CN108350009A - 具有口服生物利用率的五氮杂大环状环络合物 - Google Patents

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Abstract

本公开的各方面涉及具有增强的口服生物利用率的化合物。过渡金属络合物包含过渡金属，所述过渡金属由包含对应于式A的五氮杂15‑元大环状环的大环和具有式‑OC(O)X1的两个轴向配体配位。两个轴向配体中的每一个具有式‑OC(＝O)X1，其中每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或‑C(‑X2)(‑X3)(‑X4)；每个X2独立地是经取代或未取代的苯基，或经取代或未取代的烷基；每个X3独立地是氢、羟基、烷基、氨基、‑X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O，且R13是C1‑C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1‑C18芳烷基，或‑OR14其中R14是C1‑C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1‑C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；并且每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)。

Description

具有口服生物利用率的五氮杂大环状环络合物
本公开通常涉及过渡金属五氮杂15-元大环状环络合物，其具有包括显著口服生物利用率在内的改善的性质。
具有对应于式A的大环状环体系的过渡金属五氮杂15-元大环状环络合物已显示可在人类疾病的多个动物和细胞模型以及折磨人类患者的疾患的治疗中有效。
例如，在结肠炎啮齿动物模型中，报道了一种此类化合物GC4403当通过腹膜内(ip)注射施用时可显著减少经受结肠炎实验性模型的大鼠的结肠损伤(参见Cuzzocrea等,Europ.J.Pharmacol.,432,79-89(2001))。
还已经报道经ip施用的GC4403可减弱在急性、放射诱导的口腔粘膜炎的临床相关的仓鼠模型中产生的(Murphy等,Clin.Can.Res.,14(13),4292(2008))和成年小鼠的总致死体辐射中产生的(Thompson等,Free Radical Res.,44(5),529-40(2010))放射损伤。类似地，经ip施用的另一种此类化合物GC4419已显示出在大鼠模型中减弱VEGFr抑制剂诱导的肺病(Tuder,等,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,29,88–97(2003))，并且在小鼠癌症模型中增加抗代谢物和抗有丝分裂剂的抗肿瘤活性(参见，如WO2009/143454)。此外，经ip施用的另一种此类化合物GC4401已显示出在败血性休克(S.Cuzzocrea等,Crit.Care Med.,32(1),157(2004)和胰腺炎(S.Cuzzocrea,等,Shock,22(3),254-61(2004))的动物模型中提供防护性作用。
这些化合物中的某些还已显示出在体内具有强效的抗炎性活性并预防氧化损伤。例如，已报道经ip施用的GC4403可抑制大鼠炎症模型中的炎症(Salvemini,等,Science,286,304(1999))，并预防胶原蛋白诱导的关节炎的大鼠模型中的关节病(Salvemini等,Arthritis&Rheumatism,44(12),2009-2021(2001))。此后，已报道这些化合物在大鼠足跖角叉菜胶痛觉过敏模型中具有镇痛活性且减少炎症和水肿，参见，如美国专利No.6,180,620。
该类化合物还已显示出在人类受试者中的疾病的预防和治疗方面是安全且有效的。例如，通过静脉内(iv)输注施用的GC4419已显示出可在经历化学放射疗法的头颈癌患者中减少口腔粘膜炎(Anderson,C.,Phase 1Trial of Superoxide Dismutase(SOD)Mimetic GC4419to Reduce Chemoradiotherapy(CRT)-Induced Mucositis(OM)inPatients(pts)with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma(OCC),Oral MucositisResearch Workshop,MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer,Copenhagen,Denmark(2015年6月25日))。
在包含式A的五氮杂15-元大环状环的这些化合物的每一个中，大环状环中所含的五个氮与在分子的中心处的锰(或由大环配位的其它过渡金属)各自形成配位共价键。此外，锰(或与大环配位的其它适当的过渡金属)与处于垂直于大致平面的大环的位置中的“轴向配体”形成配位共价键。此类配位共价键的特征在于，配体上可用的“游离”电子对经由该电子对的给予和共享形成至过渡金属的键，从而在金属与配体的供体原子之间形成两个电子的键(Cotton,F.A.&G.Wilkinson,Advanced Inorganic Chemistry,第5章,“Coordination Compounds”,第2修订版,Interscience Publishers，第139页(1966)；IUPAC Gold Book,在线版http://goldbook.iupac.org/C01329.html)。锰(或其它此类适当的过渡金属)与五个大环状环氮之间以及锰(或其它此类过渡金属)与两个氯轴向配体的每一个之间的键的配位共价性例如通过GC4403(图11)和GC4419(图12)的“单晶”X-射线晶体结构得以证实。
配位化合物与离子化合物(例如，盐)形成对比，其中在固态下，阴离子与阳离子之间的力严格地是具有相反电荷的离子之间的库仑静电吸引力。因此，在盐中，离散的阳离子和阴离子提供了维持固态结构的力；如典型盐诸如氯化钠中的诸如氯离子和钠离子(Cotton,F.A.&G.Wilkinson,Advanced Inorganic Chemistry,第5章,“The Nature ofIonic Substances”,第2修订版,Interscience Publishers,第35-36页,45-49(1966)。
尽管已在文献中公开五氮杂15-元大环状环络合物用于多种适应症，但迄今为止公开的络合物具有有限的口服利用率(当作为水溶液给药时，基本上小于5％，当以适当的油基制剂给药时，其生物利用率稍高但仍不足；参见，如表1)。通常，胃肠道的药物吸收经由被动摄取发生，使得当药物呈非离子(中性)和亲脂性形式时有利于吸收。参见，如Goodman&Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第九版,第5-9页(1996)。不希望受任何特定理论的限制，对于该类化合物来说，当前也认为是这种情况，如由GC4419例证，其中轴向配体两者均为氯部分，形成至锰的配位共价键和中性络合物结果：
还应理解，良好的水溶性可有助于药物的摄取速率以及总体生物利用率(Goodman&Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,第5页(1996))。GC4419及其结构类似物都相对易溶于水，然而，但不能在水中保持中性非离子形式。相反，当溶解在水中时，配位共价键被裂解，并且水性轴向配体替代一个或多个氯轴向配体，从而产生单阳离子或双阳离子络合物，如方案1所示，其中预期阳离子化合物比中性络合物更不能穿过肠屏障。
方案1
因此，在本公开的各个方面中，提供包含式A的15-元大环状环的五氮杂大环状环配体的过渡金属络合物，其可经由口服和其它施用途径施用给受试者，从而获得高全身水平的药物，包括通过口服给药。在一个目前优选的实施方案中，过渡金属是锰。
本公开的一方面是过渡金属络合物，其包含过渡金属，所述过渡金属由包含对应于式A的五氮杂15-元大环状环的大环和具有式-OC(O)X1的两个轴向配体配位，其中
所述大环包含对应于式A且其中式A可被进一步取代的五氮杂15-元环，其中
两个轴向配体中的每一个具有式-OC(O)X1，其中
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基，或经取代或未取代的烷基；
每个X3独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X5C(O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是＝O；和
每个X4独立地是氢或连同X3是＝O。
本公开的另一方面是锰络合物，其包含Mn2+或Mn3+，所述Mn2+或Mn3+由包含对应于式A的五氮杂15-元大环状环的大环和具有式-OC(O)X1的两个轴向配体配位，其中
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的烷基；
每个X3独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X5C(O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是＝O；和
每个X4独立地是氢或连同X3是＝O。
本公开的另一方面是过渡金属络合物，其包含过渡金属，所述过渡金属由包含式B的稠环体系的大环的五个环氮原子(其如本文其它地方所述任选地可经进一步取代)和具有式-OC(O)X1的两个轴向配体配位，其中
式B具有下式
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的烷基；
每个X3独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X5C(O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是＝O；和
每个X4独立地是氢或连同X3是＝O。
