CN111138427B - 黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型、制备方法及应用 - Google Patents

黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型，制备方法及应用，其包括作为阴离子的非诺贝特酸和作为阳离子的黄连素或黄连素类似物。本发明公开的黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐从市售药物中除去不需要的阳离子，如除去非诺贝特酸胆碱盐中的胆碱阳离子和/或用于黄连素盐酸盐中的氯离子，从而减少由这两种配对离子引起的一些副作用，包括避免胆碱作为阴离子不稳定性质和因黄连素盐酸盐的高酸度引起的胃肠道刺激作用。

Description

黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型、制备方法及应用
技术领域
本公开涉及黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，尤其是结晶盐，其可以用于药物或保健食品成分中，用于治疗或预防心血管疾病或其他病症。本公开还涉及使用黄连素或其类似物作为阳离子制备结晶盐的方法，特别是制备黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐的结晶盐的方法。
背景技术
非诺贝特，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸-1-甲基乙基酯，是脂质调节剂。它可以降低人体内的总胆固醇和甘油三酯水平。非诺贝特通常利用口服给药。口服给药后，非诺贝特在体内代谢为非诺贝特酸。事实上，非诺贝特酸是非诺贝特的生物活性分子。因此，溶解性更好的非诺贝特酸是更适合用于治疗或预防内源性高脂血症，高胆固醇血症和高甘油三酯血症的新化学实体。
非诺贝特酸的结晶盐已经被研究用于优化非诺贝特酸的药学性质。报道已经公开了一些非诺贝特酸结晶盐的制备和用途，包括胆碱盐，氨丁三醇盐，钙盐，二乙醇胺盐，赖氨酸盐，哌嗪盐，乙醇胺盐，葡甲胺盐和钠盐。在所有现有的非诺贝特酸盐中，非诺贝特酸的胆碱盐具有合适的药学性质。
非诺贝特酸胆碱盐是商业药品
Figure BDA0001892860590000011
(非诺贝特酸胶囊)中的有效成分。然而，在药物成分或产品制造过程中使用胆碱盐有其固有缺点。胆碱化合物，例如氢氧化胆碱或氯化胆碱，具有潜在危害。胆碱化合物可引起皮肤刺激，严重眼刺激或呼吸道刺激。
使用胆碱盐的另一个缺点是胆碱分子的不稳定性。通过降解，胆碱分子会产生一些有副作用的副产物，例如任何含有胆碱分子的产品都会有强烈气味和颜色变暗。胆碱分子的不稳定性还会导致商业药品具有较短的保质期，或者需要更苛刻的条件来进行产品处理，运输和储存。
因此，需要开发具有更好物理化学性质的其他非诺贝特酸盐，并且这有可能改善含非诺贝特酸有效成分的产品制备方法和医学用途。
与其他常规阳离子不同，黄连素(又称小檗碱)及其类似物很少包括在常规的药物盐的筛选中。这可能是由于在市场上的黄连素通常以盐的形式存在，例如，盐酸盐或硫酸氢盐等，不能直接用于传统的盐筛选。事实上，本发明是使用黄连素或其类似物作为阳离子以制备药物新结晶盐的第一个实例。
发明内容
因此，本发明的目的是提供具有黄连素或其类似物的非诺贝特酸的固体和/或结晶盐。
本发明的目的还在于提供一种本文公开的黄连素或其类似物非诺贝特酸结晶盐在制备药物产品中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种使用黄连素或其类似物作为阳离子药物新制备盐的方法。
本发明的另一个目的是提供具有(1～2):(1～2)(优选的方案约1：1)固定比例的非诺贝特酸和黄连素共药新化学实体(或新化合物)，可用于治疗心血管疾病或其他疾病。
本文公开的黄连素或其类似物的非诺贝特酸固体和/或结晶盐。新盐使用了天然吡啶鎓阳离子与活性非诺贝特酸的阴离子，即可以单独用于药物或保健食品成分中，也可以与其他药物或保健食品一起用于治疗或预防心血管疾病或其它病症。本文公开的使用新型阳离子，例如黄连素或其类似物的非诺贝特酸结晶盐改进了非诺贝特酸的药学性质，并且避免了现有的非诺贝特酸盐配对的阳离子的有害作用，例如市售的
Figure BDA0001892860590000021
中的胆碱。因此，本文公开的结晶盐提供了改进的化学实体，其可单独用于药物，也可与其他药物联合使用。
本公开的其他目的，是结合所附实施例或附图，显示其优点和特征。
本发明的简单总结
一方面，本发明提供了黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐。在一些实施方案中，黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐包含作为阴离子的非诺贝特酸和作为阳离子的黄连素或者黄连素类似物。
作为优选，其中黄连素或黄连素类似物具有一种或多种以下结构；
Figure BDA0001892860590000031
其中R11和R12分别独立的选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R13和R14分别独立的选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；
Figure BDA0001892860590000032
其中R15和R16分别独立的选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R17和R18分别独立的选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R19为H，O，取代或未取代的C1-C3烷基；
Figure BDA0001892860590000033
其中R20和R21分别独立的选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R22和R23独立地为H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；
Figure BDA0001892860590000034
其中R24和R25分别独立的选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R26和R27分别独立的选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R28为H，取代或未取代的C1-C3烷基，OH，甲氧基，乙氧基。
本文中，提到的C1-C3烷基包括甲基、乙基、异丙基、丙基等。
本文中，提到的取代的-CH2-基团、“取代或未取代的C1-C3烷基”，其取代基包括，但不限于C1-C3烷基、羟基、卤素(Cl、F、Br等)、苯环、硝基、氨基、酯基等等。
在一些实施方案中，本文公开的盐具有中和的非诺贝特酸和黄连素或黄连素类似物的摩尔比为约1：1。在一些其他实施方案中，本文公开的盐的中和非诺贝特酸和黄连素或黄连素类似物之间的摩尔比为约0.95：1至约1：0.95，约0.9：1至约1：0.9，约0.8：1至约1：0.8，约0.7：1至约1：0.7，约0.6：1至约1：0.6，约0.5：1至约1：0.5，或其间的任何值。
在一些实施方案中，本文公开的盐是单晶形式。在一些其他实施方案中，本文公开的盐是多种结晶形式的混合物。
另一方面，本文公开的盐是具有黄连素的非诺贝特酸盐，呈结晶形式，即黄连素非诺贝特酸盐A晶型，其特征在于X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，约6.1°，约7.8°，约12.2°，约15.6°，约17.3°，约18.3°，约18.6°，约19.6°，约20.4°和约25.4°。
黄连素非诺贝特酸盐A晶型对应的制备方法，包括：将黄连素盐酸盐悬浮在醇溶剂(包括但不限于MeOH、乙醇等)中，加入碱(包括但不限于NaOH、氢氧化钾)、非诺贝特酸，将悬浮液在50～70℃下搅拌，得到澄清的橙色溶液，将溶液冷却至室温，从橙色溶液中沉淀出黄色的非诺贝特酸黄连素盐，过滤，洗涤，干燥得到黄连素非诺贝特酸盐A晶型。
一种黄连素非诺贝特酸盐单晶，晶体学数据包括：空间群三斜晶系P-1，晶胞尺寸：
Figure BDA0001892860590000041
α＝83.881(2)°，β＝83.306(2)°，γ＝87.352(2)°，
Figure BDA0001892860590000042
另一方面，本文公开的盐是具有黄连素的非诺贝特酸盐，呈结晶形式，即黄连素非诺贝特酸盐B晶型，其特征在于X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，约6.2°，约8.0°，约12.4°，约12.9°，约15.9°，约17.3°，约18.7°，约19.8°，约20.9°，约25.5°。
