CN102921009A - 一种用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，包括速释部分和缓释部分，所说的速释部分包括他汀类药物和药用辅料；所说的缓释部分包括烟酸和药用辅料，所说的制剂中他汀类药物与烟酸的重量比为1:(10～100)，所说的缓释部分中聚乙烯吡咯烷酮k90与烟酸的重量比为1：（20～80）。本发明的复方制剂适用于亚洲人的高血脂治疗，本发明的复方制剂与现有的烟酸他汀类缓释制剂相比，他汀药物的含量减少，同时也能达到很好的治疗效果，使得药物的毒副作用都大大降低。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，属于化学药物制剂领域。
背景技术
高血脂是“百病之源”，最终导致的死亡人数达全球总死亡人数的51%。同时，血脂异常低龄化也越来越明显。高血脂症是一种全身性疾病，指血中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。其中以胆固醇和甘油三酯水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高血脂是一种临床常见病，是引起动脉粥样硬化进而导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。根据高血脂的中的总胆固醇、LDL-C、HDL-C、TG的综合水平的程度，可以分为轻度高血脂、中度高血脂、重度高血脂。研究开放有效的降血脂药物已成为全球关注的课题。
目前能有效治疗高血脂的药物有1、苯氧芳酸类2、三羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂3、烟酸类4、多不饱和脂肪酸类5、泛硫乙胺6、海藻双酯钠7、银杏类。
烟酸为维生素B复合物之一，是烟酸类降脂药的经典药物，作为抗（癞）糙皮病因子而起作用。烟酸在化学上自1867年以来就已知道，但作为维生素则是由C．A．Elvehjem（1937）阐明的。酵母、肝脏、兽鸟肉类，叶菜类中均含有大量烟酸。在人体内还包括其衍生物烟酰胺或尼克酰胺。烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。烟酸有较强的扩张周围血管和降血脂作用，临床用于治疗头痛、偏头痛、耳鸣、内耳眩晕症等。
当烟酸用量超过作为维生素作用的计量时，可有明显的调节血脂的作用。烟酸可以从胃肠道吸收，广泛分布于机体组织，半衰期约为45分钟。在肝内代谢，大剂量口服时，主要代谢产物为烟尿酸，N-甲基烟酰胺及2—吡啶酮衍生物。
烟酸调节血脂的主要机制是抑制cAMP的形成，导致甘油三酯酶活性降低，脂肪组织中的脂解作用减慢，血中非酯化脂肪酸（NEFA）的浓度降低肝脏合成VLDL减少，进一步使IDL及LDL也减少。另外，烟酸能在辅酶A（COA）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用COA合成胆固醇。烟酸调节血脂的疗效及剂量与服药前的血脂水平有关，血脂水平异常较明显，服药剂量宜大，疗效也更明显。烟酸可用于除纯合子家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高血脂症。
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，其中代表药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀。此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-COA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。在大多数情况下，将血脂治疗以他汀药物为首选，但对相当一部分高血脂患者来说，他汀药物的单独治疗是不够的，他汀类药物主要的不良反应是对肝、肾和肌肉系统的影响，联合用药是减轻或避免副作用的一种好的选择。
聚乙烯吡咯烷酮k90作为一种合成水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化合物的一般性质，胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用，但其最具特色，因而受到人们重视的是其优异的溶解性能及生理相容性。在合成高分子中像PVP这样既溶于水，又溶于大部分有机溶剂、毒性很低、生理相溶性好的并不多见，特别是在医药、食品、化妆品这些与人们健康密切相关的领域中，随着其原料丁内酯价格的降低，必将展示其发展的良好前景。
现有技术的烟酸他汀类缓释制剂中，他汀药物含量偏高，对于亚洲人群的毒副作用也很大，以烟酸辛伐他汀缓释包衣片为例：其缓释包衣片中辛伐他汀的百分含量0.5%～1% 时，主要用于治疗轻度的高血脂症；辛伐他汀的百分含量为 1%～2% 时，主要用于治疗中度的高血脂症；辛伐他汀的百分含量为2%～3.2% 时，主要用于治疗重度的高血脂症。这些制剂虽然能有效治疗相对应的高血脂患者，但是相应的毒副作用也很大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂。