本公开的另一方面是包含Mn2+或Mn3+的过渡金属络合物，所述Mn2+或Mn3+由包含式B的稠环体系(其任选地可经进一步取代)的大环和具有式-OC(O)X1的两个轴向配体配位，其中
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的烷基；
每个X3独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X5C(O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是＝O；和
每个X4独立地是氢或连同X3是＝O。
本公开的另一方面是对应于式(I)的过渡金属络合物：
其中
M是过渡金属(如Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2 +、V2+、V3+、V4+或V5+)；
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A、R9B、R10A和R10B独立地是：
(i)氢；
(ii)部分，其独立选自由以下组成的组：烯基、烯基环烯基、烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、杂环基和芳烷基基团及连接至氨基酸(即，α-氨基酸)的α-碳的基团；或
(iii)部分，其独立选自由以下组成的组：
-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(O R11)(R12)、-OP(O)(OR11)(OR12)和连接至氨基酸(即，α-氨基酸)的α-碳的取代基，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
(iv)含有3至20个碳环原子的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环的成员，其包括
(a)R1A或R1B和R2A或R2B；R3A或R3B和R4A或R4B；R5A或R5B和R6A或R6B；R7A或R7B和R8A或R8B；或R9A或R9B和R10A或R10B连同它们各自连接的碳原子；
(b)R10A或R10B和R1A或R1B；R2A或R2B和R3A或R3B；R4A或R4B和R5A或R5B；R6A或R6B和R7A或R7B；或R8A或R8B和R9A或R9B连同它们各自连接的碳原子；或
(c)R1A和R1B；R2A和R2B；R3A和R3B；R4A和R4B；R5A和R5B；R6A和R6B；R7A和R7B；R8A和R8B；R9A和R9B；或R10A和R10B连同它们各自连接的碳原子；或
(v)以上(i)至(iv)中任一个的组合；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的烷基；
每个X3独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X5C(O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是＝O；
每个X4独立地是氢或连同X3是＝O；并且
过渡金属M与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
本公开的另一方面是对应于式(IDR)或(IDS)的式(I)的五氮杂大环状环络合物：
其中
M是Mn+2或Mn+3；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B独立地是氢、甲基、乙基,或丙基；
W1、W2和W3独立地是卤基或氢；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基或丙基、氨基、-X5C(O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是＝O；
每个X4独立地是氢或连同X3是＝O；并且
锰与大环氮原子之间的键以及锰与轴向配体–OC(O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
本公开的另一方面是药物组合物，其包含前面提及的五氮杂大环状环络合物中的任一种和适用于施用的药学上可接受的赋形剂。
本公开的另一方面是一种用于以五氮杂大环状环络合物向受试者给药的方法，所述方法包括向人类受试者施用包含前面提及的五氮杂大环状环络合物中的任一种的药物组合物。
其它目标和特征将在下文中部分显而易见且部分指出。
附图简述
图1是在通过静脉内(iv)或十二指肠内(id)递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。
图2是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Peceol中配制，如实施例中所述。
图3是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Labrafil M2125CS中配制，如实施例中所述。
图4是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Labrafil M2125CS中配制，如实施例中所述。
图5是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4401的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4401的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。
图6是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4444的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4444的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。
图7是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。
图8是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Maisine 35-1中配制，如实施例中所述。
图9是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4403的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4403的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。
图10是提供增强的口服生物利用率的轴向配体结构的子集的图示。
图11是GC4403的X-射线晶体结构(如在Riley等,Advances in InorganicChemistry,第59卷,第233-263页(2007)中报道)。
图12是通过Riley等,Advances in Inorganic Chemistry,第59卷,第233-263页(2007)中报道的方法获得的GC4419的X-射线晶体结构。
缩写和定义
提供以下定义和方法以更好地定义本发明并引导本领域普通技术人员实施本发明。除非另有说明，否则根据相关领域的普通技术人员的常规用法来理解术语。
“酰基”意指-COR部分，其中R是如本文所定义的烷基、卤代烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基，如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
“酰氧基”意指-OCOR部分，其中R是如本文所定义的烷基、卤代烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基，如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
“烷氧基”意指-OR部分，其中R是如上所述的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正-、异-或叔-丁氧基等。
“烷基”意指直链饱和单价烃部分诸如一至六个碳原子的，或支链饱和单价烃部分诸如三至六个碳原子的，如C1-C6烷基基团诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)等。
此外，除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷基”旨在包括“未取代的烷基”和“经取代的烷基”两者，后者是指具有替代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。事实上，除非另外指出，否则本文引用的所有基团都旨在包括经取代和未取代的选项。
术语“Cx-y”当与化学部分(诸如烷基和芳烷基)结合使用时，意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语Cx-y烷基是指经取代或未取代的饱和烃基团，包括链中含有x至y个碳原子的直链烷基和支链烷基基团。
“亚烷基”意指直链饱和二价烃部分诸如一至六个碳原子的，或支链饱和二价烃部分诸如三至六个碳原子的，除非另外指出，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烯基”直链不饱和单价烃部分诸如二至六个碳原子的，或支链饱和单价烃部分诸如三至六个碳原子的，如乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基(包括所有异构形式)、戊烯基(包括所有异构形式)等。
“烷芳基”意指通过用烷基基团替代一个或多个氢原子而从芳基部分获得的单价部分。
“烯基环烯基”意指通过用环烯基基团替代一个或多个氢原子而从烯基部分获得的单价部分。
“烯基环烷基”意指通过用烯基基团替代一个或多个氢原子而从环烷基部分获得的单价部分。
“烷基环烯基”意指通过用烷基基团替代一个或多个氢原子而从环烯基部分获得的单价部分。
