ES2331337T3 - Nuevo procedimiento de preparacion de sales de acidos y de amonio cuaternarias. - Google Patents
Nuevo procedimiento de preparacion de sales de acidos y de amonio cuaternarias. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2331337T3 ES2331337T3 ES06831310T ES06831310T ES2331337T3 ES 2331337 T3 ES2331337 T3 ES 2331337T3 ES 06831310 T ES06831310 T ES 06831310T ES 06831310 T ES06831310 T ES 06831310T ES 2331337 T3 ES2331337 T3 ES 2331337T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- salt
- group
- temperature
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Procedimiento de preparación de una sal de ácido fíbrico y de amonio cuaternario de fórmula IV: **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa un átomo de cloro, un grupo 2-(4-clorobenzoil-amino)etil, un grupo 4-clorobenzoilo o un grupo 2,2diclorociclopropilo, R2 representa un grupo alquilo de C1-C4, lineal o ramificado o un grupo hidroxialquilo de C1-C4, lineal o ramificado, R representa un grupo alquilo de C 1-C 3, lineal, caracterizado porque puede representarse mediante el siguiente esquema de reacción: **(Ver fórmula)** y porque se realiza en una sola operación a partir de un fenol de fórmula (I) en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente, de un éster alfa-halogenado de fórmula (II) en la que X representa un halógeno y Ra representa un grupo alquilo de C 1-C 6, lineal o ramificado, y de un hidróxido de amonio cuaternario de fórmula (III), en la que R y R 2 son tal como se han definido anteriormente.
Description
Nuevo procedimiento de preparación de sales de
ácidos y de amonio cuaternarias.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
de síntesis de una sal de ácido orgánico y de una base,
particularmente una sal de un ácido de la familia de los fibratos
con una base de tipo amonio cuaternario y, más particularmente, la
sal del ácido fenofíbrico con colina.
El fenofibrato
es un principio activo conocido por
tratar hipertrigliceridemias e hipercolesterolemias. Este compuesto
es un éster isopropílico, pero en medio biológico, el éster se
hidroliza rápidamente y conduce al ácido fenofíbrico que es el
metabolito activo del
fenofibrato.
Recientemente se ha propuesto (documento US
2005/0148594) utilizar para el tratamiento de estas enfermedades,
una formulación galénica que contiene el propio ácido fenofíbrico
como principio activo y, más preferentemente, utilizar una sal del
ácido fenofíbrico con una base orgánica, particularmente colina. La
preparación de la sal de colina se describe en los ejemplos 17A y
17B del documento mencionado anteriormente y consiste en utilizar
el ácido fenofíbrico como compuesto de partida, el cual se salifica
mediante hidróxido de colina, empleado en forma de una solución en
metanol.
El procedimiento actualmente más económico para
obtener el ácido fenofíbrico consiste en hidrolizar el fenofibrato
que es un producto comercial, que puede fabricarse por ejemplo
mediante reacción de
4-cloro-4'-hidroxibenzofenona
con
2-bromo-2-metilpropanoato
de isopropilo (documento EP0245156B1).
En la bibliografía también se describen
preparaciones de sales de colina. Por ejemplo, la patente US3897485
describe la preparación de una sal con ácido
di-alquil acético, mediante combinación de colina
base con el ácido. Del mismo modo, el documento WO96/16016 describe
la preparación de una sal de ketoprofeno y de colina y el documento
EP521393 describe la preparación de una sal de diclofenaco y de
colina, utilizando siempre los procedimientos recomendados en esos
documentos, el ácido como producto de partida.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento económico de obtención de una sal de un ácido fíbrico
y de amonio cuaternario de fórmula (IV) tal como se define a
continuación, que puede conducir en una sola operación a un
producto de gran pureza compatible con una utilización en
terapéutica humana.