本发明的用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，包括速释部分和缓释部分，所说的速释部分包括他汀类药物和药用辅料；所说的缓释部分包括烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和药用辅料，其特征在于，所说的制剂中他汀类药物与烟酸的重量比为1:(10～100)，所说的缓释部分中聚乙烯吡咯烷酮k90与烟酸的重量比为1：（20～80）。
进一步优选所说的制剂中他汀类药物与烟酸的重量比为1:(12.5～50)，所说的缓释部分中聚乙烯吡咯烷酮k90与烟酸的重量比为1：（30～40）。。
所说的他汀类药物选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗伐他汀；
所说的速释部分的药用辅料为溶剂、抗氧化剂、增塑剂和赋形剂，所说的助溶剂为乙醇、丙二醇中的一种或者几种，所说的抗氧化剂为维生素E、叔丁基羟基茴香醚、维生素C、二丁基羟基甲苯 、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚中的一种或者几种，所说的增塑剂为聚乙二醇、丙三醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二丁酯的一种或者几种，所说的赋形剂为羟丙甲纤维素、蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、聚氧乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬质醇、巴西棕榈酯、淀粉中的一种或者几种；
所说的缓释部分的药用辅料为缓释材料和润滑剂，所说的缓释材料为羟丙甲基纤维素、海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、聚氧乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬质醇、巴西棕榈酯、淀粉中的一种或者几种，所说的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸盐、微分硅胶、滑石粉、磷酸钙中的一种或者几种；
所说的复方制剂的剂型为缓释包衣片、缓释双层片和缓释胶囊；
所说的缓释包衣片的成分及含量如下：
所说的缓释包衣片的制备方法，包括如下步骤：
1)制备缓释部分：按处方比例将主药烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和部分缓释材料、润滑剂混合，然后进行湿法制粒、湿整粒、干燥、干整粒，接着加入外加剩余缓释材料混合，最后根据目标片重进行压片。
2)制备速释部分：先用纯化水溶胀分散剂，然后根据处方工艺依次加入主药和药用辅料，制成混悬液，用该混悬液对上述烟酸缓释部分进行包衣，在缓释片芯外形成一层速释层形成含有烟酸和他汀类两种主药的缓释包衣片。
所说的缓释双层片的成分及含量如下：
所说的缓释双层片的制备方法，包括如下步骤：
1）制备缓释部分：按处方比例将主药烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和部分缓释材料、润滑剂混合，然后进行湿法制粒、湿整粒、干燥、干整粒，接着加入外加剩余缓释材料混合均匀备用；
2）制备速释部分：按处方比例将主药他汀类药物和抗氧化剂、增塑剂、部分赋形剂混合均匀，进行湿法制粒、湿整粒、干燥、干整粒，接着加入外加剩余赋形剂混合均匀备用；
3）压片：将缓释部分与速释部分分别加入双层压片机中进行制备，形成含有烟酸和他汀类两种主药的缓释双层片。
所说的缓释胶囊的成分及含量如下：
所说的缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：
1）制备缓释部分：按处方比例将主药烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和缓释材料、润滑剂混合，加适量水，放入挤出滚圆机，制备出缓释颗粒，烘干既得，备用；
2）制备速释部分：按处方比例将主药他汀类药物和抗氧化剂、增塑剂、赋形剂混合均匀，放入挤出滚圆机，制备出速释颗粒，烘干既得，备用。
3）压片：将缓释颗粒和速释颗粒分别加入胶囊填充机中制备，就制备成含有烟酸和他汀类两种主药的缓释胶囊。
本发明的复方制剂适用于亚洲人的高血脂治疗，本发明的复方制剂与现有的烟酸他汀类缓释制剂相比，他汀药物的含量减少，同时也能达到很好的治疗效果，使得药物的毒副作用都大大降低。
具体实施方式
实施例1：烟酸（300mg）洛伐他汀（6mg）缓释胶囊的制备
烟酸缓释部分A：
洛伐他汀速释部分B：
烟酸缓释微丸的制备A：称量处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、微晶纤维素、乙基纤维素、硬脂酸，先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得烟酸缓释微丸。
洛伐他汀速释微丸的制备B：称量处方量的洛伐他汀、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖，将洛伐他汀和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得辛伐他汀速释微丸。