“烷基环烷基”意指通过用烷基基团替代一个或多个氢原子而从环烷基部分获得的单价部分。
“炔基”意指直链不饱和单价烃部分诸如二至六个碳原子的，或支链饱和单价烃部分诸如三至六个碳原子的，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
“烷氧基”意指通过用羟基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分。
“氨基”意指–NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或芳基。
“芳烷基”意指通过用芳基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分。
“芳基”意指6至10个环原子的单价单环或双环芳香族烃部分，如苯基或萘基。
“环”意指三至十个碳原子的碳环饱和单价烃部分。
“环烷基”意指三至十个碳原子的环状饱和单价烃部分，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“环烷基烷基”意指通过用环烷基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分，如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基乙基等。
“环烷基环烷基”意指通过用环烷基基团替代一个或多个氢原子而从环烷基部分获得的单价部分。
“环烯基”意指三至十个碳原子的环状单不饱和单价烃部分，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基等。
“环烯基烷基”意指通过用环烯基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分，如环丙烯基甲基、环丁烯基甲基、环戊烯基乙基或环己烯基乙基等。
"肠溶包衣层"包含一种或多种肠溶聚合物和一种多种药学上可接受的赋形剂，包括但不限于持续释放剂如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素。
“醚”意指通过用烷氧基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分。
“卤基”意指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“杂环”或“杂环基”意指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是选自0至2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C。杂环基环任选地稠合至如本文所定义的一(一个)芳基环或杂芳基环，前提是该芳基环和杂芳基环是单环的。稠合至单环芳基环或杂芳基环的杂环基环在本申请中也被称为“双环杂环基”环。此外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团替代。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、四氢吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环是不饱和的时，其可含有一个或两个环双键，前提是该环不是芳香族的。当杂环基基团是饱和环且未稠合至如上所述的芳基环或杂芳基环时，其在本文中也称为饱和单环杂环基。
“杂芳基”意指5至10个环原子的单价单环或双环芳香族部分，其中一个或多个、优选一个、两个或三个环原子是选自N、O或S的杂原子，剩余的环原子是碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。
“硝基”意指–NO2。
“有机硫”意指单价部分–SR基团，其中R是氢、烷基或芳基。
“经取代的烷基”、“经取代的环”、“经取代的苯基”、“经取代的芳基”、“经取代的杂环”和“经取代的氮杂环”分别意指被一个、两个或三个取代基任选取代的烷基、环、芳基、苯基、杂环或含氮杂环，所述取代基诸如独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤基、羟基、羟烷基或有机硫的那些。
“硫醚”意指通过用–SR基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分，其中R是烷基。
如本文所用，(i)在本文和附图中被称为化合物401、4401或GC4401的化合物是对相同化合物的提及，(ii)在本文和在附图中被称为化合物403、4403或GC4403的化合物是对相同化合物的提及，(iii)在本文和附图中被作为化合物419、4419或GC4419的化合物是对相同化合物的提及，和(iv)在本文和附图中被作为化合物444、4444或GC4444的化合物是对相同化合物的提及。
详述
本公开的各方面包括还具有轴向配体的五氮杂环大环的新型过渡金属络合物，其具有在循环中转化为与类似的双-氯轴向配体络合物在循环中转化的相同的物质的能力。本文所述的化合物或络合物因此具有与其双-氯类似物类似的治疗功效，但就施用途径而言显著更通用。换句话说，本公开的化合物相对于它们的双-氯类似物具有增强的口服生物利用率，并且在一些实施方案中，还具有选自以下中的一种或多种的其他有利性质：提高的肠渗透性、在水性和/或油基剂量制剂中的溶解性、易于制造和/或稳定性。
因此，本公开涉及五氮杂环大环和Mn(II)(或其它过渡金属)的15-元络合物，其中共价键合至锰(II)(或其它过渡金属)的非-大环状环配体(即轴向配体)选自以下部分的组，所述部分产生具有就施用途径(包括口服施用)而言相对于例如已知的双-氯络合物改善的通用性的络合物。在某些实施方案种，例如，本文所述的络合物表现出增加的穿过肠壁的摄取，但仍然能够失去一种或多种轴向配体到水交换以在循环中产生与用以上方案1中所示的双-氯络合物所获得的那些物质相似的物质。在这些和/或其它实施方案中，例如，相较于双-氯络合物，该络合物也可以在油-或水-基(或其它)溶剂中表现出改善的溶解性。
在第一方面，提供了对应于式(I)的经配位的金属络合物：
其中
M是过渡金属(如Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2 +、V2+、V3+、V4+或V5+)；
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A、R9B、R10A和R10B独立地是：
(i)氢；
(ii)部分，其独立选自由以下组成的组：烯基、烯基环烯基、烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、杂环基和芳烷基基团及连接至氨基酸(即，α-氨基酸)的α-碳的基团；或
(iii)部分，其独立选自由以下组成的组：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(＝O)(OR11)(OR12)、-P(＝O)(OR11)(R12)、-OP(＝O)(OR11)(OR12)和连接至氨基酸(即α-氨基酸)的α-碳的取代基，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
(iv)含有3至20个碳环原子的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环的成员，其包括：
(a)R1A或R1B和R2A或R2B；R3A或R3B和R4A或R4B；R5A或R5B和R6A或R6B；R7A或R7B和R8A或R8B；或R9A或R9B和R10A或R10B连同它们各自连接的碳原子；
(b)R10A或R10B和R1A或R1B；R2A或R2B和R3A或R3B；R4A或R4B和R5A或R5B；R6A或R6B和R7A或R7B；或R8A或R8B和R9A或R9B连同它们各自连接的碳原子；或
(c)R1A和R1B；R2A和R2B；R3A和R3B；R4A和R4B；R5A和R5B；R6A和R6B；R7A和R7B；R8A和R8B；R9A和R9B；或R10A和R10B连同它们各自连接的碳原子；或
(v)以上(i)至(iv)中任一个的组合；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或
-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的烷基；
每个X3独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
过渡金属M与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在第二方面，本公开涉及包含式(I)化合物(或本文所述的其实施方案中的任一个)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物和单位剂量制剂。在一个实施方案中，该药物组合物经配制用于口服施用。在另一个实施方案中，该药物组合物经配制用于肠胃外施用。在另一个实施方案中，该药物组合物经配制用于局部施用。该第二方面的药物组合物和单位剂量制剂将在下文进一步详细地讨论。
实施方案
实施方案(IA)
在实施方案(IA)中，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(IA)：
其中
M是过渡金属(如Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2 +、V2+、V3+、V4+或V5+)；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B独立地是氢、烃基、经取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或独立选自由以下组成的组的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、
-C(＝O)NR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、