Este procedimiento consiste esencialmente en
hacer reaccionar entre sí a un éster
\alpha-halogenado del ácido
2-metilpropanoico (II) y un fenol sustituido (I) y
después, sin aislar el producto intermedio formado de este modo,
una base de tipo amonio cuaternario (III), y puede representarse
mediante el siguiente esquema de reacción:
en el
que:
R_{1} representa un átomo de cloro, un grupo
2-(4-clorobenzoil-amino)etil,
un grupo 4-clorobenzoilo o un grupo
2,2-diclorociclopropilo y se encuentra
preferentemente en posición para con respecto al grupo OH,
X representa un halógeno, preferentemente un
átomo de bromo,
R_{a} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado,
R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado o un grupo
hidroxialquilo de C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado,
R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3}, lineal.
De este modo, la originalidad del procedimiento
de acuerdo con la presente invención consiste en hacer reaccionar,
en una sola operación, es decir sin aislar el producto intermedio
formado, a los compuestos precursores del ácido fíbrico y un
hidróxido de amonio cuaternario. De forma totalmente inesperada, de
este modo se obtiene directamente una sal de ácido fíbrico y de
amonio cuaternario de una pureza muy elevada, superior al 99,5%,
que puede utilizarse sin purificación posterior como principio
activo de un medicamento para uso humano.
Este procedimiento es particularmente
interesante en el marco de la preparación de una sal de ácido
fenofíbrico y de amonio cuaternario, en particular de una sal de
ácido fenofíbrico y de colina.
En efecto, en este caso, al contrario que en los
procedimientos de preparación conocidos actualmente, no es
necesario utilizar como producto de partida, un ácido fenofíbrico
procedente de la hidrólisis del fenofibrato. El procedimiento que
resulta de esto es, por consiguiente, más sencillo de realizar y más
económico.
De manera general, el procedimiento de acuerdo
con la presente invención permite en particular preparar una sal de
amonio cuaternario de un ácido fíbrico de fórmula:
en la que Ar representa un grupo
fenilo sustituido en posición para, por un átomo de cloro (se trata
entonces de ácido clofíbrico), por un grupo
4-clorobenzoilo (se trata entonces del ácido
fenofíbrico), por un grupo
2-(4-cloro-benzoilamino)etilo
(se trata entonces de benzofibrato) o también por un grupo
2,2-diclorociclopropilo (se trata entonces de
ciprofibrato).
En el marco de la presente solicitud, por grupo
alquilo de C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, se
entiende una cadena hidrocarbonada saturada que contiene de 1 a 6
átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo seleccionada
entre los grupos metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metil-etilo,
1-metil-propilo,
2-metil-propilo,
1,1-dimetil-etilo, pentilo o también
hexilo.
Por grupo hidroxialquilo de
C_{1}-C_{4}, se entiende una cadena alquilo que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido
anteriormente que porta al menos un grupo OH directamente vinculado
a uno cualquiera de los átomos de carbono.
De manera general, las reacciones químicas que
intervienen en la realización del procedimiento de acuerdo con la
presente invención, pueden realizarse en presencia de un disolvente
o en ausencia de disolvente o también ventajosamente en presencia
de un disolvente para la segunda reacción. En efecto, la etapa final
del procedimiento debe realizarse ventajosamente en presencia de un
disolvente y preferentemente en presencia de un alcohol para obtener
un compuesto de gran pureza.
De acuerdo con una realización preferida de la
invención, se utilizará un disolvente único para la reacción final
y la purificación de la sal producida. Particularmente, este
disolvente es un propanol lineal o ramificado. En estas
condiciones, la pureza de la sal obtenida es superior al 99,5%
cuando se controla la pureza por medio de una dosificación mediante
HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) para el contenido de
ácido y mediante potenciometría para la dosificación del amonio
cuaternario.
