CN101574345A - 一种复方辛伐他汀烟酸缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方辛伐他汀烟酸缓释片及其制备方法，该制剂是由以下4部分组成：(1)含有烟酸的片芯；(2)隔离层；(3)辛伐他汀层；(4)防护薄膜衣层。该复方制剂中，烟酸作为缓释成分，辛伐他汀作为速释成分，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数；适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。

Description

一种复方辛伐他汀烟酸缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方辛伐他汀烟酸缓释片及其制备方法。

背景技术

近年来，随着人们生活条件的改善和饮食习惯的变化，高胆固醇血症和混合血脂异常的发病率逐渐增高。高胆固醇血症和混合血脂异常是动脉粥样硬化的主要原因，进而引起心、脑血管疾病，包括冠心病、中风、心肌梗死等，严重危害人类的健康。目前，在各种疾病中，心、脑血管疾病的发病率和死亡率均居第一位。

在血脂成分中，胆固醇和甘油三酯过高是动脉粥样硬化以及进一步引起心、脑血管疾病的主要诱因；而高密度脂蛋白则正好相反，能够将胆固醇分解和排出体外，因此被称为“抗动脉硬化因子”、“好胆固醇”、“冠心病的保护因子”等。

目前临床上使用较广的调节血脂药物有三种：第一种，HMG-CoA还原酶抑制剂，又称“他汀”类，以降胆固醇为主；第二种，苯氧酸类，又称“贝特”类，以降甘油三酯为主；第三种，烟酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白为主，也有一定的降胆固醇和甘油三酯的作用。这些药物均有良好的药效，但疗效单一，不能满足患者的需要，因此研制多种疗效的复方制剂具有重大意义。

烟酸，化学名称为吡啶-3-甲酸，属B族维生素，化学结构式如下：

烟酸有明显的调节血脂的作用。烟酸调节血脂的主要机制是抑制cAMP的形成，导致甘油三酯酶活性降低，脂肪组织中的脂解作用减慢，血中非酯化脂肪酸(NEFA)的浓度下降，肝脏合成VLDL减少，进一步使IDL及LDL也减少。另外，烟酸能在辅酶A的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用辅酶A合成胆固醇。除了降低甘油三酯和胆固醇外，烟酸还能够显著升高高密度脂蛋白。因此，烟酸是唯一一类能使所有血脂成分朝正方向发展变化的药物，已被临床研究证明可以降低心、脑血管疾病的发病率和总死亡率。

烟酸用于调节血脂的常用剂量较大，为每天0.5-2克。但是在大剂量下烟酸有严重的不良反应，包括皮肤潮红、肝毒性等，使得烟酸的耐受性及药物依从性差，大大限制了烟酸的应用。并且，烟酸在人体内代谢很快，半衰期约45分钟，每日需服药3次以上，患者顺应性较差。

因此，在本发明中，将烟酸设计为缓释成分，使烟酸在24小时内缓慢、持续、均匀释放，每日仅需一次用药，患者顺应性好；同时，缓释过程使烟酸在体内的两条代谢途径得到平衡，从而降低了皮肤潮红及肝毒性等不良反应。

辛伐他汀，化学名为2，2-二甲基丁酸

-8-[(4R，6R)-6-2-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮]酯，化学结构式如下：

辛伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，能够抑制内源性胆固醇的合成，显著降低血浆胆固醇浓度。由于辛伐他汀疗效显著、不良反应少而轻微，其目前已成为全球最常用的降血脂药物之一，临床上主要用于治疗高胆固醇血症。

在本发明中，将烟酸作为缓释部分，辛伐他汀作为速释部分，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数；适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方辛伐他汀烟酸缓释片。

本发明的复方辛伐他汀烟酸缓释片，由以下4部分组成：

(1)含有烟酸的片芯；

(2)隔离层；

(3)辛伐他汀层；

(4)防护薄膜衣层。

本发明的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其中含有500mg因酸和10-20mg辛伐他汀。

本发明的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其中片芯由烟酸、羟丙甲纤维素2208、硬脂酸组成。为提高片芯强度，还可加入粘合剂。其中粘合剂为聚维酮。