-N(OR11)(R12)、
-P(＝O)(OR11)(OR12)、-P(＝O)(OR11)(R12)和-OP(＝O)(OR11)(OR12)，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U，连同大环的相邻碳原子一起形成具有3至20个环碳原子的稠合的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；
V，连同大环的相邻碳原子一起形成具有3至20个环碳原子的稠合的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；
W，连同大环的氮和与大环连接的大环的碳原子一起形成具有2至20个环碳原子的芳香族或脂环族、经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，前提是当W是稠合的芳香族杂环时，连接至所述氮的均作为杂环和大环的一部分的氢，及连接至所述碳原子的均作为杂环和大环一部分的R5和R6不存在；其中
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基或烷基；
每个X3独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
过渡金属M与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在实施方案(IA)内，在一组化合物中，U和V连同大环的相邻碳原子一起形成具有6个环原子的稠合的经取代或未取代的、饱和环或杂环且R2、R3、R8和R9是氢，并且W连同大环的氮和与大环的连接的大环的碳原子一起形成具有6个环原子的芳香族或脂环族、经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，前提是当W是稠合的芳香族杂环时，连接至所述氮的均作为杂环和大环的一部分的氢及连接至所述碳原子的均作为杂环和大环一部分的R5和R6不存在。
在实施方案(IA)和其中所含的基团内，在一组化合物中，M是Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+或Fe6+。
在实施方案(IA)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是苯基。在实施方案(IA)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是–C(-X2)(-X3)(-X4)且组合的每个X2、X3和X4对应于下表中鉴定的组合中的任一个：
此外，在实施方案(IA)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是C(-X2)(-X3)(-X4)且X3是-X5C(＝O)R13，使得X2、X3和X4的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：
组合 X2 X3 X4
1 Ph NHC(＝O)R13 H
2 Ph OC(＝O)R13 H
3 CH3 NHC(＝O)R13 H
4 CH3 OC(＝O)R13 H
其中R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基。
实施方案(IB)
在实施方案(IB)内，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(IB)：
其中
M是Fe+2、Fe+3、Mn+2或Mn+3；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B如结合以上实施方案(IA)所定义；
W1、W2和W3独立地是卤基、氢、经取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、酰基、酰氧基、烷氧基、醚、硫醚或硝基；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
过渡金属M与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在实施方案(IB)内，当W1、W2和W3的一个或多个是经取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或烷芳基时，这些取代基可含有1至20个碳原子(优选1至6个碳原子)且可为直链、支链或环状的，其中经取代部分的一个或多个氢原子被不同的取代基替代，诸如例如，-OH、-OR、-C(＝O)OH、
–C(＝O)NH2、-NH2、-NHR、-NRR、-SH、-SR、-SO2R、-SO2H、-SOR、杂环和/或卤基(包括F、Cl、Br和I)等，其中每次出现的R可为经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的芳烷基。
在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在一组化合物中，M是Mn+2或Mn+3。在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在另一组化合物中，M是Fe+2或Fe+3。
在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是苯基。在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是–C(-X2)(-X3)(-X4)且组合的每个X2、X3和X4对应于下表中鉴定的组合中的任一个：
此外，在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是C(-X2)(-X3)(-X4)且X3是-X5C(O)R13，使得X2、X3和X4的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：
组合 X2 X3 X4
1 Ph NHC(＝O)R13 H
2 Ph OC(＝O)R13 H
3 CH3 NHC(＝O)R13 H
4 CH3 OC(＝O)R13 H
其中R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基。
实施方案(IC)
在实施方案(IC)内，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(ICR)或(ICS):
其中
M是Fe+2、Fe+3、Mn+2或Mn+3；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B独立地是氢或经取代或未取代的烷基；
W1、W2和W3独立地是卤基或氢；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
过渡金属M与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在实施方案(IC)内，在一组化合物中，M是Mn2+。在实施方案(IC)内，在另一组化合物中，M是Mn3+。
在实施方案(IC)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是苯基。在实施方案(IC)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是–C(-X2)(-X3)(-X4)且组合的每个X2、X3和X4对应于下表中鉴定的组合中的任一个：
此外，在实施方案(IC)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是C(-X2)(-X3)(-X4)且X3是-X5C(O)R13，使得X2、X3和X4的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：
其中R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基。
实施方案(ID)
在实施方案(ID)中，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(IDR)或(IDS):
其中
M是Mn+2或Mn+3；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B独立地是氢、甲基、乙基或丙基；
W1、W2和W3独立地是卤基或氢；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或–C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
过渡金属M(Mn+2或Mn+3)与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在实施方案(ID)内，在一组化合物中，M是Mn2+。在实施方案(ID)内，在另一组化合物中，M是Mn3+。
在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R1A、R1B、R4A、R4B、R7A、R7B、R10A和R10B各自是氢。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R1B、R4A、R4B、R7A、R7B、R10A和R10B各自是氢且R1A是甲基。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R1A、R4A、R4B、R7A、R7B、R10A和R10B各自是氢且R1B是甲基。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R1A、R1B、R4B、R7A、R10A和R10B各自是氢且R4A和R7B各自是甲基。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R1A、R1B、R4A、R7B、R10A和R10B各自是氢且R4B和R7A各自是甲基。