使用双头螺杆充填机将上述制备好的A、B物料充填，即得。
上述方法制备的胶囊即为烟酸（300mg）洛伐他汀（6mg）缓释胶囊，用于治疗轻度高血脂。
实施例2：烟酸（1200mg）洛伐他汀（14mg）双层片的制备
烟酸缓释部分A：
辛伐他汀部分B：
烟酸缓释片部分A：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合，备用。
辛伐他汀速释部分B：称取处方量的辛伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸。以纯化水作为润湿剂，手工制粒，软材用16目湿整粒，烘箱50~55干燥2~5小时，用14目筛干整粒，加入硬脂酸混合，备用。
用双层压片机将物料A和B压片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（1200mg）洛伐他汀（14mg）双层缓释片，用于治疗中度高血脂。
实施例3：烟酸（800mg）洛伐他汀（16mg）双层片的制备
烟酸缓释部分A：
辛伐他汀部分B：
烟酸缓释片部分A：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合，备用。
辛伐他汀速释部分B：称取处方量的辛伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸。以纯化水作为润湿剂，手工制粒，软材用16目湿整粒，烘箱50~55干燥2~5小时，用14目筛干整粒，加入硬脂酸混合，备用。
用双层压片机将物料A和B压片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（800mg）洛伐他汀（16mg）双层缓释片，用于治疗中度高血脂。
实施例4：烟酸（1000mg）洛伐他汀（24mg）缓释片的制备
烟酸缓释片芯：
辛伐他汀速释层：
薄膜衣层：
烟酸缓释片芯部分：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合。压片即得烟酸缓释部分片芯。
辛伐他汀速释部分：称取处方量的辛伐他汀、羟丙甲纤维素（E5）、聚乙二醇(1450)、叔丁基羟基茴香醚、乙醇（95%）、纯化水。配制包衣液，得到分散均匀的混悬液。将素片置于高效包衣机内，对素片进行包衣，目标增重119.3mg，达到目标增重后即得。
颜色薄膜衣部分：称取处方量的薄膜衣材料、纯化水。配制薄膜衣材料包衣液。将包完辛伐他汀层的药片置于高效包衣机内包衣，目标增重23mg，达到目标增重后冷却出片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（100mg）洛伐他汀（24mg）缓释片，用于治疗重度高血脂。
实施例5：烟酸（600mg）辛伐他汀（8mg）缓释胶囊的制备
烟酸缓释部分A：
辛伐他汀速释部分B：
烟酸缓释微丸A的制备：称量处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、微晶纤维素、乙基纤维素、硬脂酸，先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得烟酸缓释微丸。
辛伐他汀速释微丸B的制备：称量处方量的辛伐他汀、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖，将辛伐他汀和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得辛伐他汀速释微丸。
使用双头螺杆充填机将上述制备好的A、B物料充填，即得。
上述方法制备的胶囊即为烟酸（600mg）辛伐他汀（8mg）缓释胶囊，用于治疗轻度高血脂。
实施例6：烟酸（800mg）美伐他汀（10mg）双层片的制备
烟酸缓释部分A：
辛伐他汀部分B：
烟酸缓释片部分A：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合，备用。
辛伐他汀速释部分B：称取处方量的美伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸。以纯化水作为润湿剂，手工制粒，软材用16目湿整粒，烘箱50~55干燥2~5小时，用14目筛干整粒，加入硬脂酸混合，备用。
用双层压片机将物料A和B压片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（800mg）美伐他汀（10mg）双层缓释片，用于治疗轻度高血脂。
实施例7：烟酸（1200mg）辛伐他汀（16mg）双层片的制备
烟酸缓释部分A：
辛伐他汀部分B：
烟酸缓释片部分A：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合，备用。
辛伐他汀速释部分B：称取处方量的辛伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸。以纯化水作为润湿剂，手工制粒，软材用16目湿整粒，烘箱50~55干燥2~5小时，用14目筛干整粒，加入硬脂酸混合，备用。
用双层压片机将物料A和B压片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（1200mg）辛伐他汀（16mg）双层缓释片，用于治疗中度高血脂。