De acuerdo con una característica particular, el
procedimiento de acuerdo con la invención consiste:
- -
- en hacer reaccionar a un fenol de fórmula (I) con un éster \alpha-halogenado de fórmula (II) ventajosamente utilizado en exceso con respecto a las condiciones estequiométricas, en presencia de una base, a una temperatura comprendida entre 80 y 160ºC, durante un periodo de 1 a 8 horas; y después
- -
- en hacer reaccionar en el medio de reacción, en presencia de un disolvente, preferentemente después de la eliminación de los compuestos minerales insolubles, a un hidróxido de amonio cuaternario de fórmula (III), a una temperatura comprendida entre 80 y 120ºC durante un periodo de 1 a 5 horas; y
- -
- en separar la sal de fórmula (IV) formada de este modo.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma ventajosa, el disolvente mencionado
anteriormente es un propanol lineal o ramificado
(n-propanol o isopropanol).
El procedimiento de acuerdo con la presente
invención permite, en particular, preparar una sal de ácido
fenofíbrico y de amonio cuaternario mediante el empleo de los
compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} representa el grupo
4-clorobenzoilo en posición 4 del grupo hidroxi, de
fórmula (II) en la que R_{a} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3} lineal o ramificado y de fórmula
(III) en la que R representa un grupo metilo y R_{2} representa el
grupo 2-hidroxietilo.
Una realización preferida de la invención
consiste en hacer reaccionar a
4-cloro-4'-hidroxibenzofenona
con un éster etílico o (iso)propílico del ácido
2-bromo-2-metil-propanoico
y añadir a continuación el hidróxido de colina para obtener
directamente, es decir sin aislamiento del producto intermedio
formado, en una operación "one pot" (en una sola
operación), la sal de colina del ácido fenofíbrico.
De acuerdo con un modo operatorio general del
procedimiento de acuerdo con la invención, se prepara en primer
lugar una mezcla del fenol de fórmula 1, tal como se ha definido
anteriormente, con una cantidad al menos estequiométricamente
equivalente del éster de fórmula II en la que X representa un
halógeno, preferentemente un átomo de bromo y R_{a} representa un
grupo alquilo de C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado. Al ser el éster de fórmula II líquido a temperatura
ambiente, generalmente no es necesario utilizar un disolvente en
esta fase del procedimiento. Sin embargo, si el reactor utilizado no
permite obtener una agitación suficiente, es perfectamente posible
realizar la reacción en presencia de un disolvente tal como un
alcohol o una cetona, sin que estos dos ejemplos sean limitantes.
Se utilizará, sin embargo, preferentemente en este caso un
disolvente cuyo punto de ebullición es de al menos 80ºC a presión
atmosférica.
La mezcla de los reactivos de partida se lleva a
continuación a una temperatura comprendida entre 80 y 160ºC y se
añade progresivamente una base mineral preferentemente en cantidad
prácticamente equimolar con respecto al compuesto de fórmula I.
Esta base es, por ejemplo, un carbonato o un bicarbonato de sodio o
de potasio o también un carbonato de calcio. Puede añadirse esta
base en forma de polvo o de granos, siendo generalmente dichos
productos sólidos, pero también puede añadirse esta base en forma de
una solución muy concentrada o de una suspensión en agua. La
velocidad de adición es convencionalmente muy rápida y solamente
está limitada por la liberación de gas carbónico que es producido
por la reacción.
El tiempo de reacción está comprendido entre 1
hora y 8 horas, durante las cuales es preferible eliminar mediante
destilación el agua introducida o formada por la reacción.
De acuerdo con una característica particular, se
añade a continuación un disolvente de los compuestos orgánicos
contenidos en el medio y se realiza ventajosamente una filtración
con calor para eliminar los compuestos minerales insolubles. Este
disolvente es, por ejemplo, un alcohol y preferentemente un propanol
lineal o ramificado.
La solución mantenida a temperatura constante,
se coloca a continuación en presencia del compuesto de fórmula III
en la que R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado o un grupo
hidroxialquilo de C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado y R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3}, lineal. Este compuesto puede
introducirse puro o en solución en un disolvente apropiado tal como
preferentemente agua o un alcohol.
La mezcla de reacción se agita a una temperatura
comprendida entre 80 y 120ºC, durante de 1 a 5 horas.