黄连素非诺贝特酸盐B晶型的制备方法，包括：将任意形态(包括但不限于A晶型盐，其他无定形或结晶形式，比如后续的C～H晶型中的一种或多种)黄连素非诺贝特酸盐悬浮在水中，得到悬浮液，室温条件下搅拌12～48小时，过滤，空气中干燥，得到黄连素非诺贝特酸盐B晶型。
另一方面，本文公开的盐是具有黄连素的非诺贝特酸盐，呈结晶形式，即黄连素非诺贝特酸盐C晶型，其特征在于X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，约6.0°，约7.7°，约12.1°，约15.5°，约18.2°，约18.5°，约19.5°，约20.3°，约25.7°和约32.3°。
黄连素非诺贝特酸盐C晶型的制备方法，包括：将非诺贝特酸悬浮于水中，加入NaOH水溶液，得到澄清无色溶液；将黄连素半硫酸盐溶于水中，得到澄清的橙色溶液；将非诺贝特酸和NaOH的无色溶液缓慢加入到黄连素的橙色溶液中，首先沉淀出黄色固体，然后形成双层溶液；向双层溶液中加入乙醇，固体沉淀出来，将浆液在室温下搅拌12～48小时；过滤(洗涤)收集固体并在空气中干燥，得到黄连素非诺贝特酸盐C晶型。
另一方面，本文公开的盐是具有黄连素的非诺贝特酸盐，呈结晶形式，即黄连素非诺贝特酸盐D晶型，其特征在于X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，约5.5°，约6.9°，约7.8°，约9.7°，约15.7°，约15.9°，约17.0°，约19.2°，约20.0°和约21.3°。
黄连素非诺贝特酸盐D晶型的制备方法，包括：将非诺贝特酸溶于NaOH水溶液中，得到溶液，向溶液中加入黄连素盐酸盐，得到悬浮液；向悬浮液中加入MeOH，将悬浮液加热至50～70℃，得到澄清的深橙色溶液，将溶液过滤并在室温下蒸发，将溶液浓缩，沉淀出黄色固体，得到悬浮液，向悬浮液中加入额外的水，搅拌浆液12～48小时；过滤固体并用水洗涤，得到D型盐。然后将D型盐在烘箱中在35～45℃下真空干燥10～18小时，获得黄连素非诺贝特酸盐D晶型。
黄连素非诺贝特酸盐D晶型还可以通过加热晶型，如A晶型盐，B晶型盐，C晶型盐或其他形式，或在EtOAc或其他溶剂中的浆液来制备。
另一方面，本文公开的盐是具有黄连素的非诺贝特酸盐，呈结晶形式，即黄连素非诺贝特酸盐E晶型，其特征在于X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，约7.9°，约13.1°，约15.8°，约16.9°，约17.7°，约20.7°，约26.1°，约26.4°，约27.0°和约27.6°。
黄连素非诺贝特酸盐E晶型的制备方法，包括：将非诺贝特酸悬浮于水中，加入NaOH水溶液，得到澄清无色溶液；将黄连素盐酸盐溶于热水中；将非诺贝特钠在水中的热溶液缓慢加入小檗碱溶液中；形成黄色沉淀物；将悬浮液冷却至室温并再搅拌40～100分钟得到双层溶液；向双层溶液中加入乙醇，黄色固体开始沉淀出来；将浆液在室温下搅拌10～48小时，过滤，洗涤，得到非诺贝特酸黄连素盐E晶型。
另一个方面，本文公开的盐是具有黄连素的非诺贝特酸盐，呈结晶形式，即黄连素非诺贝特酸盐F晶型，其特征在于XRPD谱图包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，约5.3°，约5.6°，约6.6°，约8.4°，约14.0°，约17.6°，约19.2°，约23.4°，约25.1°和约25.7°。
黄连素非诺贝特酸盐F晶型的制备方法，包括：将黄连素非诺贝特酸盐E晶型加热至90～110℃保持40～100分钟，获得黄连素非诺贝特酸盐F晶型。
另一方面，本文公开的盐是具有黄连素的非诺贝特酸盐，呈结晶形式，即黄连素非诺贝特酸盐G晶型，其特征在于X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，约6.1°，约7.8°，约12.1°，约12.3°，约12.9°，约13.8°，约15.8°，约17.3°，约19.7°和约20.8°。
黄连素非诺贝特酸盐G晶型的制备方法，包括：将黄连素非诺贝特酸盐E晶型溶于异丙醇和水(体积比约为1～2:1～2)中，将澄清的黄色溶液蒸发至干，得到黄连素非诺贝特酸盐G晶型的黄色粉末。
在另一个方面，本文公开的盐是具有黄连素的非诺贝特酸盐，呈结晶形式，即黄连素非诺贝特酸盐H晶型，其特征在于X射线粉末衍射图包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，约5.5°，约6.5°，约8.0°，约8.3°，约10.9°，约12.9°，约14.0°，约17.5°，约17.9°，约22.0°和约23.2°
黄连素非诺贝特酸盐H晶型的制备方法，将黄连素非诺贝特酸盐A晶型悬浮在EtOAc中，得到浆液，将浆液在室温条件下搅拌2～4天，过滤固体，得到黄连素非诺贝特酸盐H晶型。
在另一个方面，本发明公开了治疗或预防受试者抗心血管疾病或其他病症的方法，该方法包括将治疗有效量的非诺贝特酸盐与本发明公开的黄连素或其类似物给予有心血管疾病或其他病症的患者。
同时，本发明公开了一种上述任一项所述的黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐用于制备治疗或预防受试者抗心血管疾病或其他病症药物的方法或者应用。
另一方面，本发明公开了制备本发明所述黄连素或其类似物的非诺贝特酸新盐的方法，其中该方法包括将黄连素或其盐与非诺贝特酸或其盐混合反应。
另一方面，本发明公开了一种制备活性药剂的黄连素或其类似物盐的方法，其中该方法包括将黄连素或其盐与活性药剂混合，其中活性药物试剂作为阴离子能够与黄连素或其类似物形成盐。
前述发明内容仅是说明性的，并不旨在以任何方式进行限制。除了以上描述的说明性方面、实施例和特征之外，通过参考附图和以下详细的描述，其他方面、实施例和特征将变得显而易见，这些其他方面、实施例和特征也在本发明的保护范围之内。
本发明涉及固体和/或结晶黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其药物或保健品组成，其制备方法，以及使用黄连素或其类似物作为阳离子的盐筛选的方法。使用黄连素或其类似物作为结晶盐的阳离子不仅可以改善药物的物理化学性质，特别是对于非诺贝特酸，还可以增强或扩大活性阴离子的治疗效果，因为黄连素或其类似物本身也具有一定的治疗作用。
本发明公开的实施方案不限于特定的组成和方法，这些可以有所改变，并且能够由技术人员理解。另外，本文使用的所有术语仅用于描述特定实施方案，并不旨在以任何方式或范围进行限制。例如，除非内容另有明确说明，在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一”，“一个”和“该”可以包括复数指示物。此外，所有单元、前缀和符号可以以国际系统接受的形式表示。
说明书中列举的数字范围包括定义范围内的数字。以范围格式呈现本发明的各个方面贯穿全文。范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应该被解释为对本公开范围的不可改变的限制。因此，应该认为范围的描述具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值(例如1至5包括1,1.5,2,2.75,3,3.80,4和5)。
因此，可以更容易地理解，本公开首先定义某些术语。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。与本文描述的那些类似的、修改的或等同的许多方法和材料可以在本公开的实施方案的实践中使用而无需过多的实验，本文描述了优选的材料和方法。在描述和要求保护本公开的实施例时，将根据下面给出的定义使用以下术语。
如本文所用，术语“约”是指例如通过用于在实际中配置浓度或使用溶液的典型测量和液体处理程序可能发生的数量变化。来源于这些操作产生的误差；来源于用于制备组合物或实施方法的原料的生产、来源或纯度的差异等。术语“约”还包括由于特定初始混合物产生的组合物的新平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求包括数量的等同物。
如本文所用，“取代的”是指如下定义的有机基团(例如，烷基)，其中包含的氢原子的一个或多个键被非氢或非碳原子的键取代。取代的基团还包括其中一个或多个与碳或氢原子连接的键被一个或多个键(包括双键或三键)取代成杂原子的基团。因此，除非另有说明，取代基团是指一个或多个取代基取代。取代的基团可以被1,2,3,4,5或6个取代基取代。
取代的环基团包括环和环系统，其中与氢原子的键被与碳原子的键取代。因此，如本文所定义，取代的环烷基，芳基，杂环基和杂芳基也可以被取代或未取代的烷基，烯基和炔基取代。
如本文所用，术语“烷”或“烷基”是指具有一个或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基等)，环状烷基(或“环烷基”或“脂环族”或“碳环”基团)(例如环丙基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等)，支链烷基(例如，异丙基，叔丁基，仲丁基，异丁基等)和烷基取代的烷基(例如，烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基)。