本发明的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其中隔离层由羟丙甲纤维素2910和增塑剂组成。其中增塑剂为聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或几种。

本发明的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其中辛伐他汀层由辛伐他汀、羟丙甲纤维素2910和增塑剂组成，其中增塑剂为聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或几种。为提高辛伐他汀的稳定性，还可加入抗氧剂和/或ph调节剂。其中抗氧剂为叔丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或几种；ph调节剂为枸橼酸。

本发明的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其中防护薄膜衣层由羟丙甲纤维素2910、增塑剂、着色剂组成。其中增塑剂为聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或几种；着色剂为氧化铁、二氧化钛、柠檬黄中的一种或几种。为调节包衣液粘度，还可加入抗粘剂。其中抗粘剂是滑石粉。

本发明的复方辛伐他汀烟酸缓释片的制备方法包括如下四个步骤：

(1)制备片芯：烟酸和羟丙甲纤维素2208混合均匀，可加入粘合剂以提高片芯强度，用强力混合机等适宜设备制成颗粒，干燥、整粒，加入硬脂酸，混匀后压片，即得。

(2)包隔离层：将羟丙甲纤维素2910、增塑剂制成包衣液，将制备得到的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

(3)包辛伐他汀层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素2910、增塑剂制成包衣液，可加入抗氧剂和/或ph调节剂以提高辛伐他汀稳定性。将制备得到的已包隔离层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

(4)包防护薄膜衣层：将羟丙甲纤维素2910、增塑剂、着色剂制成包衣液，可加入抗粘剂以调整包衣液的粘度。将制备得到的已包隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

按照本发明方法制成的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其中烟酸在24小时内缓慢、持续、均匀释放，有良好的缓释效果；辛伐他汀在30分钟即溶出80％以上，有良好的速释效果。缓释成分烟酸和速释成分辛伐他汀组成复方制剂，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数；适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。

具体实施方式

以下描述本发明的几个优选实施方式，但并非用以限定本发明。

实施例1：

片芯：

烟酸                    500mg

羟丙甲纤维素2208        200mg

硬脂酸                  7mg

隔离层：

羟丙甲纤维素2910        10mg

聚乙二醇400             1mg

辛伐他汀层：

辛伐他汀                10mg

羟丙甲纤维素2910        50mg

聚乙二醇400             5mg

叔丁基羟基茴香醚        0.3mg

防护薄膜衣层：

羟丙甲纤维素2910        20mg

聚乙二醇400             2mg

二氧化钛                2mg

制备方法如下：

制备片芯：烟酸和羟丙甲纤维素2208混合均匀，用强力混合机等适宜设备制成颗粒，干燥、整粒，加入硬脂酸，混匀后压片，即得。

包隔离层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400制成包衣液，将制备得到的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包辛伐他汀层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、叔丁基羟基茴香醚制成包衣液，将制备得到的已包隔离层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包防护薄膜衣层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、二氧化钛制成包衣液，将制备得到的已包隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

实施例2：

片芯：

烟酸                    500mg

羟丙甲纤维素2208        200mg

硬脂酸                  14mg

隔离层：

羟丙甲纤维素2910        10mg

聚乙二醇400             1mg

辛伐他汀层：

辛伐他汀                10mg

羟丙甲纤维素2910        50mg

聚乙二醇400             5mg

没食子酸丙酯            0.3mg

防护薄膜衣层：

羟丙甲纤维素2910        20mg

聚乙二醇400             2mg

黄氧化铁                2mg

制备方法如下：

制备片芯：烟酸和羟丙甲纤维素2208混合均匀，用强力混合机等适宜设备制成颗粒，干燥、整粒，加入硬脂酸，混匀后压片，即得。

包隔离层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400制成包衣液，将制备得到的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包辛伐他汀层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、没食子酸丙酯制成包衣液，将制备得到的已包隔离层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包防护薄膜衣层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、黄氧化铁制成包衣液，将制备得到的已包隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