在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是苯基。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是–C(-X2)(-X3)(-X4)且组合的每个X2、X3和X4对应于下表中鉴定的组合中的任一个：
此外，在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是C(-X2)(-X3)(-X4)且X3是-X5C(O)R13，使得X2、X3和X4的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：
组合 X2 X3 X4
1 Ph NHC(＝O)R13 H
2 Ph OC(＝O)R13 H
3 CH3 NHC(＝O)R13 H
4 CH3 OC(＝O)R13 H
其中R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基。
实施方案(IE)
在实施方案(IE)中，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(IER1)、(IES1)、(IER2)、(IES2)、(IER3)或(IES3)：
其中
Mn是Mn+2或Mn+3；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或–C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
锰与大环氮原子之间的键以及锰与轴向配体–OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
在实施方案(IE)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是苯基。在实施方案(IE)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是–C(-X2)(-X3)(-X4)且组合的每个X2、X3和X4对应于下表中鉴定的组合中的任一个：
此外，在实施方案(IE)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X1是C(-X2)(-X3)(-X4)且X3是-X5C(O)R13，使得X2、X3和X4的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：
其中R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基。
单位剂量制剂和药物组合物
如上所述，本公开的第二方面涉及单位剂量制剂和药物组合物，其包含本文所述化合物，通常与药学上可接受的载体或赋形剂一起，并且任选地与另一种或多种药学上活性化合物组合。药物组合物包含对应于式(I)的五氮杂大环状环络合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)，所述络合物通常配制成药物剂型，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。在一个实施方案中，例如，药物组合物包含式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)和药学上可接受的载体或赋形剂。根据本公开的单位剂量制剂和药物组合物可用于例如，治疗各种心血管病症、脑血管病症、皮肤病症、纤维化病症、胃肠病症、免疫病症、炎性病症、代谢病症、神经病症、眼科病症、肺病症、感染性病症、组织损伤及其组合。具体的疾病和疾患包括纤维化、炎性疾病和疾患(包括例如炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、胰腺炎等)、皮炎、牛皮癣等，以及用于保护组织免遭由癌症治疗或其它暴露于放射引起的损伤，如下文进一步详细讨论。
含有化合物的制剂可采用固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，诸如，例如气雾剂、胶囊、乳膏剂、乳剂、泡沫剂、凝胶/胶冻、注射剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、肥皂、溶液、喷雾剂、栓剂、混悬液、持续释放制剂、片剂、酊剂、透皮贴剂等，优选呈适用于精确剂量的简单施用的单位剂型。如果配制成固定剂量，则此类药物组合物或制剂产品优选采用某些剂量范围内的化合物。根据预期的施用模式，因此，在一些实施方案中，组合物可呈固体、半固体或液体剂型，诸如，例如注射剂、片剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、液体、混悬液等，有时呈单位剂量并且与常规药学实践一致。同样，在一些实施方案中，它们也可经由静脉内(团注和输注)、腹膜内、皮下、局部或肌内途径或本文所述的其它途径施用，所有这些均使用制药领域技术人员熟知的形式。
本公开的一个具体实施方案涉及单位剂量制剂，其包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)，呈如本文所述的口服剂型。本公开的另一个具体实施方案涉及单位剂量制剂，其包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)，呈如本文所述的肠胃外剂型。
对于口服和非口服剂量制剂，上述化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)可以在施用给哺乳动物之前分散在药学上可接受的载体中。载体在本领域中也称为赋形剂、媒介物、助剂、佐剂或稀释剂，通常是药学惰性的物质，赋予组合物适合的稠度或形式，并且不降低化合物的功效。如果当载体施用给哺乳动物、特别是人时不产生不可接受的不利反应、过敏反应或其它不良反应，则载体通常被认为是“药学上或药理学上可接受的”。
药学上可接受的载体的选择也将部分地随施用途径而变化。通常，本文所述的组合物可经配制用于任何施用途径，只要血液循环系统可经由此途径并且根据组分(如化合物)的常规施用途径可用。例如，适合的施用途径包括但不限于口服、肠胃外(如静脉内、动脉内、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)、局部(经鼻、透皮、经颊、经眼部)、膀胱内、鞘内、肠内、经肺、淋巴内、腔内、经阴道、经直肠、经尿道、皮内、眼内、耳内、乳房内、原位、气管内、病灶内、经皮、内窥镜、透粘膜、舌下和肠内施用。在一个特别优选的实施方案中，该化合物(或包含该化合物的药物组合物或单位剂量制剂)(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)经配制用于口服施用。
与本公开的化合物和组合物组合使用的药学上可接受的载体为本领域普通技术人员所熟知，并且基于许多因素进行选择：所使用的一种或多种特定化合物和试剂及它/它们的浓度、稳定性和预期的生物利用率；安全性；受试者，其年龄、体重和一般状况；以及施用途径。
用于配制固体或半固体剂型诸如片剂、明胶胶囊或凝胶/混悬液的适合组分(如载体和/或赋形剂)可包括例如稀释剂(诸如水、甘油酯，或其混合物，玉米油，橄榄油，向日葵油，红花油，乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素，钠，糖精，葡萄糖和/或甘氨酸)；润滑剂(诸如二氧化硅，滑石，其镁或钙盐，油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠和/或聚乙二醇)；粘合剂(诸如硅酸镁铝，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，碳酸镁，天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠，蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮)；崩解剂(诸如淀粉，琼脂，甲基纤维素，膨润土，黄原胶或泡腾剂混合物；吸收剂；着色剂，调味剂和/或甜味剂；及其组合。使用活性药物成分和其它组分制备此类固体和半固体剂型的方法在本领域中是公知的。例如，可以使用适当的填充机器将液体、半固体或糊剂形式的组合物填充到硬明胶或软明胶胶囊中。可替代地，也可以将组合物挤出、喷雾、造粒或涂布到基质上以形成粉末、颗粒或珠粒，所述粉末、颗粒或珠粒可在添加或不添加适当的固化剂或粘合剂的情况下被进一步包封或制成片剂。这种方法还允许产生“融合混合物”、“固体溶液”或“低共熔混合物”。这些和其它用于制备口服制剂的方法可见于，例如，“Remington:The Science and Practice ofPharmacy,”第20版，A.R.Gennaro编辑,2000,Lippincott Williams&Wilkins中。
用于配制液体剂型的适合组分(如载体和/或赋形剂)，例如包括非水性、药学上可接受的极性溶剂(诸如油、醇、酰胺、酯、醚、酮、烃及其混合物)，以及水、盐水溶液(如U.S.P.和等渗氯化钠溶液)、右旋糖溶液(如D5W)、电解质溶液或任何其它水性药学上可接受的液体。在某些优选的实施方案中，药物组合物呈水溶液的形式，其包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)和盐水(如生理盐水，即0.9％w/v NaCl于水中的无菌溶液)。在这些和其它实施方案中，例如，生理盐水优选是生理缓冲盐水溶液(即缓冲盐水)。缓冲剂可以提供在pH7-8.5或pH 7.8左右或pH 7.3-8范围内的适合的缓冲能力。缓冲剂优选是化学惰性的并且是生理学和药学上可接受的。示例性缓冲液包括基于磷酸盐的缓冲液、基于碳酸盐的缓冲液、基于tris的缓冲液、基于氨基酸的缓冲液(如精氨酸、赖氨酸和其它天然氨基酸)以及基于柠檬酸盐的缓冲液。碳酸盐缓冲液(诸如碳酸钠或碳酸钙或者碳酸氢钠或碳酸氢钙缓冲液)在某些实施方案中可能是特别有用的，因为它们供应充足、缓冲能力强并有相容性。一种特别优选的缓冲剂是碳酸氢钠。在一个优选的实施方案中，例如，药学上可接受的载体包括缓冲盐水溶液；更优选地，在该实施方案中，缓冲盐水溶液是碳酸氢盐缓冲的盐水溶液。