除非另有说明，术语“烷基”包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”。如本文所用，术语“取代的烷基”是指具有取代基的烷基，所述取代基取代烃骨架的一个或多个碳上的一个或多个氢。这样的取代基可以包括，例如，烯基，炔基，卤代，羟基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰，烷基硫代，烷氧基，磷酸酯，膦酸根，次膦酸根，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基，氨基甲酰基和脲基)，亚氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亚硫酰基，磺酸盐，氨磺酰，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，叠氮基，杂环基，烷基芳基或芳族(包括杂芳族)基团。
在一些实施方案中，取代的烷基可包括杂环基团。如本文所用，术语“杂环基”包括类似于碳环基团的闭环结构，其中环中的一个或多个碳原子是除碳之外的元素，例如氮，硫或氧。杂环基团可以是饱和的或不饱和的。示例性杂环基团包括但不限于氮丙啶，环氧乙烷(环氧化物，环氧乙烷)，硫杂丙环(环硫醚)，二氧杂环丙烷，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷，二氧杂环丁烷，二硫杂环丁烷，二硫杂环丁烷，偶氮化物，吡咯烷，吡咯啉，氧杂环戊烷，二氢呋喃，和呋喃。
烯基或烯烃是具有2至约30个碳原子的直链，支链或环状烷基，并且还包括至少一个双键。在一些实施方案中，烯基具有2至约30个碳原子，或通常具有2至10个碳原子。烯基可以是取代的或未取代的。对于烯基中的双键，双键的构型可以是反式或顺式构型。烯基可以与烷基类似地取代。
炔基是具有2至约30个碳原子的直链，支链或环状烷基，并且还包括至少一个三键。在一些实施方案中，炔基具有2至约30个碳原子，或通常具有2至10个碳原子。炔基可以是取代的或未取代的。炔基可以类似于烷基或烯基取代。
如本文所用，术语“亚烷基”，“亚环烷基”，“亚炔基”和“亚烯基”，单独或作为另一取代基的一部分，分别指衍生自烷基，环烷基或链烯基的二价基团，如所例举的由-CH2CH2CH2-。对于亚烷基，亚环烷基，亚炔基和亚烯基，不表示连接基团的取向。
本文所用的术语“酯”是指-R30COOR31基团。R30不存在，或为如本文所定义的取代或未取代的亚烷基，亚环烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚芳烷基，亚杂环基亚烷基或亚杂环基。R31是如本文所定义的取代或未取代的烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂环基烷基或杂环基。
本文所用的术语“胺”(或“氨基”)是指-R32NR33R34基团。R32不存在，或为如本文所定义的取代或未取代的亚烷基，亚环烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚芳烷基，亚杂环基亚烷基或亚杂环基。R33和R34分别为氢，或如本文所定义的取代或未取代的烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂环基烷基或杂环基。
本文所用的术语“胺”也指特定的化合物。当胺是化合物时，它可以由式R32'NR33'R34'基团表示，其中R32'，R33'和R34分别是氢，或取代或未取代的烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基如本文所定义的芳烷基，杂环基烷基或杂环基。
本文所用的术语“醇”是指-R35OH基团。R35不存在，或为如本文所定义的取代或未取代的亚烷基，亚环烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚芳烷基，亚杂环基亚烷基或亚杂环基。
本文所用的术语“羧酸”是指-R36COOH基团。R36不存在，或为如本文所定义的取代或未取代的亚烷基，亚环烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚芳烷基，亚杂环基亚烷基或亚杂环基。
本文所用的术语“醚”是指-R37OR38基团。R37不存在，或为如本文所定义的取代或未取代的亚烷基，亚环烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚芳烷基，亚杂环基亚烷基或亚杂环基。R38是如本文所定义的取代或未取代的烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂环基烷基或杂环基。
本文所用的术语“溶剂”是指任何无机或有机溶剂。某些溶剂可以是本文公开的结晶盐的一部分。溶剂在所公开的方法、产品或组合物中可用作反应溶剂或载体溶剂。合适的溶剂包括但不限于低级烷基醇，脂肪族和芳香族烃，二烷基醚，二烷基酮，乙酸烷基酯，乙腈，氯化烷烃，二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)和含水溶剂。溶剂包括但不限于甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和丁醇，异丁醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，正庚烷，乙醚，叔丁基甲基醚，丙酮，二氯甲烷或水，本文使用的溶剂可以是单一溶剂或许多不同溶剂的混合物。
非诺贝特酸和黄连素及其类似物
本发明公开的固体和/或结晶盐是固体和/或结晶非诺贝特酸与黄连素盐或其类似物盐。非诺贝特酸具有以下结构。
Figure BDA0001892860590000101
如本发明所述，中和的非诺贝酸是阴离子，如下式所示：
Figure BDA0001892860590000111
黄连素是具有以下结构的分子(阳离子)：
Figure BDA0001892860590000112
黄连素是一种异喹啉植物生物碱，具有多种药理活性，包括抗微生物，降低血糖，降低胆固醇，抗肿瘤和免疫调节等特性。黄连素在中国被用作传统医学和各种健康益处的保健品。黄连素已被证明对人类是安全的。
值得注意的是，黄连素被认为是一种新型的降胆固醇药物，具有与他汀类药物工作原理不同的独特机制。因此，本文公开的非诺贝特酸盐代表新型脂质调节性共药，以代替其他非诺贝特类盐、基于非诺贝特类盐的药物组成/药物，或他汀类和非诺贝特的组合使用。此外，黄连素也被发现对糖尿病治疗有效，代表了一种有应用前景的候选药物，以作为治疗2型糖尿病的一线药物二甲双胍的替代品。因此，本文公开的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐同时提供了非诺贝特酸盐和黄连素盐的双重效果，以治疗患有心血管疾病或其他病症的患者。
黄连素的其他季吡啶类似物，例如，Copisine，jatrorrhizine，palmatine，berberubine，thalifendine，demethyleneberberine，coralyne，sanguinarine等，表现出相似的治疗效果。
本文所用，黄连素类似物是指具有以下通用结构之一的分子：
Figure BDA0001892860590000113
其中R11和R12分别为H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R13和R14分别为H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；
Figure BDA0001892860590000121
其中R15和R16分别是H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R17和R18分别为H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R19为H，O，取代或未取代的C1-C3烷基。
Figure BDA0001892860590000122
其中R20和R21分别是H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R22和R23分别为H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；
R11-R23的C1-C3烷基的取代基包括但不限于卤素，-OH，-CN或-NH2。
Figure BDA0001892860590000123
其中R24和R25分别独立的选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R26和R27分别独立的选自H，取代或未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-或取代的-CH2-基团；R28为H，取代或未取代的C1-C3烷基，OH，甲氧基，乙氧基。
