CN105732610A - 一种苯氧酸衍生物的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种苯氧酸衍生物的医药用途，属于生物医药领域，将苯氧酸衍生物与小檗碱通过化学合成成盐，解决了苯氧酸类衍生物药物的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。以及盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。
Description
技术领域
本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及苯氧酸在制备预防或治疗肥胖及相关疾病或症状的产品中的应用。
背景技术
全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药)药的全球年销售额近80亿美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具有重大的社会效益和市场前景。贝特类降脂药物是一类人工合成的过氧化酶体增殖激活受体α(PPARα)的配体，能有效地延缓动脉粥样硬化的发展进程。其中，非诺贝特作为典型的贝特类药物，是降低甘油三酯的首选药物之一，同时还可降低血尿酸水平，对Ⅱ-型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好的作用，市场前景良好。
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。《别录》：“主五脏冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆，疗口疮”。其炮制方法也在药典中早有记载，《雷公炮炙论》：“凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二伏时，漉出，于柳木火中焙干用。”近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在NatureMedicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，
然而由于非诺贝特的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，贝特类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高贝特类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂的药物中应用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是贝特类药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。
本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
式(I)中，R为
R1＝H或C1～C18直链或支链烷烃。
式(I)的衍生物制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，60-70℃加热搅拌1-8h；
(3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物；
步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:0.95～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶液为0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液；
步骤(2)中相应酸化合物溶液是指，是指相应酸化合物溶于0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液；
本发明提供式(I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。
具体实施例
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
苯扎贝特小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.6g苯扎贝特，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得苯扎贝特小檗碱偶合物6.0g，收率85％。
实施例2
苯扎贝特小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.8g苯扎贝特，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得苯扎贝特小檗碱偶合物6.1g，收率6.2％。
实施例3
苯扎贝特小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.0g苯扎贝特，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得苯扎贝特小檗碱偶合物6.3g，收率90％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4 +337.13found337.12；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC19H19ClNO4 -360.10found360.15。
实施例4
环丙贝特小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.0g环丙贝特，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得环丙贝特小檗碱偶合物5.5g，收率88％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4 +337.13found337.14；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC13H13Cl2O3 -287.02found287.06。
实施例5
非诺贝特酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.4g非诺贝特酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得非诺贝特酸小檗碱偶合物5.9g，收率90％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4 +337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC17H14ClO4 -317.06found317.08。
实施例6
克利贝特小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.9g克利贝特，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得克利贝特小檗碱偶合物7.0g，收率88％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4 +337.13found337.16；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC29H37O5 -465.26found465.25。
实施例7中国仓鼠喂以高脂高胆固醇(HFHC)食物10天后，口服给予实施例所述化合物，25天后测定血中总胆固醇、甘油三酷和低密度脂蛋白-C的水平。表中为平均值±标准差。给药方式：每日口服，共25天；每组动物数:n＝7。取血测定胆固醇，甘油三酷和低密度脂蛋白的水平，并进行统计学处理，结果见表1
表1实施例化合物降血脂作用
实验结果显示，贝特类小檗碱偶合物降血脂效果明显优于贝特和小檗碱单体。
实施例8贝特类小檗碱偶合物的降血糖作用
降血糖实验：选取洁净级小鼠300只，平衡喂养3天后，尾部静脉注射四氧嘧啶；3天后，取血液测定血糖。选取血糖值为10-25μmol/mL的小鼠为造模成功小鼠，然后将造模成功的小鼠分为11组(每组10只)。一组为灌喂蒸馏水(正常组)；二组为高糖模型(对照组)；三组组分别为苯扎贝特、环丙贝特、非诺贝特酸、克利贝特、小檗碱组，灌喂试验药物(100mg/Kg)；四组为苯扎贝特小檗碱偶合物、环丙贝特小檗碱偶合物、非诺贝特酸小檗碱偶合物、克利贝特小檗碱偶合物，灌喂试验药物(100mg/Kg)；连续灌喂15天后，测定血液中血糖含量，结果见表2。
表2实施例化合物降血糖实验结果
实验结果显示，贝特类小檗碱偶合物降糖效果明显优于贝特和小檗碱单体。
Claims (6)
1.本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
其特征在于式(I)中，R为
R1＝H或C1～C18直链或支链烷烃。
2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，60-70℃加热搅拌1-8h；
(3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。
3.权利要求2所述的步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:0.95～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶液为0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液。
4.权利要求2所述的步骤(2)中所述相应酸化合物溶液，是指相应酸化合物溶于0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液。
5.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。
6.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| US10577379B1 (en) * | 2018-12-05 | 2020-03-03 | Jiangxi Fushine Pharmaceutical Co., Ltd. | Fenofibric acid salt with berberine or its analogues, crystalline forms, methods of preparation, and applications thereof |
| CN112851660A (zh) * | 2019-11-12 | 2021-05-28 | 广东药科大学 | 含有小檗碱的酸-碱加成盐、其制备方法及其作为药物的用途 |
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2016
- 2016-01-30 CN CN201610076095.4A patent/CN105732610A/zh active Pending
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| CN111138427A (zh) * | 2018-12-05 | 2020-05-12 | 江西富祥药业股份有限公司 | 黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型、制备方法及应用 |
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| CN112851660A (zh) * | 2019-11-12 | 2021-05-28 | 广东药科大学 | 含有小檗碱的酸-碱加成盐、其制备方法及其作为药物的用途 |
| CN112851660B (zh) * | 2019-11-12 | 2022-03-18 | 广东药科大学 | 含有小檗碱的酸-碱加成盐、其制备方法及其作为药物的用途 |
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