实施例8：烟酸（500mg）辛伐他汀（20mg）缓释片的制备
烟酸缓释片芯：
辛伐他汀速释层：
薄膜衣层：
烟酸缓释片芯部分：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（E4M）、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（E4M）、羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合。压片即得烟酸缓释部分片芯。
辛伐他汀速释部分：称取处方量的辛伐他汀、羟丙甲纤维素（E5）、聚乙二醇(1450)、叔丁基羟基茴香醚、乙醇（95%）、纯化水。配制包衣液，得到分散均匀的混悬液。将素片置于高效包衣机内，对素片进行包衣，目标增重70.5mg，达到目标增重后即得。
颜色薄膜衣部分：称取处方量的薄膜衣材料、纯化水。配制薄膜衣材料包衣液。将包完辛伐他汀层的药片置于高效包衣机内包衣，目标增重23mg，达到目标增重后冷却出片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（500mg）辛伐他汀（20mg）缓释片，用于治疗重度高血脂。
实施例9：烟酸（300mg）普伐他汀（6mg）缓释胶囊的制备
烟酸缓释部分A：
普伐他汀速释部分B：
烟酸缓释微丸A的制备：称量处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、微晶纤维素、乙基纤维素、硬脂酸，先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得烟酸缓释微丸。
普伐他汀速释微丸B的制备：称量处方量的普伐他汀、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖，将普伐他汀和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得普伐他汀速释微丸。
使用双头螺杆充填机将上述制备好的A、B物料充填，即得。
上述方法制备的胶囊即为烟酸（300mg）普伐他汀（6mg）缓释胶囊，用于治疗轻度高血脂。
实施例10：烟酸（800mg）美伐他汀（8mg）双层片的制备
烟酸缓释部分A：
普伐他汀部分B：
烟酸缓释片部分A：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合，备用。
普伐他汀速释部分B：称取处方量的美伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸。以纯化水作为润湿剂，手工制粒，软材用16目湿整粒，烘箱50~55干燥2~5小时，用14目筛干整粒，加入硬脂酸混合，备用。
用双层压片机将物料A和B压片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（800mg）美伐他汀（8mg）双层缓释片，用于治疗轻度高血脂。
实施例11：烟酸（600mg）普伐他汀（10mg）缓释胶囊的制备
烟酸缓释部分A：
普伐他汀速释部分B：
烟酸缓释微丸A的制备：称量处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、微晶纤维素、乙基纤维素、硬脂酸，先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得烟酸缓释微丸。
普伐他汀速释微丸B的制备：称量处方量的普伐他汀、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖，将普伐他汀和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得普伐他汀速释微丸。
使用双头螺杆充填机将上述制备好的A、B物料充填，即得。
上述方法制备的胶囊即为烟酸（600mg）普伐他汀（10mg）缓释胶囊，用于治疗轻度高血脂。
实施例12：烟酸（1200mg）普伐他汀（14mg）双层片的制备
烟酸缓释部分A：
普伐他汀部分B：
烟酸缓释片部分A：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合，备用。
普伐他汀速释部分B：称取处方量的普伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸。以纯化水作为润湿剂，手工制粒，软材用16目湿整粒，烘箱50~55干燥2~5小时，用14目筛干整粒，加入硬脂酸混合，备用。
用双层压片机将物料A和B压片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（1200mg）普伐他汀（14mg）双层缓释片，用于治疗中度高血脂。
实施例13：烟酸（500mg）普伐他汀（24mg）缓释片的制备
烟酸缓释片芯：
普伐他汀速释层：
薄膜衣层：
烟酸缓释片芯部分：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（E4M）、羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（E4M）、羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合。压片即得烟酸缓释部分片芯。