在一些实施方案中，本文公开的盐为无定形形式，结晶形式，多晶型形式，无水形式，水合物，溶剂化物，共晶体或其混合物。
在一些其他实施方案中，本文公开的盐为结晶形式。在一些实施方案中，本文公开的盐是多晶型形式。
在一些其他实施方案中，所公开的盐中的阳离子包含小檗碱。在一些其他实施方案中，所公开的盐中的阳离子包含小檗碱类似物作为阳离子。
在一些实施方案中，所公开的盐中的阳离子包含黄连素和其类似物之一的混合物。在一些其他实施方案中，所公开的盐中的阳离子包含黄连素和其两种或更多种类似物。在其他一些实施方案中，所公开的盐中的阳离子包含一种，两种或更多种黄连素类似物。
在其他一些实施方案中，所公开的盐中的阳离子仅包含黄连素。在一些实施方案中，所公开的盐不含胆碱，氨丁三醇，钙，二乙醇胺，赖氨酸，哌嗪，乙醇胺，葡甲胺，钠，氯，硫酸根，卤素离子或其组合。在一些实施方案中，所公开的盐不含胆碱，氯或其组合。
在一些实施方案中，所公开的盐中的阳离子包括一种或多种黄连素或黄连素类似物。
特定的小檗碱类似物可以是但不限于以下之一：
Figure BDA0001892860590000131
Figure BDA0001892860590000141
黄连素非诺贝特酸盐或黄连素类似物非诺贝特酸盐：
本文所用，与黄连素或其类似物形成的非诺贝特酸盐是指具有下式的固体盐：
Figure BDA0001892860590000142
其中R+是黄连素，黄连素类似物或其混合物或者说R+来自黄连素，黄连素类似物或其混合物。本文公开的黄连素的非诺贝特酸盐中，黄连素或其类似物作为盐的阳离子，被中和的非诺贝特酸作为盐的阴离子。
在一些实施方案中，如本文所公开的黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐包含黄连素或其类似物，其中和的非诺贝特酸的阳离子的摩尔百分比为约99.9％或更高。在一些其他实施方案中，本文公开的黄连素或其类似物的非诺贝酸特盐包含约99.5％或更多，约95.5％或更多，约90％或更多，约85％或更多，约80％的小檗碱或其类似物。或更多，以其摩尔百分比计约75％或更多，约70％或更多，约65％或更多，约60％或更多，约55％或更多，约50％或更多，或约40％或更多中和的非诺贝特酸的阳离子。
当用于中和的非诺贝特酸的阳离子不是100％黄连素或其类似物时，任何其他常见的阳离子或已知的用于非诺贝特酸的阳离子可以与本文公开的黄连素或其类似物一起用于非诺贝特酸盐中。
本文所公开的结晶黄连素盐或其类似物的非诺贝特酸盐是固体结晶非诺贝特酸盐，如X射线粉末衍射图或NMR表征所示。结晶固体可以是单晶固体或多于一种类型或形式的结晶固体的混合物。
黄连素非诺贝特酸盐或黄连素类似物非诺贝特酸盐的制备方法：
制备黄连素非诺贝特酸盐的示例性反应方程式如下所示：
Figure BDA0001892860590000151
其中X-是OH-，Cl-，Br-，I-，HSO4 -，SO4 2-或其他无机或有机阴离子；A+是H+，Na+，K+或其他无机或有机阳离子。
本文公开的黄连素非诺贝特酸盐可通过各种方法制备。本文公开的制备黄连素非诺贝特酸盐的一些具体方法包括但不限于(a)非诺贝特酸和黄连素及其类似物以氢氧化物形式反应；(b)如果氢氧化物形式的黄连素及其类似物不是起始原料，比如当采用黄连素或其类似物的盐的作为起始原料时，可以制备非诺贝特酸的无机盐，例如钠盐或钾盐，并用于与黄连素或其类似物的盐制备，当然也可以选择非诺贝特酸的无机盐与黄连素或其类似物的盐反应制备。例如，本文公开的黄连素非诺贝特酸盐可以通过黄连素盐酸盐或者黄连素半硫酸盐和非诺贝特酸钠盐的反应制备，非诺贝特酸钠盐由非诺贝特酸和氢氧化钠制备。然后分离无机副产物，例如NaCl或KCl，而获得所需的非诺贝特酸盐；或(c)非诺贝特酸可直接与商业上可获得的黄连素或其类似物的氯化物或其他盐形式的原料混合，然后用氢氧化钠，氢氧化钾或其他碱滴定该混合物，然后从中除去无机副产物，例如NaCl和KCl，获得所需的黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐。取决于非诺贝特酸和黄连素(或其类似物)的原料的商业形式，可以通过本文公开的用于商业产品开发的这些方法之一来实现大规模制造。
上述制备方法中，非诺贝特酸(或者换算为非诺贝特酸)和黄连素及其类似物(或者换算为黄连素及其类似物)的摩尔比为1～2:1～2，进一步优选为1:1。
黄连素非诺贝特酸盐或其类似物非诺贝特酸盐的结晶和固体形式：
黄连素非诺贝特酸盐或其类似物非诺贝特酸盐的优化固体型态的开发目的是使其药物或保健品组成具有合适的物理化学性质。优化固体型态还改善了非诺贝特酸和黄连素在人体的体内递送。
本文所用术语“固体型态”，“固体”或相关术语是指主要不是液态或气态的物理形式。固体型态可以是结晶，无定型或其混合物。本文所用“盐”是指包含等摩尔量的阴离子和阳离子的固体。盐可以是“单组分”固体。盐也可以是“多组分”固体，其包含一种或多种另外的物质，例如非离子分子，共晶分子和/或溶剂分子。例如，结晶多组分盐还在其晶格中的规则位置处包含一个或多个非共价键合的物质。
本文所用的术语“结晶”，“结晶固体”，“晶体固体”，“晶体型态”或相关术语是指任何固体物质，材料，化合物，化合物的混合物或呈现三维的产品。与无定型固体物质形成对比的有序，PXRD图或固体NMR谱具有明显特征峰。
术语“溶剂化合物”描述了包含盐，化合物，药物物质或其混合物和化学计量或非化学计量的一种或多种溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当溶剂与盐，化合物或药物紧密结合时，所得复合物将具有明确的化学计量，其与湿度无关。然而，当溶剂弱结合时，如在隧道型溶剂化合物和吸湿性化合物中，溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，复合物通常是非化学计量的。
术语“水合物”描述了包含药物物质和化学计量或非化学计量的水的溶剂化合物。
本文所用“非吸湿性”是指很少或不吸收水分或水。本文所用“无水”是指含有少量水，不含水或不存在水。
术语“X射线粉末衍射图案”，“PXRD图”或“粉末X射线衍射图”是指实验观察到的衍射图或由其衍生的参数。粉末X射线衍射图的特征在于峰位置(横坐标)和峰值强度(纵坐标)。
术语“2θ值”或“2θ”是指基于X射线衍射实验的实验设置的以度为单位的峰值位置，并且是衍射图中的常见横坐标单位。实验装置要求如果在入射光束与某个晶格面形成角度θ(θ)时衍射反射，则以角度2θ(2θ)记录反射光束。本文对特定固体形式的特定2θ值指使用如本文所述的X射线衍射实验条件测量的2θ值(以度为单位)。
晶体可以是单组分或多组分固体。晶体包括但不限于多晶型物，单晶，溶剂化物(包括水合物)或其混合物。在一些实施方案中，通过例如XRPD，固体NMR，拉曼光谱，偏振光显微镜(PLM)和/或吸湿分析测定，晶体是结晶的。在一些实施方案中，结晶固体包含约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％，约91％，约92％。结晶材料的％，约93％，约94％，约95％，约96％，约97％，约98％，约99％，约100％或其间的任何值。
在一些实施方案中，物质的结晶固体可以基本上不含或不含无定型形式。在一些实施方案中，化合物的晶体可以是“物理纯的”，例如，含有以重量计少于约1％，约2％，约3％，约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％或约40％的其他晶型或无定型形式。
在一些实施方案中，化合物的晶体型式可以是“化学纯的”，例如，含有以重量计少于约1％，约2％，约3％，约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％或约40％的其他化学物质。
术语“多晶型”，“多晶型形式”或相关术语是指包含相同分子的两种或更多种晶型，分子混合物，盐或其组合的结晶固体。
术语“纯净形式”是指固体形式的物质，其仅含有酸性反离子和盐的碱性反离子。
术语“溶剂化物的多晶型物”是指对于特定的溶剂化物组合物存在多于一种晶体形式。类似地，“水合物的多晶型物”是指对于特定的水合物组合物存在多于一种晶体形式。术语“去溶剂化的溶剂化物”是指物质的晶体形式，其可以通过从溶剂化物中除去溶剂来制备。
术语“共晶”和“共结晶”是指含有盐和共晶体的固体晶型的物质。在环境温度下为固体的共晶体包括酸，碱，中性化合物或其混合物。“共晶的多晶型”是指对于特定的共晶组合物存在多于一种晶型。类似地，“共晶的溶剂化合物或水合物”是指特定共晶组合物的晶体溶剂化合物或水合物形式。
术语“无定型”，“无定型形式”或相关术语是指通过X射线衍射，固体NMR或本领域技术人员已知的其他分析技术测定的非结晶的物质、组分或产物。特别是，术语“无定型形式”描述了无序的固体形式，例如，缺乏长程结晶顺序的固体形式。
