CN106146489B - 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种9‑位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法，属化学合成领域，通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是单官能团药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节高胆固醇大鼠血脂作用。其主要作用体现在对血脂尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL‑C)的降低作用显著。

Description

9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途
技术领域
本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及9-位取代的双功能团小檗碱衍生物在制备预防或治疗高血脂及相关疾病或症状的产品中的应用。
背景技术
全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药)药的全球年销售额近80亿美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具有重大的社会效益和市场前景。他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。《别录》：“主五脏冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆，疗口疮”。其炮制方法也在药典中早有记载，《雷公炮炙论》：“凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二伏时，漉出，于柳木火中焙干用。”近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在Nature Medicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，
然而由于他汀类药物的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，他汀类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高他汀类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供一种9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法，属化学合成领域，通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是单官能团药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节高胆固醇大鼠血脂作用。其主要作用体现在对血脂尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降低作用显著。本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
其特征在于式(I)中，其中m、n为1-10的整数；X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种；Z为F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成盐的其它负离子；R为
中的一种。
所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；
(2)向步骤(1)所得的小檗红碱与醚化制备化合物
(3)向步骤(2)所得的小檗红碱醚化物与缩合制备式(I)化合物。所述的步骤(2)结构式中，m、n为1-10的整数，X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种，Y为F、Cl、Br、I，Z为F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成盐的其它负离子。
所述的步骤(3)结构式中，R为
中的一种。
所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。
所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于预防或治疗与高血脂。
具体实施例
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
a)小檗红碱的合成
向250mL圆烧瓶中加入小檗碱7.4g在真空度是20-30mmHg，190-200℃条件下加热约30min，黄色固体逐渐变暗红色，真空干燥器中冷却至室温，硅胶柱层析纯化，得暗红色粉末4.7g，收率75％。
b)9-O-3-溴-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成
在25mL圆底烧瓶中加入小檗红碱3.2g(10mmol)，加入30mLDMF溶解，70℃加热，加入1,2-溴乙烷3.5g(20mmol)，TLC跟踪反应，反应完全后加入100mL无水乙醚，析出固体，过滤，硅胶柱层析纯化，得9-O-3-溴-乙基小檗碱氢溴酸盐3.9g，收率76％
c)氟伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐的合成
向25mL圆底烧瓶中加入411mg(1mmol)氟伐他汀，加入5mLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠44g(1.1mmol)，搅拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗碱氢溴酸盐509mg(1mmol)，升温至70℃，搅拌反应，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml无水乙醚，析出固体，过滤，得氟伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐675mg，收率83％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C44H42FN2O8 +for 746.29found746.29。
实施例2
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成
与实施例1中b)相同
c)辛伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐的合成
向25mL圆底烧瓶中加入437mg(1mmol)辛伐他汀，加入5mLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠44g(1.1mmol)，搅拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗碱氢溴酸盐509mg(1mmol)，升温至70℃，搅拌反应，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml无水乙醚，析出固体，过滤，得辛伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐746mg，收率86％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C45H56NO10 +for 771.39found771.40。
实施例3
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成
与实施例1中b)相同
c)匹伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐的合成
向25mL圆底烧瓶中加入420mg(1mmol)匹伐他汀，加入5mLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠44g(1.1mmol)，搅拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗碱氢溴酸盐509mg(1mmol)，升温至70℃，搅拌反应，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml无水乙醚，析出固体，过滤，得匹伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐709mg，收率84％。ESI-MS(M+H)+m/z calcd C46H41FNO8 +for755.28found755.28。
实施例4
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成
与实施例1中b)相同
c)阿托伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐的合成
向25mL圆底烧瓶中加入559mg(1mmol)阿托伐他汀，加入5mLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠44g(1.1mmol)，搅拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗碱氢溴酸盐509mg(1mmol)，升温至70℃，搅拌反应，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml无水乙醚，析出固体，过滤，得阿托伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐856mg，收率87％。ESI-MS(M+H)+m/zcalcd C53H51FN3O9 +for893.36found893.36。
实施例5
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)9-O-3-羟基-乙基小檗碱氢溴酸盐的合成
与实施例1中b)相同
c)瑞舒伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐的合成
向25mL圆底烧瓶中加入482mg(1mmol)瑞舒伐他汀，加入5mLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠44g(1.1mmol)，搅拌10min，再加入9-O-3-溴-乙基小檗碱氢溴酸盐509mg(1mmol)，升温至70℃，搅拌反应，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml无水乙醚，析出固体，过滤，得瑞舒伐他汀-9-O-乙酸酯小檗碱氢溴酸盐753mg，收率83％。ESI-MS(M+H)+m/zcalcd C42H44FN4O10S+for816.28 found8 16.28。
实施例6 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的降血脂作用
中国仓鼠喂以高脂高胆固醇(HFHC)食物10天后，口服给予实施例所述化合物，25天后测定血中总胆固醇、甘油三酷和低密度脂蛋白-C的水平。表中为平均值±标准差。给药方式：每日口服，共25天；每组动物数：n＝10。取血测定胆固醇，甘油三酷和低密度脂蛋白的水平，并进行统计学处理，结果见表1：
表1实施例化合物在仓鼠联合使用的降血脂作用
实验结果显示，9-位取代的双功能团小檗碱衍生物降脂效果明显优于小檗碱单体。

Claims (1)

1.一种9-位取代的双功能团小檗碱衍生物在制备临床上用于预防或治疗高血脂的口服制剂中的应用，结构如下：
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