普伐他汀速释部分：称取处方量的普伐他汀、羟丙甲纤维素（E5）、聚乙二醇(1450)、叔丁基羟基茴香醚、乙醇（95%）、纯化水。配制包衣液，得到分散均匀的混悬液。将素片置于高效包衣机内，对素片进行包衣，目标增重119.3mg，达到目标增重后即得。
颜色薄膜衣部分：称取处方量的薄膜衣材料、纯化水。配制薄膜衣材料包衣液。将包完普伐他汀层的药片置于高效包衣机内包衣，目标增重23mg，达到目标增重后冷却出片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（500mg）普伐他汀（24mg）缓释片，用于治疗重度高血脂。
实施例14：烟酸（600mg）氟伐他汀（8mg）缓释胶囊的制备
烟酸缓释部分A：
氟伐他汀速释部分B：
烟酸缓释微丸A的制备：称量处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、微晶纤维素、乙基纤维素、硬脂酸，先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得烟酸缓释微丸。
氟伐他汀速释微丸B的制备：称量处方量的氟伐他汀、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖，将氟伐他汀和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得氟伐他汀速释微丸。
使用双头螺杆充填机将上述制备好的A、B物料充填，即得。
上述方法制备的胶囊即为烟酸（600mg）氟伐他汀（8mg）缓释胶囊，用于治疗轻度高血脂。
实施例15：烟酸（1000mg）氟伐他汀（14mg）双层片的制备
烟酸缓释部分A：
氟伐他汀部分B：
烟酸缓释片部分A：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合，备用。
氟伐他汀速释部分B：称取处方量的氟伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸。以纯化水作为润湿剂，手工制粒，软材用16目湿整粒，烘箱50~55干燥2~5小时，用14目筛干整粒，加入硬脂酸混合，备用。
用双层压片机将物料A和B压片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（1000mg）氟伐他汀（14mg）双层缓释片，用于治疗中度高血脂。
实施例16：烟酸（500mg）氟伐他汀（16mg）缓释片的制备
烟酸缓释片芯：
氟伐他汀速释层：
薄膜衣层：
烟酸缓释片芯部分：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（E4M）、羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（E4M）、羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合。压片即得烟酸缓释部分片芯。
氟伐他汀速释部分：称取处方量的氟伐他汀、羟丙甲纤维素（E5）、聚乙二醇(1450)、叔丁基羟基茴香醚、乙醇（95%）、纯化水。配制包衣液，得到分散均匀的混悬液。将素片置于高效包衣机内，对素片进行包衣，目标增重56.2mg，达到目标增重后即得。
颜色薄膜衣部分：称取处方量的薄膜衣材料、纯化水。配制薄膜衣材料包衣液。将包完氟伐他汀层的药片置于高效包衣机内包衣，目标增重23mg，达到目标增重后冷却出片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（500mg）氟伐他汀（16mg）缓释片，用于治疗中度高血脂
实施例17：烟酸（750mg）氟伐他汀（20mg）缓释片的制备
烟酸缓释片芯：
氟伐他汀速释层：
薄膜衣层：
烟酸缓释片芯部分：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合。压片即得烟酸缓释部分片芯。
氟伐他汀速释部分：称取处方量的氟伐他汀、羟丙甲纤维素（E5）、聚乙二醇(1450)、叔丁基羟基茴香醚、乙醇（95%）、纯化水。配制包衣液，得到分散均匀的混悬液。将素片置于高效包衣机内，对素片进行包衣，目标增重70.5mg，达到目标增重后即得。
颜色薄膜衣部分：称取处方量的薄膜衣材料、纯化水。配制薄膜衣材料包衣液。将包完氟伐他汀层的药片置于高效包衣机内包衣，目标增重23mg，达到目标增重后冷却出片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（750mg）氟伐他汀（20mg）缓释片，用于治疗重度高血脂。
实施例18：烟酸（600mg）阿托伐他汀（8mg）缓释胶囊的制备
烟酸缓释部分A：
阿托伐他汀速释部分B：
烟酸缓释微丸A的制备：称量处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、微晶纤维素、乙基纤维素、硬脂酸，先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得烟酸缓释微丸。
阿托伐他汀速释微丸B的制备：称量处方量的阿托伐他汀、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖，将阿托伐他汀和辅料一起加入到湿法制粒机中加适量纯化水制软材，用挤出滚圆机制得微丸，干燥，筛选18~30微丸，即得阿托伐他汀速释微丸。