包含结晶盐的固体形式可通过本文所述的方法制备，包括下文实施例中描述的方法，或通过包括但不限于加热，冷却，冷冻干燥，冻干，喷雾干燥，骤冷冷却熔体，快速溶剂蒸发，缓慢溶剂蒸发，溶剂重结晶，反溶剂重结晶，打浆重结晶，从熔体结晶，去溶剂化，在密闭空间内重结晶，例如，在纳米孔或毛细管中重结晶，在表面或者模板中重结晶，例如，在聚合物表面，在添加剂存在下重结晶，去溶剂化，脱水，快速冷却，缓慢冷却，暴露在溶剂和/或水下重结晶，干燥，包括，例如，真空干燥，蒸汽扩散，升华，研磨(包括，例如，低温研磨和溶剂滴落研磨)，微波诱导沉淀，超声诱导沉淀，激光诱导沉淀和超临界流体沉淀的技术方法制备。除非另有说明，否则涉及本文所述的方法考虑使用本领域已知的任何合适的常用实验室溶剂。可以控制所得固体形式的粒度(例如，从纳米尺寸到毫米尺寸)，例如：通过改变结晶条件(例如，结晶速率和/或结晶溶剂系统))；通过改变喷雾干燥操作参数(包括例如进料溶液浓度)；和/或设备设计或通过粒度减小技术(例如，研磨，碾磨，微粉化或超声处理)。
结晶温度和结晶时间取决于待结晶的盐，该盐在溶液中的浓度，以及所用的溶剂体系。
结晶也可以通过标准方法引发和/或实现，例如使用或不使用本公开的适当的结晶盐的晶种。
相同化合物的不同结晶固体通常具有不同的固态性质，例如熔点，溶解度，溶解速率，吸湿性，粉末流动性，机械性能，化学稳定性和物理稳定性。这些固态特性可在过滤，干燥和剂型制造等单元操作中显示出优势。因此，一旦鉴定出相同化合物的不同结晶固体形式，就可以确定在任何给定的一组加工和制造条件下的最佳结晶固体以及每种结晶固体的不同固态性质。
X射线粉末衍射(XRPD)技术被认为是用于识别、分析和/或表征结晶形式的“黄金工具”。它还为每种结晶形式提供指纹特征，因为每种晶型的晶格中具有独特的分子构象和分子堆积。本文公开的结晶盐通过X射线粉末衍射技术表征，并且发现分别具有独特的XRPD图。
药物组合物：
本文公开的组合物包含有效量或治疗有效量的本文公开的非诺贝特酸黄连素盐(即黄连素的非诺贝特酸盐)。
含有本文公开的黄连素非诺贝特酸盐的药物组合物用于实施本文所述的方法(例如，治疗或预防心血管疾病或其他病症)的足够量根据特定疾病或病症的性质而变化，这个量可以通过标准临床技术，给药途径和所治疗的受试者的年龄，体重和一般健康来确定。最终，处方者或研究人员将决定适当的量和剂量。有时，任选地使用体外测定来帮助确定最佳剂量范围。应根据医师的判断和每个受试者的情况决定使用的确切剂量。然而，口服给药的合适剂量范围通常为每天约10至200毫克活性化合物。静脉内给药的合适剂量范围通常为每千克体重约20至500微克活性化合物。用于鼻内给药的合适剂量范围通常为约0.01pg/kg体重至1mg/kg体重。可以从体外或动物模型测试系统的剂量响应曲线外推有效剂量。栓剂通常含有0.5％-10％(重量)的活性成分；口服制剂优选含有10％至95％的活性成分。
通过“药物组成”，本文公开的黄连素非诺贝特酸盐或其类似物非诺贝特酸盐提供了用于配制成用于施用于受试者的合适递送方式的治疗或生物活性剂。出于本公开的目的，适于与本文公开的一起递送非诺贝特酸黄连素盐的药物组合物可包括例如片剂，软胶囊，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，悬浮液，乳液，溶液，凝胶，水凝胶，口服凝胶，糊状物，滴眼液，软膏，乳膏，膏药，浸水，输送装置，栓剂，灌肠剂，注射剂，植入物，喷雾剂或气溶胶。任何上述制剂可通过熟知和公认的技术方法制备。
一方面，本文公开的药物组合物包含黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐和药学上可接受的载体或赋形剂。术语“药学上可接受的”意指由医药管理机构或在中国药典或其他公认的药典中列出用于动物，更特别是用于人类。
可用于所述药物组合物的合适的药学上可接受的载体或赋形剂的实例包括但不限于糖(例如乳糖，葡萄糖或蔗糖)，淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)，纤维素或其衍生物(例如，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素或醋酸纤维素)，油(例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油或大豆油)，二醇(例如丙二醇)，缓冲剂(例如，氢氧化镁或氢氧化铝)，琼脂，海藻酸，粉末黄蓍胶，麦芽，明胶，滑石粉，可可脂，无热原水，等渗盐水，林格氏液，乙醇，磷酸盐缓冲溶液，润滑剂，着色剂，释放药剂，包衣剂，甜味剂，调味剂或芳香剂，防腐剂或抗氧化剂。
术语“药辅助剂”是指本领域通常使用的添加剂和稳定剂(所有这些都称为“药辅助剂”)，包括例如缓冲剂，稳定剂，防腐剂，等渗剂，非离子型洗涤剂，抗氧化剂和/或其他杂项添加剂。稳定剂是指广泛类型的赋形剂，其功能范围可以从填充剂到添加剂，所述添加剂溶解所公开的盐或有助于防止其变性。另外的常规赋形剂包括，例如，填充剂(例如淀粉)，螯合剂(例如EDTA)，抗氧化剂(例如抗坏血酸，蛋氨酸，维生素E)和助溶剂。
术语“载体”是指与药物组合物一起施用的稀释剂，佐剂，药辅助剂，赋形剂或制剂媒介物。此类药物载体是无菌液体，例如水和油，包括石油，动物，植物或合成来源的那些，例如花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，水是优选的载体。任选使用盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作为液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，大米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，甘油单硬脂酸酯，滑石，氯化钠，脱脂乳，甘油，丙烯，乙二醇，水，乙醇和类似。如果需要，该组合物还含有润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。这些组合物任选地采用溶液，悬浮液，乳液，片剂，丸剂，胶囊，粉末，持续释放制剂等形式。任选将组合物配制成栓剂，使用传统的粘合剂和载体如甘油三酯。口服制剂包括标准载体，例如药物级甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素，碳酸镁等。
一方面，根据本公开的药物组合物可以配制成在施用(例如，靶向递送)后立即释放组合物，或者在施用后使用控释或延长释放制剂在任何预定时间段释放组合物。给予控释或延长释放制剂中的药物组合物是有用的，在单独或组合的组合物具有(i)窄治疗指数(例如，导致有害副作用或毒性反应的血浆浓度与导致治疗效果的血浆浓度之间的差异很小)；通常，治疗指数TI定义为半数致死剂量(LD50)与中值有效剂量(ED50)之比；(ii)胃肠道的狭窄吸收窗口；或者(iii)短的生物半衰期，因此需要在一天中频繁给药以维持治疗水平。本领域技术人员将确定用于药物组合物的控制或延长释放的组合物。一方面，控释可以通过本领域技术人员已知的控释组合物和包衣获得。
使用/治疗方法：
本文公开的黄连素非诺贝特酸盐用于治疗或预防治疗受试者的方法，所述受试者可称为动物，包括人，以治疗或预防心血管疾病或其他病症。如本文所提及的，心血管疾病或病症包括可以或可以认为通过
Figure BDA0001892860590000211
或其他他汀类药物治疗或预防的任何疾病状态或病症。
“治疗”是指将黄连素非诺贝特酸盐或含有黄连素非诺贝特酸盐的药物组合物一起用于预防和/或治疗目的。预防性治疗可以为例如施用于尚未患病但对特定病症例如心血管疾病或病症易感或有风险的受试者。预防性治疗降低了受试者发生心血管疾病或病症的可能性。治疗性治疗可以施用于例如已经患有病症的受试者以改善或稳定受试者的病症。因此，在本文所述的权利要求和实施方案中，治疗是为了治疗或预防目的给予受试者。在一些情况下，与等效的未治疗对照相比，通过任何标准技术测量，治疗可以改善病症或其症状，例如，约5％，约10％，约20％，约30％，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％，约95％或约100％。在一些情况下，治疗可导致心血管疾病或病症的抑制、心血管疾病或病症的治疗、和/或心血管疾病或病症的症状的改善。可以通过检测症状的改善或不存在来评估治疗的确认。
治疗方法还包括给予治疗有效量的黄连素非诺贝特酸盐与本文公开的含有黄连素非诺贝特酸盐的药物组合物，以降低升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，总胆固醇(总C)，甘油三酯(TG)和载脂蛋白B(Apo B)，以及增加原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。在一些实施方案中，含有如本文公开的黄连素非诺贝特酸盐的组合物可以降低升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，总胆固醇(总C)，甘油三酯(TG)和载脂蛋白B(ApoB)。并且将原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)增加至少约10％，约20％，约30％，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％，约95％或更多。