Si el compuesto de fórmula III se ha introducido
en forma de solución en agua, ésta se elimina entonces mediante
destilación o arrastre azeotrópico.
La mezcla final en forma de una solución se
filtra entonces con calor y a continuación se enfría en condiciones
que permitan la cristalización de la sal esperada que a continuación
se aísla mediante filtración en filtro o máquina secadora y se
seca.
Siguiendo este procedimiento de acuerdo con la
invención, se obtiene generalmente la sal esperada con una pureza
de acuerdo con una utilización directa en terapéutica, es decir una
pureza de al menos el 99,5%.
La invención también se refiere a la sal de
pureza superior al 99,5% obtenida de acuerdo con el procedimiento
de la invención, así como a su utilización en terapéutica para la
fabricación de medicamentos para la medicina humana. Estos
medicamentos se formulan preferentemente para una absorción por vía
oral, por ejemplo en forma de grageas o de comprimidos. Estas
preparaciones galénicas secas, en forma de pastillas, de comprimidos
recubiertos de película o no recubiertos de película o de grageas,
se obtienen de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la
materia, por ejemplo mediante mezcla de la sal con excipientes para
obtener por ejemplo un gránulo que puede comprimirse o introducirse
en grageas. De acuerdo con una realización preferida de la
invención, la sal pura es una sal entre ácido fenofíbrico y un
amonio cuaternario, presente a razón de una cantidad comprendida
entre 40 y 180 mg por unidad posológica. Preferentemente, el amonio
cuaternario que forma la sal con el ácido fenofíbrico es colina.
La presente invención se entenderá mejor con la
lectura de la descripción de los siguientes modos operatorios, que
se presentan en este documento para ilustrar la invención y que no
deben considerarse como limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1108 g (5,28 moles) de
2-bromo-2-metilpropanoato
de isopropilo y 650 g (2,79 moles) de
(4-clorofenil)(4-hidroxifenil)-metanona
se calienta a 145ºC con agitación vigorosa, en atmósfera de
nitrógeno, en un reactor de 5 l equipado para trabajar a la
temperatura de reflujo o en destilación. Se añaden a continuación
448 g (3,24 moles) de carbonato de potasio y se lleva la
temperatura del medio de reacción a 155ºC. La mezcla de reacción se
agita a esta temperatura durante 4 horas. Durante este periodo, se
recoge la fase acuosa producida en el destilado. La temperatura del
medio de reacción se lleva a 145ºC y la presión interna del reactor
se rebaja progresivamente para eliminar por destilación el
excedente de reactivo bromado. Estas condiciones se mantienen
durante aproximadamente 2 horas, en el transcurso de las cuales se
recogen en un tanque de descarga todos los destilados. La
temperatura de la mezcla se rebaja a continuación a 120ºC y se
añaden, estando el reactor a presión atmosférica, 1,95 l de
propanol. La temperatura de la mezcla es entonces de aproximadamente
80-90ºC y la mezcla se filtra a presión de
nitrógeno. El sólido residual se aclara en el filtro con
aproximadamente 0,75 l de propanol caliente. Los filtrados, cuya
temperatura se mantiene constante, se reúnen en el reactor de 5 l y
se añaden progresivamente 790 g (2,93 moles) de una solución de
hidróxido de colina al 45% en agua y después 0,80 l de propanol. A
continuación se lleva la mezcla de reacción a ebullición a presión
atmosférica y se recoge el destilado producido hasta obtener
aproximadamente 1,60 l de una mezcla de propanol/agua/isopropanol.
La mezcla se filtra en un filtro clarificador y el filtrado se
enfría progresivamente en agitación para provocar la cristalización
de la sal, hasta una temperatura de aproximadamente 10ºC. La sal
cristalizada se separa y se lava en una máquina secadora con 0,65 l
de propanol frío y después se seca en una estufa a presión
reducida.
reducida.
