JP5069690B2 - 酸と第四級アンモニウムとの塩を調製するための新規な方法 - Google Patents
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Description
R1は、塩素原子、2−(4−クロロベンゾイルアミノ)エチル基、4−クロロベンゾイル基、又は、2,2−ジクロロシクロプロピル基であり、OH基に対してパラ位にあることが好ましく、
Xは、ハロゲンであり、臭素原子であることが好ましく、
Raは、直鎖状又は分岐状のC1−C6アルキル基であり、
R2は、直鎖状若しくは分岐状のC1−C4アルキル基、又は、直鎖状若しくは分岐状のC1−C4ヒドロキシアルキル基であり、且つ、
Rは、直鎖状のC1−C3アルキル基である)
で表すことができる。
Arは、以下の原子又は基でパラ位が置換されたフェニル基である;塩素原子(この場合、上記化学式はクロフィブリン酸)、4−クロロベンゾイル基(この場合、上記化学式はフェノフィブリン酸)、2−(4−クロロベンゾイルアミノ)エチル基(この場合、上記化学式はベザフィブラート)、又は、2,2−ジクロロシクロプロピル基(この場合、上記化学式はシプロフィブラート))の第四級アンモニウム塩の調製を可能にする。
・化学式(I)のフェノールを化学式(II)のα―ハロゲン化エステル(化学量論的条件に対して過剰に使用することが有利である)と、塩基の存在下、80〜160℃の温度で、1〜8時間反応させ、次いで、
・化学式(III)の水酸化第四級アンモニウムを、得られる反応媒体と、溶媒の存在下、好ましくは不溶性無機化合物を除去した後、80〜120℃の温度で、1〜5時間反応させ、及び、
・生成した化学式(IV)の塩を分離する
方法である。
2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸コリン塩
1108g(5.28モル)の2−ブロモ−2−メチルプロパン酸イソプロピル、及び、650g(2.79モル)の(4−クロロフェニル)(4−ヒドロキシフェニル)メタノンの混合物を、還流下又は蒸留下で操作が可能な5Lの反応器で、十分に撹拌しながら、窒素雰囲気下、145℃で加熱する。次いで、448g(3.24モル)の炭酸カリウムを添加し、反応媒体の温度を155℃まで上昇させる。上記温度で4時間、反応混合物を撹拌する。この間、生成した水溶液相を蒸留液として回収する。反応媒体の温度を145℃まで下げ、また、反応器の内圧を徐々に下げて、過剰な臭素化反応物を蒸留によって除去する。上記条件を約2時間維持し、この間、蒸留液をすべて受器に回収する。次いで、混合物の温度を120℃まで下げ、反応器の内圧を大気圧とあわせ、1.95Lのプロパノールを添加する。このとき、混合物の温度は約80〜90℃であり、窒素にて加圧ろ過する。固体残渣を約0.75Lの高温のプロパノールを用いて、フィルター上で洗浄する。同じ温度に保たれたろ液を5Lの反応器中で合わせて、790g(2.93モル)の45%水酸化コリン水溶液を徐々に添加し、続いて、0.80Lのプロパノールを添加する。次いで、反応混合物を大気圧下で沸騰させ、プロパノール/水/イソプロパノール混合物が約1.60L得られるまで、生成する蒸留液を回収する。混合物を浄化フィルターでろ過し、ろ液を撹拌しながら、約10℃まで徐々に冷却し、塩を結晶化させる。結晶状の塩を分離し、アスピレーターで吸引しながら0.65Lの低温のプロパノールで洗浄し、次いで、減圧下のオーブンで乾燥する。
融点(M.p.)=213℃
2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸コリン塩
100g(0.43モル)の(4−クロロフェニル)(4−ヒドロキシフェニル)メタノン、及び、148g(0.82モル)の2−ブロモ−2−メチルプロパン酸メチルの混合物を窒素雰囲気に維持された1Lの反応器中に調製する。混合物を、十分に撹拌しながら、145℃まで加熱し、69g(0.5モル)の炭酸カリウムを添加する。反応媒体を、十分に撹拌しながら、145℃で3時間維持する。この間、反応によって生成する水を蒸留して回収する。次いで、反応器の内圧を徐々に下げ、過剰な臭素化反応物を蒸留によって除去する。次いで、混合物を約100℃まで冷却し、300mLのn−プロパノールを添加する。得られた混合物を10分間、90℃で撹拌し、次いで、この温度でろ過して、不溶性無機塩を除去する。固体残渣を100mLの高温のn−プロパノールで洗浄し、先のろ液と合わせる。得られる溶液を、窒素雰囲気の1Lの反応器に入れ、121.5g(0.45モル)の45%水酸化コリン水溶液を添加する。反応混合物を、溶媒をゆっくり還流させながら、3時間撹拌し、次いで、130mLのn−プロパノールを反応器に添加し、約240mLの溶媒を蒸留する。次いで、反応器の内容物を浄化フィルターでろ過し、約15℃までゆっくりと冷却する。得られた懸濁液をアスピレーター上でろ過し、単離した固体を100mLの低温のn−プロパノールで洗浄し、次いで、真空オーブンで乾燥する。