本公开内容的方法可以包括，由或基本上由以下方法组成：给黄连素非诺贝特酸盐或含有本文公开的黄连素非诺贝特酸盐的药物组合物于需要心血管疾病或病症治疗的受试者。本文所用，“施用”是指将至少一种本文公开的非诺贝酸小檗碱盐的剂量给予通常称为“受试者”的动物的方法，这两者在本文中均被理解为包括人类病人。用于本文所述方法的组合物可以通过选自例如肠胃外，皮肤，透皮，眼，吸入，口腔，舌下，舌，鼻，直肠，局部给药和口服给药或摄入的途径给药。肠胃外给药包括静脉内，腹膜内，皮下，动脉内，血管内和肌肉内给药。优选的给药方法可根据各种因素(例如，所给药组合物的组分和所治疗病症的严重程度)而变化。一个优选的方面，给药是通过摄取，注射，输注或其他身体给药。
在一些实施方案中，提供给有需要的受试者的本文公开的黄连素非诺贝特酸盐的剂量可以每天施用，每天施用超过一次，每天施用三次，每隔一天施用或者以逐渐减缓方式施用，这取决于各种因素，包括例如，预防性治疗与治疗性治疗的性质，治疗的感染严重程度，患者的总体健康状况以及是否存在潜在病症。应当理解，医生将能够根据患者的症状和对治疗的反应以及在本公开的实施方案中描述的参数和剂量范围内根据需要监测和调整剂量、制剂和施用方法。
本文公开的治疗方法可以单独进行或与另一种治疗联合进行。治疗方法可以进一步与其他治疗剂组合，包括例如其他他汀类药物。
本文公开的治疗方法可以被执行或提供给受试者，例如在家中，医生的办公室，诊所，医院的门诊部或医院。治疗的持续时间取决于受试者的年龄和状况，受试者感染的严重程度以及受试者如何对治疗作出反应；这些因素可由本领域技术人员确定。
为了制备和生产药物，需要仔细考虑许多重要因素，例如原料来源，反应条件，产物收率等。需要努力确定适合药物规模化和药物开发的制备方法。
在一些实施方案中，本文公开的盐还包含溶剂化合物，水合物，共晶体或其混合物。
在一些实施方案中，本文公开的盐是结晶固体且不吸湿。在一些其他实施方案中，本文公开的盐是结晶固体且无水。
另一方面，本文公开了包含一种或多种本文公开的盐和药学上可接受的载体的组合物。
在一些实施方案中，本文公开的组合物的载体是稀释剂，佐剂，赋形剂，药辅助剂和制剂媒介物(或媒介物)。在一些其他实施方案中，载体是药辅助剂。
在一些实施方案中，将本文公开的成分配制成片剂，软胶囊，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，悬浮液，乳液，溶液，凝胶，水凝胶，口服凝胶，糊剂，滴眼液，软膏，乳膏，膏药，浸液，递送装置，栓剂，灌肠剂，注射剂，植入物，喷雾剂或气溶胶。
在一些实施方案中，成分是速释制剂。在一些其他实施方案中，该组合物是延长释放制剂。
在一些实施方案中，所公开的成分不含胆碱，氨丁三醇，钙，二乙醇胺，赖氨酸，哌嗪，乙醇胺，葡甲胺，钠，氯，硫酸根，卤素离子或其组合。在一些实施方案中，所公开的成分不含胆碱，氯或其组合。
另一方面，本文公开了治疗或预防受试者抗心血管疾病或其他病症的方法，该方法包括将治疗有效量的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐给予有心血管疾病或其他病症护理需要的受试者。
在一些实施方案中，所公开方法的施用是通过摄取或其他途径。
另一方面，本文公开了制备本文公开的盐的方法，其中该方法包括将氢氧化黄连素或黄连素盐与氢氧化物的混合物与非诺贝特酸或其盐混合。
另一方面，本文公开了一种制备活性药剂的黄连素盐的方法，其中该方法包括将氢氧化黄连素或黄连素盐与氢氧化物的混合物与活性药剂或其盐混合，其中活性剂药剂能够与黄连素或其类似物形成阴离子并形成盐。
本文公开的盐和方法可用于改善药学性质，包括结晶度，化学纯度，稳定性，固态性质，溶解度，溶解速率，颗粒和粉末性质或可制造性。
如本文所用，术语“基本上不含”，“不含”或“不含有”是指完全缺乏该组分或具有如此少量组分的组合物，该组分不会影响该组合物的性能。该组分可以作为杂质或作为污染物存在，并且应小于0.5重量％。在另一个实施方案中，组分的量小于0.1重量％，而在另一个实施方案中，组分的量小于0.01重量％。
如本文所用，术语“重量百分比”，“wt％”，“重量百分比”，“重量％”及其变体是指物质的浓度，即该物质的重量除以组合物的总重量乘以100.如本文所用，“百分比”，“％”等应理解为与“重量百分比”，“重量％”等同义。
本公开的方法和成分可包含，基本上由或由下文公开的组合物或方法的成分以及本文所述的其他成分组成。如本文所用，“基本上由......组成”是指所述方法和组合物可包括另外的步骤、组分或成分，但仅在所述额外的步骤、组分或成分不实质上改变所要求保护的方法和组合物的基本和新颖特征的情况下。
本说明书中提及的所有出版物，专利申请，授权专利和其他文件表示本公开所属领域的普通技术水平，并且通过引用并入本文，其程度与每个单独的出版物或专利相同。具体地和单独地指出申请通过引用并入。在某种程度上，通过引用并入本公开文件时，相矛盾的定义被排除在外。
本发明公开的黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐从市售药物中除去不需要的阳离子，特别是除去非诺贝特酸胆碱盐中的胆碱阳离子和/或用于黄连素盐酸盐中的氯离子，从而减少由这两种配对离子引起的一些副作用，包括因黄连素盐酸盐的高酸度引起的胃肠道刺激作用。
此外，本发明公开的具有黄连素或其类似物的非诺贝特酸盐是新的化学实体，其显示出治疗心血管疾病或病症的适合的药学性质。
附图说明
图1为非诺贝特酸黄连素盐(A晶型盐)的1H NMR谱图。
图2为非诺贝特酸黄连素盐(A晶型盐)的粉末X-射线粉末衍射图。
图3为非诺贝特酸黄连素盐(A晶型盐)的晶体结构。
图4为非诺贝特酸黄连素盐(B晶型盐)的粉末X-射线粉末衍射图。
图5为非诺贝特酸黄连素盐(B晶型盐)的DSC/TGA图。
图6为非诺贝特酸黄连素盐(C晶型盐)的粉末X-射线粉末衍射图。
图7为非诺贝特酸黄连素盐(D晶型盐)的粉末X-射线粉末衍射图。
图8为非诺贝特酸黄连素盐(D晶型盐)的DSC/TGA图。
图9非诺贝特酸黄连素盐(E晶型盐)的粉末X-射线粉末衍射图。
图10非诺贝特酸黄连素盐(F晶型盐)的粉末X-射线粉末衍射图。
图11非诺贝特酸黄连素盐(G晶型盐)的粉末X-射线粉末衍射图。
图12为非诺贝特酸黄连素盐(H晶型盐)的粉末X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应被视为以任何方式进行限制。
在以下非限制性实施例中进一步定义本发明公开的实施方案。应当理解，这些实施例虽然表明了本发明公开的某些实施方案，但仅以说明的方式给出。从以上讨论和这些实施例，本领域技术人员可以确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式进行各种变化和修改，以使其适应各种用途和条件。因此，除了本文所示和所述的那些实施例之外，对本发明公开的实施方案的各种修改对于本领域技术人员而言从前面的描述是显而易见的，这些修改也旨在落入所附权利要求的范围内。
化学和分析方法：
化学试剂：
所有化合物，包括非诺贝特酸，黄连素盐酸盐，黄连素半硫酸盐和实验中使用的溶剂，均购自Sigma-Aldrich，无需进一步纯化即可使用。
分析方法：
核磁共振(NMR)光谱：
通常，通过核磁共振(NMR)光谱确认盐的终产物的结构。使用Bruker Avance 500(500MHz)或Bruker Avance 300(300MHz)获得质子磁共振谱，并且以ppm给出NMR化学位移值。除非另有说明，否则在环境温度下进行质子NMR测量；以下缩写用于表征NMR峰：s，单峰；d，双重；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，两个双峰；ddd，两个dd峰；dt，两个三重峰；bs，宽峰。NMR峰的化学位移(δ)以四甲基硅烷(TMS)的低场百万分率(ppm)表示，并参考相应的残余未氘代溶剂峰，如下：CDCl3＝7.26ppm，MeOH-d4＝3.31ppm用于1H-NMR；对于13C-NMR，CDCl3＝77.0ppm，MeOH-d4＝49.00ppm。表观耦合常数(J)以Hz表示。
单晶X射线分析
单晶X射线分析在分子水平上提供详细信息并证明盐的形成。使用Bruker AXSInc TM(Madison，Wisconsin)制造的Bruker Apex衍射仪进行单晶X射线分析。在23℃下在Mo源上收集X射线(衍射)数据。使用SHELXTL软件解析和修正晶体结构。计算所有氢原子。
X射线粉末衍射(XRPD)分析
通常，通过X射线粉末衍射(XRPD)分析盐的结晶形式，并通过X射线粉末衍射提供结晶形式的指纹图像(finger print)。使用Bruker AXS IncTM(Madison，Wisconsin)的Bruker D8衍射仪进行XRPD分析。通过将待分析材料的样品(约10mg)置于单个硅晶圆片上(例如，Bruker晶体硅零背景X射线衍射装样器)，并在载玻片的帮助下将样品铺展成薄层来获得XRPD光谱。将样品以每分钟30转的速度旋转(以改善计数统计)并用在40kV和40mA下操作的铜长细聚焦管产生的X射线照射，波长为1.5406埃(例如，约1.54埃)。在θ在5模式中，在5度至40度20的范围内，1秒每0.02度2.增量(连续扫描模式)。这种测量的运行时间约为15分钟。