De este modo se obtienen 824 g de la sal
esperada en forma de cristales blancos (rendimiento = 70%).
La pureza de la sal obtenida se controla
mediante cromatografía HPLC realizando la dosificación de acuerdo
con el método descrito para el fenofibrato en la farmacopea europea
o en la farmacopea de los EE UU. La cromatografía realizada con
respecto a una muestra de referencia permite la dosificación del
ácido fenofíbrico. La dosificación de la colina presente en la sal
se realiza mediante potenciometría.
El análisis del compuesto muestra una pureza
superior al 99,5% y la ausencia de impurezas cuya tasa sería
superior al 0,1%. P.f. = 213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de 1 l, mantenido en atmósfera de
nitrógeno, se prepara una mezcla de 100 g (0,43 moles) de
(4-clorofenil)(4-hidroxi-fenil)metanona
y 148 g (0,82 moles) de
2-bromo-2metilpropanoato de metilo.
La mezcla se lleva a 145ºC con agitación vigorosa y se añaden 69 g
(0,5 moles) de carbonato de potasio. El medio de reacción se
mantiene a 145ºC con agitación vigorosa durante 3 horas, en el
transcurso de las cuales se recoge en el destilado el agua formada
por la reacción. El reactor se somete a continuación progresivamente
a presión reducida para eliminar mediante destilación el excedente
de reactivo bromado. La mezcla se enfría a continuación a 100ºC y
se añaden 300 ml de n-propanol. La mezcla obtenida
se agita durante 10 minutos a 90ºC y después se filtra a esta
temperatura para eliminar las sales minerales insolubles. El sólido
residual se aclara con 100 ml de n-propanol
caliente, que se añade a los filtrados anteriores. La solución
obtenida se introduce en el reactor de 1 l en atmósfera de
nitrógeno y se añaden 121,5 g (0,45 moles) de una solución de
hidróxido de colina al 45% en agua. La mezcla de reacción se agita
durante 3 horas a reflujo ligero del disolvente y después se
destilan aproximadamente 240 ml de disolvente mientras se añaden en
el reactor 130 ml de n-propanol. El contenido del
reactor se filtra a continuación en un filtro clarificador y después
se enfría lentamente hasta aproximadamente 15ºC. La suspensión
obtenida se filtra en una máquina secadora y el sólido aislado se
aclara con 100 ml de n-propanol frío y después se
seca en una estufa al vacío.
De este modo se obtienen 122 g de la sal
esperada en forma de un sólido cristalizado blanco. (Rendimiento =
67,5%).
La pureza de la sal obtenida es superior al
99,5%.
La reacción se realiza de forma análoga a la
descrita para el ejemplo II, pero utilizando 159 g de
2-bromo-2-metilpropanoato
de etilo.
Se obtienen 127 g de la sal esperada, en forma
de un polvo cristalino blanco con un rendimiento del 70%. La sal
presenta una pureza superior al 99,8%.
Claims (10)
1. Procedimiento de preparación de una sal de
ácido fíbrico y de amonio cuaternario de fórmula IV:
en la
que:
R_{1} representa un átomo de cloro, un grupo
2-(4-clorobenzoil-amino)etil,
un grupo 4-clorobenzoilo o un grupo
2,2-diclorociclopropilo,
R_{2} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, lineal o ramificado o un grupo
hidroxialquilo de C_{1}-C_{4}, lineal o
ramificado,
R representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{3}, lineal,
caracterizado porque puede representarse
mediante el siguiente esquema de reacción:
y porque se realiza en una sola
operación a partir de un fenol de fórmula (I) en la que R_{1} es
tal como se ha definido anteriormente, de un éster
\alpha-halogenado de fórmula (II) en la que X
representa un halógeno y R_{a} representa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, y de un
hidróxido de amonio cuaternario de fórmula (III), en la que R y
R_{2} son tal como se han definido
anteriormente.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque, en el compuesto de
fórmula (I) mencionada anteriormente, R_{1} se encuentra en
posición para con respecto al oxígeno.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque, en el compuesto
de fórmula (I) mencionada anteriormente, R_{1} representa un
grupo 4-clorobenzoilo, situado en posición para con
respecto al oxígeno.