在一个具体的实施方案中，用于口服施用的单位剂量制剂，包括化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)，还包含亲脂性表面活性剂和油中的至少一种。
某些适合的亲脂性表面活性剂和/或油包括脂肪酸的单-、二-和/或三-甘油酯，诸如Imwitor 988(单-/二-辛酸甘油酯)、Imwitor 742(单-二-辛酸甘油酯/癸酸甘油酯)、Imwitor 308(单-辛酸甘油酯)、Imwitor 191(单-硬脂酸甘油酯)、Softigen 701(单-/二-蓖麻酸甘油酯)、Capmul MCM(辛酸甘油酯/癸酸甘油酯)、Capmul MCM(L)(Capmul MCM的液体形式)、Capmul GMO(单-油酸甘油酯)、Capmul GDL(二月桂酸甘油酯)、Maisine(单-亚油酸甘油酯)、Peceol(单-油酸甘油酯)、Myverol 18-92(来自向日葵油的蒸馏甘油单酯)和Myverol 18-06(来自氢化大豆油的蒸馏甘油单酯)、Precirol ATO 5(棕榈酸硬脂酸甘油酯)、Gelucire 39/01(半合成甘油酯，即C12-18单-、二-和三-甘油酯)和Miglyol 812N(辛酸/癸酸甘油三酯的混合物)；脂肪酸的单-和/或二-甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯和/或酒石酸酯，例如，Myvacet 9-45(蒸馏的乙酰化单甘油酯)、Miglyol 829(辛酸/癸酸琥珀酸二甘油酯)、Myverol SMG(单/二-琥珀酰化单甘油酯)、Imwitor 370(硬脂酸甘油酯柠檬酸酯)、Imwitor 375(单硬脂酸甘油酯/柠檬酸甘油酯/乳酸甘油酯)和CrodatemT22(单甘油酯的二乙酰基酒石酸酯)；脂肪酸的丙二醇单-和/或二-酯，例如Lauroglycol(丙二醇单月桂酸酯)、Mirpyl(丙二醇单肉豆蔻酸酯)、Captex 200(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)、Miglyol 840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)和Neobee M-20(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)；脂肪酸的聚甘油酯，诸如Plurol oleique(聚油酸甘油酯)、Caprol ET(聚甘油基混合脂肪酸)和Drewpol 10.10.10(聚油酸甘油酯)；低乙氧基化物含量的蓖麻油乙氧基化物(HLB<10)，诸如Etocas 5(5摩尔环氧乙烷与1摩尔蓖麻油反应)和Sandoxylate 5(5摩尔环氧乙烷与1摩尔蓖麻油反应；通过使环氧乙烷与脂肪酸或脂肪酸的甘油酯反应形成的酸和酯乙氧基化物(HLB<10)，诸如Crodet 04(聚氧乙烯(4)月桂酸)、Cithrol 2MS(聚氧乙烯(2)硬脂酸)、Marlosol 183(聚氧乙烯(3)硬脂酸)和Marlowet G 12DO(12EO二油酸甘油酯)；脂肪酸的脱水山梨糖醇酯，例如Span 20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、Crill 1(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)和Crill 4(脱水山梨糖醇单-油酸酯)；天然或氢化植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的转酯产物(HLB<10)，如Labrafil M1944CS(聚氧乙基化杏核油)、LabrafilM2125CS(聚氧乙基化玉米油)和Gelucire 37/06(聚氧乙基化氢化椰子)；醇乙氧基化物(HLB<10)，如Volpo N3(聚氧乙基化(3)油基醚)、Brij 93(聚氧乙基化(2)油基醚)、Marlowet LA4(聚氧乙基化(4)月桂基醚)；和普朗尼克(pluronics)，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物(HLB<10)如Synperonic PE L42(HLB＝8)和Synperonic PE L61(HLB＝3)。
在另一个具体的实施方案中，用于口服施用的单位剂量制剂，包括化合物(如对应于式式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)，还包含易消化的油(即在正常生理条件下在体内存在胰脂肪酶存在下能够进行脱酯或水解的油)。易消化的油可以是具有低分子量(至多C6)单-、二-或多元醇的中链(C7-C13)或长链(C14-C22)脂肪酸的甘油三酯。易消化的油的适合实例包括，例如植物油(如大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、黑醋栗油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、胡椒薄荷油和杏核油)和动物油(如鱼肝油、鲨鱼油和貂油)。在某些实施方案中，易消化的油是植物油，例如大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、胡椒薄荷油、杏仁油及其组合。
当采用可注射药物制剂时，它们优选是无菌的。可注射制剂可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在临使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。该组合物可被提供、制备、储存或运输到适于维持无菌性的任何容器中。该容器可并有用于分配水性组合物的装置，诸如，例如可刺穿或可移除的密封件。例如可以通过用注射器抽出或通过将组合物直接倒入装置(如注射器、静脉内(IV)袋或机器)中来分配组合物以施用给患者。本领域技术人员已知用于提供、制备、储存、运输和分配无菌药物组合物的其它装置。
用于本文所述的药物组合物和剂型的其它药学上可接受的载体和赋形剂对于本领域普通技术人员来说是公知的，并在The Chemotherapy Source Book(Williams&Wilkens Publishing)，The Handbook of Pharmaceutical Excipients,(AmericanPharmaceutical Association,Washington,D.C.,and The Pharmaceutical Society ofGreat Britain,London,England,1968)，Modern Pharmaceutics,(G.Banker等,编辑，第3版)(Marcel Dekker,Inc.,New York,New York,1995)，The Pharmacological Basis ofTherapeutics,(Goodman&Gilman,McGraw Hill Publishing)，Pharmaceutical DosageForms,(H.Lieberman等,编辑)(Marcel Dekker,Inc.,New York,New York,1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro,编辑，第19版)(Mack Publishing,Easton,PA,1995)，The United States Pharmacopeia 24，The National Formulary 19,(National Publishing,Philadelphia,PA,2000)，和A.J.Spiegel等,Use of NonaqueousSolvents in Parenteral Products,Journal of Pharmaceutical Sciences,第52卷，第10期，第917-927页(1963)中鉴定。
在某些实施方案中，根据本文所述的方法施用给受试者的药物组合物基本上由对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)和药学上可接受的载体组成。在其它实施方案中，药物组合物包含化合物、药学上可接受的载体和一种或多种另外的药物活性剂或化合物。在这些实施方案中，本文所述的药物组合物是由多于一种活性成分的混合或合并产生的产物，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。固定组合是其中活性成分，如本文所述的该化合物和另一种药物活性剂或化合物，均以单一实体或剂量的形式同时施用给患者的那些组合。非固定组合是其中活性成分如该化合物和另一种药物活性剂或化合物作为分开的实体同时、并发或依序施用给受试者而没有特定的间隔时间限制的那些组合，其中此类施用提供在患者体内的有效水平的两种化合物。后者也适用于混合疗法，如三种或更多种活性成分的施用。
预期化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表I中列出的任何化合物)和一种或多种另外的药物活性剂或化合物的共配制可单独地采用用于这些组分的常规配制技术，或组合采用替代配制途径，使适应各种组分的相容性和功效。
在一个实施方案中，本公开的化合物和/或制剂(包括本文所述的任何化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)被配制用于口服施用，并且该制剂包含肠溶释放层或组合物。例如，口服剂型可以是肠溶包衣片剂、多颗粒或多层片剂或胶囊；明胶、软明胶或其等效物；邻苯二甲酸乙酸乙烯酯或聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯或其等效物；ACRYL-EZETM、SURETERICTM、NUTRATERIC (Colorcon,Inc.Harleysville,Pa.)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)，一种高粘度级HPMC或超高粘度级HPMC；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP-K90；纤维素、微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或乙基纤维素；丙烯酸乙酯的共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯，如甲基丙烯酸共聚物B、甲基丙烯酸甲酯和/或具有季铵基团的甲基丙烯酸酯；RL POTM；RL 100TM(Evonik Industries AG,Essen,Germany)。
