钙水溶液，渐有白色固体析出，滴加完后再于室温搅拌12～15小时，抽滤，水洗滤饼，烘干得白色固体，即米格列奈钙粗品，所得粗品用甲醇和水(体积比0.4～0.5：1)重结晶，得白色固体米格列奈钙。
2.根据权利要求1所述的一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于步骤一所用的惰性气体为氮气、氩气和氦气中的一种或任意两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于( R)-手性胺为（R）-1-苯乙胺，（R）-1-萘乙胺或(R)-1-苯基-2-对甲苯基乙胺。
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