2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸コリン塩
159gの2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチルを用いる以外は、実施例2で説明した反応と同様の反応を行う。
Claims (11)
- 化学式(IV):
R1は、塩素原子、2−(4−クロロベンゾイルアミノ)エチル基、4−クロロベンゾイル基、又は、2,2−ジクロロシクロプロピル基であり、
R2は、直鎖状若しくは分岐状のC1−C4アルキル基、又は、直鎖状若しくは分岐状のC1−C4ヒドロキシアルキル基であり、且つ、
Rは、直鎖状のC1−C3アルキル基である)
の、フィブリン酸の第四級アンモニウム塩を調製する方法であって、
前記方法は、下記反応スキーム:
化学式(I)(式中、R1は前記に定義する通りである)のフェノール、化学式(II)(式中、Xはハロゲンであり、Raは直鎖状又は分岐状のC1−C6アルキル基である)のα−ハロゲン化エステル、及び、化学式(III)(式中、R及びR2は前記で定義する通りである)の水酸化第四級アンモニウムから出発して、単一操作で行われる
ことを特徴とする方法。 - 前記化学式(I)の化合物において、R 1 は、酸素に対してパラ位にある、
請求項1に記載の方法。 - 前記化学式(I)の化合物において、R1は、酸素に対してパラ位にある4−クロロベンゾイル基であること
を特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記化学式(III)の化合物において、Rはメチル基であり、R2は2−ヒドロキシエチル基であること
を特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 - 前記化学式(II)の化合物において、Xは臭素原子であること
を特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - ・化学式(I)のフェノールを化学式(II)のα―ハロゲン化エステルと、塩基の存在下、80〜160℃の温度で、1〜8時間反応させること、次いで、
・化学式(III)の水酸化第四級アンモニウムを、得られる反応媒体と、溶媒の存在下、80〜120℃の温度で、1〜5時間反応させること、及び、
・生成された化学式(IV)の塩を分離すること
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。 - ・化学式(I)のフェノールを化学式(II)のα―ハロゲン化エステルと、塩基の存在下、80〜160℃の温度で、1〜8時間反応させることであって、前記α―ハロゲン化エステルを化学量論的条件に対して過剰に使用し、次いで、
・化学式(III)の水酸化第四級アンモニウムを、得られる反応媒体と、溶媒の存在下、不溶性無機化合物を除去した後、80〜120℃の温度で、1〜5時間反応させること、及び、
・生成された化学式(IV)の塩を分離すること
を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - ・化学式(I)のフェノールを、化学量論的に少なくとも同量の化学式(II)のエステルと、80〜160℃の温度で、無機塩基の存在下、1〜8時間反応させ、
・溶媒を前記反応媒体に添加し、
・不溶性無機化合物を除去するために、熱ろ過を行い、
・得られる溶液を、化学式(III)の水酸化第四級アンモニウムと、80〜120℃の温度で、1〜5時間反応させ、及び、
・高温の混合物をろ過し、次いで、所望の塩を結晶化させる条件下で前記混合物を冷却し、その後、結晶をろ過で分離し、乾燥して、少なくとも99.5%の純度の前記所望の塩を得る
ことを特徴とする、請求項6又は7に記載の方法。 - 前記溶媒がアルコールである、
請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。 - 前記アルコールは、直鎖状又は分岐状のプロパノールであること
を特徴とする、請求項9に記載の方法。 - 前記無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、及び、炭酸カルシウムから選択されるものであること
を特徴とする、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
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