4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, en el
compuesto de fórmula (III) mencionada anteriormente, R representa un
grupo metilo y R_{2} representa un grupo
2-hidroxietilo.
5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque, en el
compuesto de fórmula (II) mencionada anteriormente, X es un átomo de
bromo.
6. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
consiste:
- -
- en hacer reaccionar a un fenol de fórmula (I) con un éster \alpha-halogenado de fórmula (II) ventajosamente utilizado en exceso con respecto a las condiciones estequiométricas, en presencia de una base, a una temperatura comprendida entre 80 y 160ºC, durante un periodo de 1 a 8 horas; y después
- -
- en hacer reaccionar en el medio de reacción que resulta de esto, en presencia de un disolvente, a un hidróxido de amonio cuaternario de fórmula (III), a una temperatura comprendida entre 80 y 120ºC durante un periodo de 1 a 5 horas; y
- -
- en separar la sal de fórmula (IV) formada de este modo.
7. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
consiste:
- -
- en hacer reaccionar a un fenol de fórmula (I) con un éster \alpha-halogenado de fórmula (II) ventajosamente utilizado en exceso con respecto a las condiciones estequiométricas, en presencia de una base, a una temperatura comprendida entre 80 y 160ºC, durante un periodo de 1 a 8 horas; y después
- -
- en hacer reaccionar en el medio de reacción que resulta de esto, en presencia de un disolvente, después de la eliminación de los compuestos minerales insolubles, a un hidróxido de amonio cuaternario de fórmula (III), a una temperatura comprendida entre 80 y 120ºC durante un periodo de 1 a 5 horas; y
- -
- en separar la sal de fórmula (IV) formada de este modo.
8. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque consiste:
- -
- en hacer reaccionar a un fenol de fórmula (I) con una cantidad al menos estequiométricamente equivalente del éster de fórmula (II) a una temperatura comprendida entre 80 y 160ºC, en presencia de una base mineral, durante un periodo de 1 a 8 horas,
- -
- en añadir al medio de reacción un disolvente, tal como por ejemplo un alcohol,
- -
- en realizar una filtración con calor para eliminar los compuestos minerales insolubles,
- -
- en hacer reaccionar a la solución obtenida con un hidróxido de amonio cuaternario de fórmula (III), a una temperatura comprendida entre 80 y 120ºC, durante de 1 a 5 horas;
- -
- en filtrar con calor y después enfriar en condiciones que permitan la cristalización de la sal esperada que, a continuación, se aísla mediante filtración y se seca, presentando la sal obtenida de este modo una pureza de al menos el 99,5%.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el disolvente
mencionado anteriormente es un propanol lineal o ramificado.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque la base mineral
mencionada anteriormente se selecciona entre un carbonato o un
bicarbonato de sodio o de potasio y un carbonato de calcio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0511103A FR2892721B1 (fr) | 2005-10-28 | 2005-10-28 | Nouveau procede de preparation de sels d'acides et d'ammonium quaternaires |
| FR0511103 | 2005-10-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2331337T3 true ES2331337T3 (es) | 2009-12-29 |
Family