实施例3：

片芯：

烟酸                    500mg

羟丙甲纤维素2208        200mg

硬脂酸                  7mg

聚维酮                  35mg

隔离层：

羟丙甲纤维素2910        10mg

聚乙二醇400             1mg

聚山梨酯80              0.25mg

辛伐他汀层：

辛伐他汀                10mg

羟丙甲纤维素2910        50mg

聚乙二醇400             5mg

聚山梨酯80              1.25mg

枸橼酸                  0.1mg

防护薄膜衣层：

羟丙甲纤维素2910        20mg

聚乙二醇400                2mg

聚山梨酯80                 0.5mg

柠檬黄                     2mg

制备方法如下：

制备片芯：烟酸和羟丙甲纤维素2208、聚维酮混合均匀，用强力混合机等适宜设备制成颗粒，干燥、整粒，加入硬脂酸，混匀后压片，即得。

包隔离层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、聚山梨酯80制成包衣液，将制备得到的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包辛伐他汀层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、聚山梨酯80、枸橼酸制成包衣液，将制备得到的已包隔离层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包防护薄膜衣层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、聚山梨酯80、柠檬黄制成包衣液，将制备得到的已包隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

实施例4：

片芯：

烟酸                        500mg

羟丙甲纤维素2208            200mg

硬脂酸                      14mg

聚维酮                      35mg

隔离层：

羟丙甲纤维素2910            15mg

聚乙二醇400                 1.5mg

辛伐他汀层：

辛伐他汀                    20mg

羟丙甲纤维素2910            100mg

聚乙二醇400                 10mg

维生素C                     0.6mg

防护薄膜衣层：

羟丙甲纤维素2910            20mg

聚乙二醇400                 2mg

二氧化钛                    2mg

滑石粉5mg

制备方法如下：

制备片芯：烟酸和羟丙甲纤维素2208、聚维酮混合均匀，用强力混合机等适宜设备制成颗粒，干燥、整粒，加入硬脂酸，混匀后压片，即得。

包隔离层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400制成包衣液，将制备得到的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包辛伐他汀层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、维生素C制成包衣液，将制备得到的已包隔离层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包防护薄膜衣层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、二氧化钛、滑石粉制成包衣液，将制备得到的已包隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

实施例5：

片芯：

烟酸                    500mg

羟丙甲纤维素2208        200mg

硬脂酸                  21mg

隔离层：

羟丙甲纤维素2910        15mg

聚乙二醇400             1.5mg

聚山梨酯80              0.38mg

辛伐他汀层：

辛伐他汀                20mg

羟丙甲纤维素2910        100mg

聚乙二醇400             10mg

叔丁基羟基茴香醚        0.6mg

枸橼酸                  0.2mg

防护薄膜衣层：

羟丙甲纤维素2910        20mg

聚乙二醇400             2mg

黄氧化铁                2mg

滑石粉                  2mg

制备方法如下：

制备片芯：烟酸和羟丙甲纤维素2208混合均匀，用强力混合机等适宜设备制成颗粒，干燥、整粒，加入硬脂酸，混匀后压片，即得。

包隔离层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、聚山梨酯80制成包衣液，将制备得到的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包辛伐他汀层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、叔丁基羟基茴香醚、枸橼酸制成包衣液，将制备得到的已包隔离层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

包防护薄膜衣层：将羟丙甲纤维素2910、聚乙二醇400、黄氧化铁、滑石粉制成包衣液，将制备得到的已包隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

实践证明，本发明的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其中烟酸有良好的缓释效果；辛伐他汀有良好的速释效果。

为了进一步考察本发明的烟酸缓释效果，根据中国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第一法，进行如下研究：

取本品，以纯水900ml为溶出介质，采用转篮法，转速为每分钟100转，依法操作，于第1、3、6、9、20、24小时取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液。另取本品适量，研碎，精密称取相当于平均装量的细粉，加入纯水，超声，使烟酸充分溶出，滤过，取续滤液作为对照溶液。按质量标准操作。实施例样品的烟酸释放度结果如表1所示：

表1实施例样品的烟酸释放度结果

时间(小时)