在一个替代实施方案中，本公开的化合物和/或制剂(包括本文所述的任何化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)被配制用于口服施用，并且该制剂包含涂层或以其它方式包含邻苯二甲酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯；琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素；偏苯三酸乙酸纤维素；琥珀酸羟丙基甲基纤维素；琥珀酸乙酸纤维素；六氢邻苯二甲酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸丙酸纤维素；马来酸乙酸纤维素；丁酸乙酸纤维素；丙酸乙酸纤维素；甲基甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂；玉米醇溶蛋白；虫胶；柯巴脂松香(copal collophorium)或丙烯酸共聚物；或其任何组合或混合物。
在替代实施方案中，本公开的化合物和/或制剂(包括本文所述的任何化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)被配制用于口服施用并且包含持续-释放的包衣，并且任选地，持续释放的包衣包含与单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、单棕榈酸甘油酯、鲸蜡醇、虫胶、玉米醇溶蛋白、乙基纤维素、丙烯酸树脂、乙酸纤维素或硅酮弹性体或其任何组合或混合物混合的蜡。
方法和适应症
如上所述，在第三方面，结合式(I)所述的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)可用于治疗组织损伤和/或一系列疾病和疾患。如本文所述的治疗疾病和疾患(包括受损组织)通常可能不仅涉及抑制正在经历或显示疾病或疾患的病状或症状的患者中的疾病(即阻止病状和/或症状的进一步发展)，而且还改善正在经历或显示疾病或疾患的病状或症状的患者中的疾病或疾患(即逆转病状和/或症状)。如本文所述治疗人类患者的疾病或疾患，如由施用放射疗法或化学疗法或者暴露于放射导致的组织损伤，也相当于在不一定经历或显示疾病或疾患的病状或症状的患者中抑制或预防此类损伤。
本公开的方法可有利地用于治疗(如抑制、改善或减轻)多种受试者(即患者)中的各种疾病或疾患。受试者可以是例如哺乳动物，诸如牛科动物、鸟类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、羊科动物、猪科动物或灵长类动物(包括人类和非人灵长类动物)。受试者可能还包括由于濒临灭绝而具有重要意义或有经济重要性的哺乳动物，诸如农场饲养的供人类食用的动物，或对人类具有社会重要性的动物，诸如作为宠物饲养的或动物园中的动物。此类动物的实例包括但不限于：猫、狗、猪科动物、反刍动物或有蹄类动物，诸如牛(cattle)、牛(oxen)、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛、骆驼或马。在一个实施方案中，受试者是牛科动物、鸟类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、羊科动物、猪科动物或非人灵长类动物。在一个优选的实施方案中，受试者是人类患者。
组织损伤的治疗
根据本公开第三方面的一个实施方案，本文描述了用于治疗由递送至有需要的受试者的癌症治疗(如放射疗法或化学疗法)所导致的组织损伤的方法。根据另一个实施方案，本文描述了用于治疗人类患者由于暴露于放射所导致的组织损伤的方法。因此，在各个实施方案中，例如，各个实施方案中的放射暴露可能是偶然的放射暴露、无意的放射暴露或有意的放射暴露。如上所述，如本文所述的组织损伤的治疗可以包括抑制(即预防)和改善可能由发生或活动导致的任何组织损伤。通常，所述方法涉及向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。
根据本文所述的方法治疗由癌症治疗或其它放射暴露导致的组织损伤涉及施用治疗有效量的本文所述的化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。通常，可以使用一定范围的治疗有效量，例如这取决于选择的化合物及其安全性和功效，组织损伤的类型、位置和严重程度等因素。
通常，该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)的施用的时间方面可以取决于例如所选择的具体化合物，放射疗法或化学疗法，或放射暴露的类型、性质和/或持续时间。其它考虑可以包括被治疗的疾病或病症及疾病或病症的严重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物；等因素。例如，该化合物可在施用癌症疗法(如放射疗法或化学疗法)之前、期间和/或之后，在各个实施方案中施用。举另一个实例来说，该化合物可在暴露于放射之前、期间和/或之后，在各种实施方案中施用。
如果需要，为了施用的目的，有效剂量可以分成多个剂量；因此，单剂量组合物可含有此类量或其约数以组成剂量。
在一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在癌症疗法之前或同时施用给患者。在另一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在癌症疗法之前但不是之后施用给患者。在又一个实施方案中，例如，将该化合物在癌症疗法之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用给患者。在仍然其它的实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在癌症疗法之后施用给患者；因此，例如，可在癌症治疗之后多达15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用该化合物。
在另一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在放射暴露之前或同时施用给患者。在另一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在放射暴露之前但不是之后施用给患者。在又一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在放射暴露之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用给患者。在仍然其它的实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在放射暴露之后施用给患者；因此，例如，可在放射暴露之后多达15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用该化合物。
在一个实施方案中，例如，癌症治疗包括施用放射疗法；例如，有意暴露于放射。根据该实施方案，该方法提供了通过向患者施用本文所述的治疗有效量的化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)，在有需要的患者中治疗放射损伤并抑制或改善放射相关癌症或放射相关组织损伤的安全且有效的方法。
在另一个实施方案中，暴露于放射是意外或无意的暴露。例如，放射照射可能源于各种商业和非商业活动，包括但不限于各行业的活动，诸如公用事业和电力，油/气石化，化学/塑料，自动通风控制(烹饪、吸烟等)，重工业制造，环境毒理学和修复，生物医学，化妆品/香水，制药，运输，应急响应和执法，军事或恐怖活动以及检测(如危险品泄漏或溢出)。在一个实施方案中，例如，暴露于放射可能是由于从空气、地下水、地表水、沉积物和/或土壤中挖掘和/或清除放射性物质造成的。
在各个实施方案中，放射源可以是电磁的，包括可见光或紫外光或核动力的，包括α、β、γ或宇宙放射。损伤类型可以包括但不限于各种形式的皮肤或粘膜损伤，诸如口腔粘膜炎、食管炎等，以及内部细胞损失、纤维化、囊肿形成、神经病和各种类型的良性和恶性肿瘤。
疾病和疾患的治疗
根据本公开第三方面的另一个实施方案，本文描述了用于治疗有需要的受试者中由超氧化物调节的一系列疾病和疾患的方法。如上所述，如本文所述的疾病和疾患的治疗可包括抑制(即预防)和改善此类疾病或疾患。通常，所述方法涉及向受试者施用本文所述的治疗有效量的化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。
通常，该化合物的施用的时间方面可以取决于例如具体的化合物，或正在治疗的疾病或疾患。其它考虑可以包括疾病或疾患的严重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；组合使用或与所用特定化合物同时使用的药物；等因素。
如果需要，为了施用的目的，有效剂量可以分成多个剂量；因此，单剂量组合物可以含有此类量或其约数以组成剂量。
施用途径