由于各种原因(包括例如择优取向)，XRPD的2R值会在合理的范围内变化，例如在±0.2°的范围内变化，并且即使是测量基本上相同的晶形时，XRPD强度也会变化。
差示扫描量热法(DSC)分析
使用TA INSTRUMENTS(New Castle，Delaware)的Q SERIESTM Q1000DSC量热计，对根据标准方法制备的样品进行DSC分析。将样品(约2mg)称入铝样品盘中并转移至DSC。用氮气以50mL/min吹扫仪器，并使用10℃/分钟的动态加热速率在22℃和300℃之间收集数据。使用标准软件分析热数据，例如TAINSTRUMENTS的Universal v.4.5A。
热重分析(TGA)
使用TA Instruments INSTRUMENTS(New Castle，Delaware)的Q SERIESTMQ5000热重分析仪，对根据标准方法制备的样品进行TGA。将样品(约5mg)置于铝样品盘中并转移至TGA炉中。用氮气以50mL/min吹扫仪器，并使用10℃/分钟的动态加热速率在25℃和300℃之间收集数据。使用标准软件分析热数据，例如TA INSTRUMENTS的Universal v.4.5A。
实施例1
黄连素非诺贝特酸盐(A晶型盐)的示例性制备和表征
将74.2mg(0.20mmol)黄连素盐酸盐悬浮在1.0ml MeOH中，然后加入2.0ml 0.1NNaOH(0.2mmol)，得到悬浮液。向悬浮液中加入64.1mg(0.20mmol)非诺贝特酸。将悬浮液在60℃下搅拌30分钟后，得到澄清的橙色溶液。将溶液冷却至室温，从橙色溶液中沉淀出黄色的非诺贝特酸黄连素盐(A晶型盐)。通过过滤分离，用水洗涤，然后在空气中干燥。得到83.2mg A晶型盐(产率60％)。如图1所示，A晶型盐在D2O中的1H-NMR谱表明，对于A晶型盐，小檗碱和非诺贝特酸的摩尔比例为约1：1。1H NMR(300MHz，DMSO)1.41(s,6H),3.21(t,J＝6.0Hz,2H),4.07(s,3H),4.10(s,3H),4.94(t,J＝6.0Hz,2H),6.18(s,2H),6.86-6.91(m,2H),7.09(s,1H),7.56-7.61(m,4H),7.66-7.71(m,2H),7.80(s,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.94(s,1H),9.89(s,1H)。
通过XRPD分析A晶型盐。XRPD分析的关键峰值列于表1中，XRPD图谱见图2。
表1 A晶型盐的XRPD关键峰
Angle(2θ±0.2°) Intensity(％)
15.6 100.0
7.8 98.8
6.1 76.7
17.3 49.6
18.3 40.2
20.4 40.2
12.2 39.2
25.4 34.1
18.6 32.9
19.6 25.9
通过缓慢蒸发A晶型盐的MeOH溶液获得A晶型盐的单晶。单晶分析证实A晶型盐(1：1正负离子比)是一水合物的单MeOH溶剂化物。A晶型盐的单晶结构如图3所示。晶体学数据：空间群三斜晶系P-1，晶胞尺寸：
Figure BDA0001892860590000271
Figure BDA0001892860590000272
α＝83.881(2)°，β＝83.306(2)°，γ＝87.352(2)°，
Figure BDA0001892860590000273
由A晶型盐的单晶结构计算的模拟粉末X射线衍射图案与A晶型盐散装材料的实验粉末X射线衍射图案匹配。
实施例2
黄连素非诺贝特酸盐(B晶型盐)的示例性制备：
将100mg黄连素非诺贝特酸盐(A晶型盐，其他无定形或结晶形式)悬浮在1.0ml水中以产生悬浮液。然后将悬浮液在室温条件下搅拌1天。过滤收集固体并在空气中干燥。得到75mg B晶型盐的黄色结晶物质。(收率：75％)。
通过XRPD分析B晶型盐，结果列于表2中。B晶型盐的XRPD见图4。
表2 B晶型盐的XRPD关键峰
Angle(2θ±0.2°) Intensity(％)
8.0 100.0
15.9 79.1
17.3 67.0
12.4 55.0
6.2 52.9
20.9 49.2
25.5 41.8
19.8 34.8
18.7 30.0
12.9 28.9
B型盐的特征在于，使用CuKα辐射测量时，以下2θ±0.2°值中的至少一个会显示出来：6.2，12.4和20.9°。
还通过热技术分析了B型盐。DSC分析表明，B型盐具有去溶剂化的吸热情况，其起始温度为约60℃，峰值为约91℃，随后是熔点，起点为约181℃，峰值为约183℃。TGA表明，在从约25℃加热至约100℃时，B型盐表现出约6.2％的质量损失。B型盐的代表性DSC/TGA热分析图见图5。
实施例3
黄连素非诺贝特酸盐(C晶型盐)的示例性制备：
将318.2mg非诺贝特酸(1.0mmol)悬浮于5.0ml水中，加入1.0ml 1N NaOH水溶液，得到澄清无色溶液。将384.7mg黄连素半硫酸盐(1.0mmol)溶于10.0ml水中，得到澄清的橙色溶液。将非诺贝特酸和NaOH的无色溶液缓慢加入到黄连素的橙色溶液中，首先沉淀出黄色固体，然后形成双层溶液。向双层溶液中加入5.0ml乙醇，黄色结晶形式C盐固体开始沉淀出来，将浆液在室温下搅拌1天。得到530mg C型盐的黄色结晶物质(产率：82％)。
通过XRPD分析C晶型盐.C晶型盐的XRPD图谱见图6，结果列于表3中。
表3 C晶型盐的XRPD关键峰
Figure BDA0001892860590000281
Figure BDA0001892860590000291
实施例4
黄连素非诺贝特酸盐(D晶型盐)的示例性制备：
将159.4mg(0.50mmol)非诺贝特酸溶于5.0ml 0.1N NaOH(0.5mmol)水溶液中，得到溶液。向溶液中加入185.9(0.50mmol)黄连素盐酸盐，得到悬浮液。向悬浮液中加入5mlMeOH，将悬浮液加热至60℃，得到澄清的深橙色溶液。将溶液过滤并在室温下蒸发。
将溶液浓缩至约2ml，析出黄色固体，得到悬浮液。向悬浮液中加入3ml额外的水，搅拌浆液1天。过滤固体并用水洗涤，得到D晶型盐。然后将D晶型盐在烘箱中在40℃下真空干燥12小时。获得254.0mg黄色结晶形式D晶型盐(产率：78％)。
D晶型盐还可以通过加热晶型，如A晶型盐，B晶型盐，C晶型盐或其他形式，或在EtOAc或其他溶剂中的浆液来制备。
通过XRPD分析D晶型盐。XRPD图谱见图7，结果列于表4中。
表4 D晶型盐的XRPD关键峰
Figure BDA0001892860590000292
Figure BDA0001892860590000301
D晶型盐的特征在于，使用CuKα辐射测量时，以下2θ±0.2°值中的至少一个会显示出来：5.4，6.8和9.7°。
通过热技术分析D晶型盐。D晶型盐的代表性DSC/TGA热分析图见图8。DSC分析表明，D晶型盐具有熔点的吸热情况，其起点为约179℃，峰值为约182℃。TGA表明，在从约25℃加热至约100℃时，D晶型盐表现出约0.9％的质量损失。
实施例5
黄连素非诺贝特酸盐(E晶型盐)的示例性制备
将317.9mg非诺贝特酸(1.0mmol)悬浮于4.0ml水中，加入1.0ml 1N NaOH水溶液，得到澄清无色溶液。将371.9mg黄连素盐酸盐(1.0mmol)溶于12.0ml热水中。将非诺贝特钠在水中的热溶液缓慢加入小檗碱溶液中。形成黄色沉淀物。将悬浮液冷却至室温并再搅拌1小时得到双层溶液。向双层溶液中加入2.0ml乙醇，黄色固体开始沉淀出来。将浆液在室温下搅拌1天。过滤固体并用水洗涤。获得530.0mg形式E的黄色结晶材料，黄连素非诺贝特酸盐的E晶型盐。(收率：82％)。
通过XRPD分析E晶型盐。E晶型盐的XRPD图见图9，结果列于表5中。
表5 E晶型盐的XRPD关键峰
Figure BDA0001892860590000302
Figure BDA0001892860590000311
实施例6
黄连素非诺贝特酸盐(F晶型盐)的示例性制备
将100.2mg E晶型盐加热至100℃保持1小时。获得了黄连素非诺贝特酸盐的新结晶形式，F晶型盐。
通过XRPD分析F晶型盐。F晶型盐的XRPD图见图10，结果列于表6中。
表6 F晶型盐的XRPD关键峰
Figure BDA0001892860590000312
实施例7
黄连素非诺贝特酸盐(G晶型盐)的示例性制备
将20.2mg E晶型盐溶于0.5ml异丙醇和0.5ml水中。将澄清的黄色溶液蒸发至干，得到形式G晶型盐的黄色粉末。
通过XRPD分析G晶型盐。G晶型盐的XRPD图见图11，结果列于表7中。
表7 G晶型盐的XRPD关键峰
Figure BDA0001892860590000313
Figure BDA0001892860590000321
实施例8
黄连素非诺贝特酸盐(H晶型盐)的示例性制备
将20.1mg A晶型盐悬浮在1.0ml EtOAc中，得到浆液。将浆液在室温条件下搅拌3天。过滤固体，得到结晶的H晶型盐。