使用双头螺杆充填机将上述制备好的A、B物料充填，即得。
上述方法制备的胶囊即为烟酸（600mg）阿托伐他汀（8mg）缓释胶囊，用于治疗轻度高血脂。
实施例19：烟酸（1200mg）阿托伐他汀（14mg）双层片的制备
烟酸缓释部分A：
阿托伐他汀部分B：
烟酸缓释片部分A：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合，备用。
阿托伐他汀速释部分B：称取处方量的阿托伐他汀、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸。以纯化水作为润湿剂，手工制粒，软材用16目湿整粒，烘箱50~55干燥2~5小时，用14目筛干整粒，加入硬脂酸混合，备用。
用双层压片机将物料A和B压片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（1200mg）阿托伐他汀（14mg）双层缓释片，用于治疗中度高血脂。
实施例20：烟酸（750mg）阿托伐他汀（24mg）缓释片的制备
烟酸缓释片芯：
阿托伐他汀速释层：
薄膜衣层：
烟酸缓释片芯部分：称取处方量的烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90、内加的羟丙甲纤维素（K15M）。先将烟酸过60目筛，然后将烟酸和内加辅料一起加入到湿法制粒机中制粒。对制好的软材进行湿整粒，用流化床干燥，然后进行整粒，称重计算收率。称量外加的羟丙甲纤维素（K15M）、硬脂酸，混合。压片即得烟酸缓释部分片芯。
阿托伐他汀速释部分：称取处方量的阿托伐他汀、羟丙甲纤维素（E5）、聚乙二醇(1450)、叔丁基羟基茴香醚、乙醇（95%）、纯化水。配制包衣液，得到分散均匀的混悬液。将素片置于高效包衣机内，对素片进行包衣，目标增重119.3mg，达到目标增重后即得。
颜色薄膜衣部分：称取处方量的薄膜衣材料、纯化水。配制薄膜衣材料包衣液。将包完阿托伐他汀层的药片置于高效包衣机内包衣，目标增重23mg，达到目标增重后冷却出片，即得。
上述方法制备的片子即为烟酸（750mg）阿托伐他汀（24mg）缓释片，用于治疗重度高血脂。
实施例21 复方制剂的临床试验及结果
受试人群：亚洲健康成年人。
试验处方，见表1：
表1 烟酸他汀类缓释制剂的原料组分，以洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀为例
| 试验处方号 | 烟酸用量 | 他汀类名称 | 他汀类用量 |
| 1-1 | 300mg | 洛伐他汀 | 40mg |
| 1-2 | 300mg | 洛伐他汀 | 20mg |
| 1-3 | 300mg | 洛伐他汀 | 10mg |
| 1-4 | 300mg | 洛伐他汀 | 25mg |
| 1-5 | 300mg | 洛伐他汀 | 15mg |
| 1-6 | 300mg | 洛伐他汀 | 8mg |
| 2-1 | 500mg | 辛伐他汀 | 40mg |
| 2-2 | 500mg | 辛伐他汀 | 20mg |
| 2-3 | 500mg | 辛伐他汀 | 10mg |
| 2-4 | 500mg | 辛伐他汀 | 24mg |
| 2-5 | 500mg | 辛伐他汀 | 13mg |
| 2-6 | 500mg | 辛伐他汀 | 7mg |
| 3-1 | 750mg | 阿托伐他汀 | 40mg |
| 3-2 | 750mg | 阿托伐他汀 | 20mg |
| 3-3 | 750mg | 阿托伐他汀 | 10mg |
| 3-4 | 750mg | 阿托伐他汀 | 16mg |
| 3-5 | 750mg | 阿托伐他汀 | 10mg |
| 3-6 | 750mg | 阿托伐他汀 | 6mg |
检测其调脂疗效，试验方法参考文献：1、严宗毅，魏茂元，于天文．血液流变学．基础检测应用[M]．黑龙江：科学技术出版社，1993：233。2、潘玲，罗水光．冠心病血液流变学及血脂检测结果分析[J]．中华临床医学杂志，2005，6(3)：5—6。调脂疗效结果见表2：
表2 各复方制剂的疗效比较
通过表1和表2中对含有高浓度他汀类药物的复方制剂和含有低浓度的他汀类药药物的复方制剂进行调脂疗效方面的对比研究结果，可以看出：对于亚洲人群来说，含有低浓度的他汀类药药物的复方制剂与含有高浓度他汀类药物的复方制剂具有同样的效果，因此在同样的疗效下，可以降低复方制剂中他汀类药物的用量，从而减少毒副作用的产生。
Claims (12)
1.一种用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，包括速释部分和缓释部分，所说的速释部分包括他汀类药物和药用辅料；所说的缓释部分包括烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和药用辅料，其特征在于，所说的制剂中他汀类药物与烟酸的重量比为1:(10～100)，所说的缓释部分中聚乙烯吡咯烷酮k90与烟酸的重量比为1：（20～80）。