ID=36699110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06831310T Active ES2331337T3 (es) | 2005-10-28 | 2006-10-27 | Nuevo procedimiento de preparacion de sales de acidos y de amonio cuaternarias. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7714163B2 (es) |
| EP (1) | EP1940772B1 (es) |
| JP (1) | JP5069690B2 (es) |
| CN (1) | CN101296894B (es) |
| AT (1) | ATE438612T1 (es) |
| CA (1) | CA2627419C (es) |
| DE (1) | DE602006008335D1 (es) |
| DK (1) | DK1940772T3 (es) |
| EA (1) | EA014027B1 (es) |
| ES (1) | ES2331337T3 (es) |
| FR (1) | FR2892721B1 (es) |
| HK (1) | HK1123275A1 (es) |
| HR (1) | HRP20090514T1 (es) |
| IL (1) | IL190399A (es) |
| PL (1) | PL1940772T3 (es) |
| PT (1) | PT1940772E (es) |
| SI (1) | SI1940772T1 (es) |
| WO (1) | WO2007048986A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITGE20090020A1 (it) * | 2009-04-15 | 2010-10-16 | Chemelectiva | Processo per la sintesi di farmaci |
| WO2016046671A1 (en) * | 2014-09-28 | 2016-03-31 | Mohan M Alapati | Compositions and methods for the treatment of lipid disorders |
| CN109369425B (zh) * | 2018-11-05 | 2022-01-04 | 陕西威信制药有限公司 | 非诺贝特酸胆碱盐的制备方法 |
| CN111138427B (zh) * | 2018-12-05 | 2021-09-17 | 江西富祥药业股份有限公司 | 黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型、制备方法及应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US387486A (en) * | 1888-08-07 | Baling-press | ||
| US3897485A (en) | 1966-10-18 | 1975-07-29 | J Berthier Lab | Choline compounds |
| FR2598146B1 (fr) * | 1986-04-30 | 1989-01-20 | Rech Ind | Nouveau procede de preparation de fibrates. |
| IT1250636B (it) * | 1991-07-04 | 1995-04-21 | Ricerche Di Schiena Del Dr Mic | Sale del diclofenac, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. |
| ES2109858B1 (es) * | 1994-11-23 | 1998-08-16 | Menarini Lab | Nuevos derivados del acido (+)-(s)-2-(3-benzoilfenil) propionico con accion analgesica y procedimiento para su obtencion. |
| ITMI20010936A1 (it) * | 2001-05-08 | 2002-11-08 | Laboratorio Chimico Int Spa | Processo per la produzione di acidi 2-4-(2,2-dialociclopropil)fenossi|-alcanoici e loro esteri |
| US7259186B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-08-21 | Abbott Laboratories | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
| US20060148594A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Microsoft Corporation | Smart communicating sports equipment |
-
2005
- 2005-10-28 FR FR0511103A patent/FR2892721B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-27 SI SI200630443T patent/SI1940772T1/sl unknown
- 2006-10-27 DE DE602006008335T patent/DE602006008335D1/de active Active
- 2006-10-27 PL PL06831310T patent/PL1940772T3/pl unknown
- 2006-10-27 AT AT06831310T patent/ATE438612T1/de active
- 2006-10-27 DK DK06831310T patent/DK1940772T3/da active
- 2006-10-27 CN CN2006800400281A patent/CN101296894B/zh active Active
- 2006-10-27 JP JP2008537165A patent/JP5069690B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-27 EP EP06831310A patent/EP1940772B1/fr active Active
- 2006-10-27 ES ES06831310T patent/ES2331337T3/es active Active
- 2006-10-27 PT PT06831310T patent/PT1940772E/pt unknown
- 2006-10-27 CA CA2627419A patent/CA2627419C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-27 WO PCT/FR2006/051118 patent/WO2007048986A1/fr active Application Filing
- 2006-10-27 EA EA200800861A patent/EA014027B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-24 IL IL190399A patent/IL190399A/en active IP Right Grant