1

3

6

9

20

24

实施例1	11.57％	22.97％	35.16％	51.48％	92.07％	98.93％
							实施例2	11.04％	22.75％	34.52％	50.13％	90.72％	98.76％
实施例3	10.37％	21.59％	33.51％	48.87％	89.70％	97.43％
							实施例4	9.92％	20.82％	32.40％	48.18％	88.67％	97.02％
实施例5	10.52％	21.97％	33.96％	49.19％	90.21％	97.66％

由表1可见，烟酸在24小时内缓慢、持续、均匀释放，有良好的缓释效果。

为了进一步考察本发明的辛伐他汀速释效果，根据中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第一法，进行如下研究：

取本品，以含0.5％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(取十二烷基硫酸钠5g，磷酸二氢钠1.2g，溶于1000ml水中，用氢氧化钠溶液调节pH至7.0)900ml为溶出介质，采用转篮法，转速为每分钟100转，依法操作，于第15、30、45分钟取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液。另取本品适量，研碎，精密称取相当于平均装量的细粉，加入甲醇，超声，使辛伐他汀充分溶出，滤过，取续滤液作为对照溶液。按质量标准操作。实施例样品的辛伐他汀溶出度结果如表2所示：

表2实施例样品的辛伐他汀溶出度结果

时间(分钟)	15	30	45
				实施例1	76.38％	89.67％	94.84％
实施例2	74.22％	88.35％	93.38％
				实施例3	76.35％	90.34％	92.54％
实施例4	75.71％	89.79％	91.16％
				实施例5	73.11％	87.51％	91.67％

由表2可见，辛伐他汀在30分钟即溶出80％以上，有良好的速释效果。

实验结果表明，本发明的辛伐他汀烟酸缓释片，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大限度发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数；适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。

Claims (20)

1.一种复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于由以下4个部分组成：

(1)含有烟酸的片芯；

(2)隔离层；

(3)辛伐他汀层；

(4)防护薄膜衣层。

2.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于其中含有500mg烟酸。

3.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于其中含有10-20mg辛伐他汀。

4.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述片芯由烟酸、羟丙甲纤维素2208、硬脂酸组成。

5.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述片芯还可含有粘合剂。

6.如权利要求5所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述粘合剂为聚维酮。

7.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述隔离层由羟丙甲纤维素2910和增塑剂组成。

8.如权利要求7所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述增塑剂为聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或几种。

9.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述辛伐他汀层由辛伐他汀、羟丙甲纤维素2910和增塑剂组成。

10.如权利要求9所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述增塑剂为聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或几种。

11.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述辛伐他汀层还可含有抗氧剂。

12.如权利要求11所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述抗氧剂为叔丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或几种。

13.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述辛伐他汀层还可含有ph调节剂。

14.如权利要求13所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述ph调节剂为枸橼酸。

15.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述防护薄膜衣层由羟丙甲纤维素2910、增塑剂、着色剂组成。

16.如权利要求15所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述增塑剂为聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或几种。

17.如权利要求15所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述着色剂为氧化铁、二氧化钛、柠檬黄中的一种或几种。

18.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述防护薄膜衣层还可加入抗粘剂。

19.如权利要求18所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所述抗粘剂是滑石粉。

20.如权利要求1所述的复方辛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于该制剂的制备方法包括如下四个步骤：

(1)制备片芯：烟酸和羟丙甲纤维素2208混合均匀，可加入粘合剂以提高片芯强度，用强力混合机等适宜设备制成颗粒，干燥、整粒，加入硬脂酸，混匀后压片，即得。

(2)包隔离层：将羟丙甲纤维素2910、增塑剂制成包衣液，将制备得到的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

(3)包辛伐他汀层：将辛伐他汀、羟丙甲纤维素2910、增塑剂制成包衣液，可加入抗氧剂和/或ph调节剂以提高辛伐他汀稳定性。将制备得到的已包隔离层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。

(4)包防护薄膜衣层：将羟丙甲纤维素2910、增塑剂、着色剂制成包衣液，可加入抗粘剂以调整包衣液的粘度。将制备得到的已包隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机或其它包衣设备内，边喷包衣液，边吹热风，即得。