2.根据权利要求1所述的用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，其特征在于，所说的制剂中他汀类药物与烟酸的重量比为1:(12.5～50),所说的缓释部分中聚乙烯吡咯烷酮k90与烟酸的重量比为1:（30～40）。
3.根据权利要求1所述的用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，其特征在于，所说的他汀类药物选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗伐他汀。
4.根据权利要求1所述的用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，其特征在于，所说的速释部分的药用辅料为溶剂、抗氧化剂、增塑剂和赋形剂，所说的助溶剂为乙醇、丙二醇中的一种或者几种，所说的抗氧化剂为维生素E、叔丁基羟基茴香醚、维生素C、二丁基羟基甲苯 、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚中的一种或者几种，所说的增塑剂为聚乙二醇、丙三醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二丁酯的一种或者几种，所说的赋形剂为羟丙甲纤维素、蔗糖、甘露醇、山梨醇、海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、聚氧乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬质醇、巴西棕榈酯、淀粉中的一种或者几种。
5.根据权利要求1所述的用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，其特征在于，所说的缓释部分的药用辅料为缓释材料和润滑剂，所说的缓释材料为羟丙甲基纤维素、海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、聚氧乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬质醇、巴西棕榈酯、淀粉中的一种或者几种，所说的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸盐、微分硅胶、滑石粉、磷酸钙中的一种或者几种。
6.根据权利要求1所述的用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，其特征在于，所说的复方制剂的剂型为缓释包衣片、缓释双层片和缓释胶囊。
7.根据权利要求6所述的用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，其特征在于，所说的缓释包衣片的成分及含量如下：
8.如权利要求7所说的缓释包衣片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)制备缓释部分：按处方比例将主药烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和部分缓释材料、润滑剂混合，然后进行湿法制粒、湿整粒、干燥、干整粒，接着加入外加剩余缓释材料混合，最后根据目标片重进行压片。
2)制备速释部分：先用纯化水溶胀分散剂，然后根据处方工艺依次加入主药和药用辅料，制成混悬液，用该混悬液对上述烟酸缓释部分进行包衣，在缓释片芯外形成一层速释层形成含有烟酸和他汀类两种主药的缓释包衣片。
9.根据权利要求6所述的用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，其特征在于，所说的缓释双层片的成分及含量如下：
10.如权利要求9所说的缓释双层片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）制备缓释部分：按处方比例将主药烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和部分缓释材料、润滑剂混合，然后进行湿法制粒、湿整粒、干燥、干整粒，接着加入外加剩余缓释材料混合均匀备用；
2）制备速释部分：按处方比例将主药他汀类药物和抗氧化剂、增塑剂、部分赋形剂混合均匀，进行湿法制粒、湿整粒、干燥、干整粒，接着加入外加剩余赋形剂混合均匀备用；
3）压片：将缓释部分与速释部分分别加入双层压片机中进行制备，形成含有烟酸和他汀类两种主药的缓释双层片。
11.根据权利要求6所述的用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂，其特征在于，所说的缓释胶囊的成分及含量如下：
12.如权利要求1所说的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）制备缓释部分：按处方比例将主药烟酸、聚乙烯吡咯烷酮k90和缓释材料、润滑剂混合，加适量水，放入挤出滚圆机，制备出缓释颗粒，烘干既得，备用；
2）制备速释部分：按处方比例将主药他汀类药物和抗氧化剂、增塑剂、赋形剂混合均匀，放入挤出滚圆机，制备出速释颗粒，烘干既得，备用；
3）压片：将缓释颗粒和速释颗粒分别加入胶囊填充机中制备，就制备成含有烟酸和他汀类两种主药的缓释胶囊。
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