通过XRPD分析H晶型盐。H晶型盐的XRPD图见图12，结果列于表8中。
表8 H晶型盐的XRPD关键峰
Angle(2θ±0.2°) Intensity(％)
5.5 100.0
6.5 30.3
10.9 23.1
8.4 23.0
17.5 20.1
12.9 17.0
14.0 14.3
17.9 13.9
22.0 11.3
8.0 11.2
虽然本公开可以以许多不同的形式体现，但是本文引述的所有科学论文和其他参考材料的所有内容都并入到本文。此外，本发明涵盖本发明提及的、本发明描述的和/或并入本文的一些或所有各种实施方案的任何可能组合。
以上公开内容旨在说明而非穷举。该描述将为本领域普通技术人员提出许多变化和替代方案。所有这些替代和变化都旨在包括在以下权利要求的范围内，其中术语“包括”意味着“包括但不限于”。熟悉本领域的技术人员可以认识到在此描述的特定实施例的其他等同物，这些等同物也在本发明的权利要求的保护范围内。

Claims (21)

1.一种黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，包括作为阴离子的非诺贝特酸和作为阳离子的黄连素或黄连素类似物，其中黄连素或黄连素类似物具有一种或多种下列结构；
Figure FDA0003154083140000011
其中R11和R12分别独立的选自H，未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-；R13和R14分别独立的选自H，未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-；
Figure FDA0003154083140000012
其中R20和R21分别独立的选自H，未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-；R22和R23分别独立的选自H，未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-；
Figure FDA0003154083140000013
其中R24和R25分别独立的选自H，未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-；R26和R27分别独立的选自H，未取代的C1-C3烷基，或者连接-CH2-；R28为H，未取代的C1-C3烷基，OH，-甲氧基，乙氧基；
其中非诺贝特酸和黄连素或黄连素类似物的摩尔比为0.9：1至1：0.9；
所述盐为晶体形式，其中结晶固体含量至少为90％。
2.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，所述盐为无水形式，水合物，共晶体，单晶形式或其混合物。
3.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述阳离子为黄连素。
4.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中阳离子为黄连素和其类似物之一；或者为黄连素与两种或多种其类似物的混合物。
5.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述阳离子为以下中的一种或多种：
Figure FDA0003154083140000021
6.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述盐是两种或多种结晶形式的混合物。
7.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中非诺贝特酸和黄连素或黄连素类似物的摩尔比为0.95:1～1:0.95。
8.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述盐为结晶形式的非诺贝特酸黄连素盐，通过X射线粉末衍射仪表征，包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，6.1°，7.8°，12.2°，15.6°，17.3°，18.3°，18.6°，19.6°，20.4°和25.4°。
9.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述盐为结晶形式的黄连素非诺贝特酸盐，通过X射线粉末衍射仪表征，包括一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，6.2°，8.0°，12.4°，12.9°，15.9°，17.3°，18.7°，19.8°，20.9°，25.5°。
10.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述盐为结晶形式的黄连素非诺贝特酸盐，通过X射线粉末衍射仪表征，包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，6.0°，7.7°，12.1°，15.5°，18.2°，18.5°，19.5°，20.3°，25.7°和32.3°。
11.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述盐为结晶形式的黄连素非诺贝特酸盐，并通过X射线粉末衍射仪表征，包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，5.5°，6.9°，7.8°，9.7°，15.7°，15.9°，17.0°，9.2°，20.0°和21.3°。
12.一种权利要求11所述晶型的制备方法，其特征在于，包括：将非诺贝特酸溶于NaOH水溶液中，得到溶液，向溶液中加入黄连素盐酸盐，得到悬浮液；向悬浮液中加入MeOH，将悬浮液加热至50～70℃，得到澄清的深橙色溶液，将溶液过滤并在室温下蒸发，将溶液浓缩，沉淀出黄色固体，得到悬浮液，向悬浮液中加入额外的水，搅拌；过滤固体并用水洗涤，在35～45℃下真空干燥，获得黄连素非诺贝特酸盐晶型。
13.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述盐为结晶形式的黄连素非诺贝特酸盐，通过X射线粉末衍射仪表征包含至少一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，7.9°，13.1°，15.8°，16.9°，17.7°，20.7°，26.1°，26.4°，27.0°和27.6°
14.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述盐为结晶形式的黄连素非诺贝特酸盐，通过X射线粉末衍射仪表征包含至少一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，5.3°，5.6°，6.6°，8.4°，14.0°，17.6°，19.2°，23.4°，25.1°和25.7°。
15.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述盐为结晶形式的黄连素非诺贝特酸盐，通过X射线粉末衍射仪表征包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，6.1°，7.8°，12.1°，12.3°，12.9°，13.8°，15.8°，17.3°，19.7°和20.8°。
16.根据权利要求1所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐，其中所述盐为结晶形式的黄连素非诺贝特酸盐，通过X射线粉末衍射仪表征包含一个或多个峰，表示为2θ±0.2°，5.5°，6.5°，8.0°，8.3°，10.9°，12.9°，14.0°，17.5°，17.9°，22.0°和23.2°。
17.一种组合物，其特征在于，其包含权利要求1-16中任一项所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐和药学上可接受的载体。
18.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于，其中所述载体是稀释剂，佐剂，赋形剂和制剂媒介物中的一种或多种。
19.根据权利要求17-18中任一项的所述的组合物，其特征在于，其中将所述组合物配制成片剂，胶囊，丸剂，粉末，颗粒，悬浮液，乳液，溶液，凝胶，糊剂，滴眼剂，软膏，面霜，膏药，浸水，输送装置，栓剂，灌肠剂，注射剂，植入物，喷雾剂或气溶胶。
20.根据权利要求17-18中任一项的所述的组合物，其中所述组合物是速释制剂或延长释放制剂。
21.一种权利要求1-16中任一项所述的黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐在制备治疗或预防受试者抗心血管疾病或病症药物的应用。
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