- 2008-04-28 US US12/110,667 patent/US7714163B2/en active Active
-
2009
- 2009-01-02 HK HK09100015.2A patent/HK1123275A1/xx unknown
- 2009-09-25 HR HR20090514T patent/HRP20090514T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200800861A1 (ru) | 2008-10-30 |
| CA2627419C (fr) | 2014-08-19 |
| BRPI0616434A2 (pt) | 2012-12-25 |
| EP1940772B1 (fr) | 2009-08-05 |
| US20080275270A1 (en) | 2008-11-06 |
| ATE438612T1 (de) | 2009-08-15 |
| CA2627419A1 (fr) | 2007-05-03 |
| HK1123275A1 (en) | 2009-06-12 |
| DE602006008335D1 (de) | 2009-09-17 |
| PT1940772E (pt) | 2009-11-11 |
| SI1940772T1 (sl) | 2009-12-31 |
| JP5069690B2 (ja) | 2012-11-07 |
| HRP20090514T1 (hr) | 2010-02-28 |
| IL190399A0 (en) | 2008-11-03 |
| FR2892721A1 (fr) | 2007-05-04 |
| PL1940772T3 (pl) | 2010-01-29 |
| CN101296894B (zh) | 2012-04-04 |
| FR2892721B1 (fr) | 2009-07-24 |
| CN101296894A (zh) | 2008-10-29 |
| DK1940772T3 (da) | 2009-10-26 |
| EP1940772A1 (fr) | 2008-07-09 |
| EA014027B1 (ru) | 2010-08-30 |
| US7714163B2 (en) | 2010-05-11 |
| IL190399A (en) | 2013-07-31 |
| WO2007048986A1 (fr) | 2007-05-03 |
| JP2009513613A (ja) | 2009-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104803891B (zh) | 胰高血糖素拮抗剂 | |
| ES2331337T3 (es) | Nuevo procedimiento de preparacion de sales de acidos y de amonio cuaternarias. | |
| CN102993179B (zh) | 一种高纯度雷贝拉唑钠的制备方法 | |
| BRPI0610034A2 (pt) | composto, agente de icremento do transporte de açúcar, agente hipoglicêmico, agente para prevenção e/ou tratamento de uma doença, medicamento, composição farmacêutica , uso do composto, e, método de preparação para o composto | |
| CN105968093A (zh) | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| ES2201029T3 (es) | Derivados de azoles condensados y su utilizacion como agentes hipoglcemiantes. | |
| CN100509783C (zh) | 苯基(烷基)羧酸衍生物和二酸苯基烷基杂环衍生物及其用作具有血清葡萄糖和/或血清脂降低活性的药物的应用 | |
| JP2010520176A (ja) | ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドの酸付加塩、水和物および多形、ならびにこれらの形態を含む製剤 | |
| TWI665211B (zh) | 去氧膽酸之組成物及用途及其相關方法 | |
| CN103619334A (zh) | 噻唑烷衍生物和其治疗用途 | |
| CN102432599B (zh) | 一种二肽基肽酶抑制剂的草酸盐晶型及其制备方法和用途 | |
| WO1999002512A1 (en) | Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans | |
| CN107743488A (zh) | 2‑氧代‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑3‑基]甲酸衍生物 | |
| JPH0248567A (ja) | 新規ストロンチウム塩 | |
| CN102424664A (zh) | 一种米格列奈钙的制备方法 | |
| BR112021005584A2 (pt) | processo para preparar o composto 2,2-difluoro-n-((1r,2s-3-fluoro-1-hidróxi-1-(4-(6-(s-metilsulfonimidoil)piridin-3-il)fenil)propan-2-il)acetamida | |
| BRPI0616434B1 (pt) | Processo para a preparação de sais quaternários de ácidos e de amônio | |
| TWI730019B (zh) | 噻二唑衍生物類ｄｐｐ-ｉｖ抑制劑的結晶及其用途 | |
| CN104292177B (zh) | 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途 | |
| Kuvaeva et al. | Synthesis of L-ornithine L-aspartate from L-arginine | |
| CN104341367B (zh) | 一类四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途 | |
| CN104341362A (zh) | 三氮唑磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 | |
| FR2896801A1 (fr) | Nouveaux composes dipeptidiques, les compositions pharmaceutiques en renfermant ainsi que leur procede d'obtention | |
| SK370892A3 (en) | Multicores complex compounds of magnesium with aminobicarbone acids, halogene and method of their preparation | |
| CN104326999A (zh) | 烷氧基取代的三氮唑亚磺酰丙二酸类化合物、其制备方法及用途 |