通常，可将本文所述的化合物(或包含该化合物的药物组合物)(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂))施用给受试者(如人类和其它哺乳动物)，适于口服施用；令人惊讶的是，本公开的化合物在口服施用时比其它类似物(例如它们的双氯类似物)显著更具生物可用性。因此，有利地，本公开的化合物提供更广范围的施用途径，包括但不限于口服、肠胃外(如静脉内、动脉内、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)、局部(经鼻、透皮、经颊、经眼部)、膀胱内、鞘内、肠内、经肺、淋巴内、腔内、经阴道、经直肠、经尿道、皮内、眼内、耳内、乳房内、原位、气管内、病灶内、经皮、内窥镜、透粘膜、舌下和肠内施用。在一个实施方案中，经由口服施用将该化合物引入患者。在另一个实施方案中，经由注射将该化合物引入患者，包括通过静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、动脉内和皮内注射。另外地或可替代地，可将本文所述的化合物(或包含该化合物的药物组合物)局部(如通过施加至皮肤的贴剂(如透皮贴剂)、粉剂、洗剂、软膏剂或滴剂)、经颊或吸入(作为经口或经鼻喷雾)施用给受试者。也可以将本文所述的化合物(或包含该化合物的药物组合物)直肠内或阴道内施用给人类和其它哺乳动物。在一个实施方案中，将化合物(或包含该化合物的药物组合物或单位剂量制剂)口服施用给受试者。在另一个实施方案中，将化合物(或包含该化合物的药物组合物或单位剂量制剂)肠胃外施用给受试者。一般应理解，肠胃外施用是指包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内的施用模式。
在一些实施方案中，口服施用是本发明化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂))的优选施用方法。
另外的药物活性剂
如上所述，上述方法和包括该化合物的药物组合物可另外包括施用一种或多种药物活性剂或组分。尽管本文所述的化合物可作为唯一的活性药剂施用，但它们也可与一种或多种本发明化合物或其它药剂组合使用。当作为组合施用时，可以将治疗剂配制为分开的组合物，其在相同的时间或在不同的时间(如一个或几个小时或者几天后)依序施用，或者治疗剂可以作为单一组合物给予。因此，本公开旨在包括在将提供药物组合的有益作用的方案中以依序方式施用每种药剂，并且也意图包括以基本上同时的方式共同施用这些药剂，诸如以具有固定比率的这些活性剂的单个胶囊的形式或者以每种药剂的多个分开的胶囊的形式。
试剂盒/制品
为了用于本文描述的治疗应用中，还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包括载体、包装或被分隔以容纳一个或多个容器(诸如小瓶、管等)的容器，所述一个或多个容器中的每一个包括将在本文所述的方法中使用的单独元件之一(诸如，例如，对应于式(I)的化合物(或本文所述的其任何实施方案)、药学上可接受的载体或另外的药学活性剂或化合物，无论是单独的还是组合的)。适合的容器包括，例如瓶子、小瓶、注射器和试管。该容器可以由各种材料形成，诸如玻璃或塑料。
也可将在相容性药物载体中配制的含有本文提供的一种或多种化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)的组合物制备、放置在适当的容器中，并标记用于治疗指定的疾患。
根据一个实施方案，该制品包括包装材料并且包含在所述包装材料内的是用于在有需要的患者中治疗疾病或疾患或用于保护组织免遭由暴露于癌症治疗所导致的损伤的口服制剂，所述口服制剂包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。根据该实施方案，胃肠外制剂包括如本文所述的单位剂量制剂，并且包装材料包括标签或包装插页，所述标签或包装插页具有用于向患者口服施用剂量的说明书。例如，口服制剂可以呈片剂、丸剂、胶囊或凝胶或混悬液形式并包含在适合的小瓶或容器中。
根据另一个实施方案，制品包括包装材料并且包含在所述包装材料内的是用于在有需要的患者中治疗疾病或疾患或用于保护组织免遭由暴露于癌症治疗所导致的损伤的肠胃外制剂，所述肠胃外制剂包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。根据该实施方案，肠胃外制剂包括如本文所述的单位剂量制剂，并且包装材料包括标签或包装插页，所述标签或包装插页具有用于向患者肠胃外施用剂量的说明书。例如，肠胃外制剂可以呈溶液形式并包含在适合的小瓶或容器中。
已经详细描述了本发明，显而易见的是，在不脱离所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，可以进行修改和变化。此外，应该理解，本公开中的所有实例都作为非限制性实例提供。
实施例
提供以下非限制性实施例以进一步说明本发明。本领域技术人员应理解，以下实施例中公开的技术表示发明人已经发现在本发明的实践中良好地起作用的方法，并且因此可被认为构成其实践的模式的实例。然而，根据本公开，本领域技术人员应理解，可以在所公开的特定实施方案中做出许多改变，并且仍然获得相似或类似的结果，而不偏离本发明的精神和范围。
实施例1
引言
通过以下步骤筛选化合物的口服生物利用率：将配制的前药直接注射到小型猪测试受试者的十二指肠(十二指肠内或id施用)中，因此绕过胃的酸性环境并从而消除可能由于在胃的酸性环境中测试药物改变导致的潜在误导性口服生物利用率结果。
选择哥廷根小型猪(Gottingen minipig)作为用于评估口服生物利用率的测试模型物种，因为1)众所周知，小型猪(和通常的猪科动物)模拟人肠的生理学和药理学，特别是就药物吸收而言1和2)以前在哥廷根小型猪中使用GC4403(GC4419的对映异构体)的研究表明口服生物利用率与人类研究中的临床经验一致。
研究在Xenometrics LLC(Stillwell,KS)进行，并且使用GC4419、GC4444、GC4403和GC4401的各种轴向配体衍生物络合物测定id生物利用率。在每种情况下，通过静脉内(iv)途径施用具有它们的氯轴向配体的母体化合物(GC4419、GC4403、GC4444和GC4401)作为计算100％生物利用率的参考，如通过AUC0->24h(从0至24h的曲线下面积(ng-hr/mL))所测量。计算id施用的化合物的制剂的口服生物利用率％需要相较于经由iv途径的AUC0->24h的计算经由该途径的AUC0->24h。然后用下式经由测试品药物络合物的肠道吸收计算口服生物利用率％：
口服生物利用率％＝AUC0->24h(id)x(1/剂量(mg/kg))÷AUC0->24h(iv)*
*其中iv剂量为每公斤体重的小型猪1mg测试品药，并且id施用的剂量为每kg体重的小型猪10mg测试品药物。
所有Xenometrics设施完全由实验室动物评估和鉴定协会(Association forAssessment&Accreditation of Laboratory Animals，AAALAC)认可。所有实验和动物护理均在Xenometric机构动物护理和使用委员会制定和实施的严格指导方针内进行。
方法
雄性哥廷根小型猪(4-5月龄，9-12kg体重)购自Marshall BioResources并圈养在Xenometrics。在适应至少14天后，每只动物使用足够的麻醉经由腹部手术植入十二指肠内(id)套管。远端外置有一个可重复使用的可接近衬套(参见下面的手术细节)。在至少2周的恢复期内，每天处理小型猪，以使它们适应测试程序，即id给药和采血。对于每个实验，每个小型猪接受溶解或混悬在赋形剂媒介物中的测试品药物。小型猪不需要限制给药。所有给药实验均在禁食动物中进行。给药前16小时从小型猪中取出食物。小型猪可随意获得水。给药后6小时允许给药的小型猪获得食物。以于0.1mL/kg媒介物(如15kg小型猪中的1.5mL)中的10mg/kg母体药物的剂量作为团注注射(约1分钟)经由id套管施用测试品。施用的总测试品药物的实际量随前药的化学式量变化。在施用测试品后，使用等体积的赋形剂媒介物冲洗套管。大约6小时后，使用玉米油冲洗套管。给药后约24小时后，将导管用无菌盐水溶液冲洗并加盖。在注射后0.25、0.5、1、2、4、8、24和48小时的时间点，在用乙醇擦拭皮肤表面之后，通过颅腔静脉穿刺(4mL肝素钠Vacutainer，20g 1.5”针)收集2mL血液样品。将小型猪在无麻醉的情况下以卧位置于吊索中，以采集血液样品。从未使用小型猪每7天进行一次以上的实验。将血液样品保存在冰上，直到经处理获得血浆。将血液样品在4℃下以1200x g离心10分钟，并将血浆样品转移到96孔板管中，加盖并在-20℃下储存直至在干冰上送至用于测量血浆中药物浓度的分析实验室。使用经验证的HPLC/MS/MS方法测量血浆中的母体锰五氮杂大环状络合物(不依赖轴向配体的组成)的浓度，其在50ng/mL与20,000ng/mL之间呈线性。
在猪科动物中有口十二指肠导管的Xenometrics手术程序：测试系统的手术准备。
动物准备
在手术前将猪禁食过夜，并根据药物和剂量图的附表进行预加药和诱导。插入气管内管并经由精确蒸发器和再呼吸麻醉回路用在氧气中递送的异氟烷维持全身麻醉。在手术期间经由外周导管以约100mL/小时给予LRS(乳酸盐-林格氏溶液(Lactate-RingersSolution))。手术在指定的手术室进行，并且整个手术过程都遵循无菌技术。
进入口(VAP)放置
将右背胸部上的区域剃光并用氯己定擦洗液和溶液做准备。
进行中线剖腹术，根据以下列出的描述分离十二指肠并对其插管，并在沿背胸部的位点处外置。然后将外置的套管连接到单独的进入口(VAP)并使用适当的不可吸收缝线皮下植入。适当地闭合开口切口，以确保去除死腔并用可吸收缝线闭合皮肤。将剖腹术的腹膜和肌肉层用适当大小的可吸收缝线以间断的模式并置。皮下组织将并置有可吸收缝线。将皮肤用可吸收的皮下缝线闭合。
用血管进入口(VAP)进行的十二指肠套管插入术
将腹侧腹部上的区域剃光并用氯己定擦洗液和溶液做准备。
具有从尖端1cm处附接的5mm Dacron盘的排气阀导管(Burp valve catheter)(Access Technologies,Chicago IL)用于对十二指肠插管。在植入之前冲洗排气阀套管以确保排气阀是自由的并且适当地工作。将十二指肠定位并孤立插管位点(即距十二指肠弯曲头端5-8cm处)。在此位点处，将4-0Prolene荷包缝线放置在粘膜表面上，并且在荷包缝线的中心用18g针对肠穿孔。然后取出针并用16g末节转接器(stub adapter)替换以进一步扩展现有的插入位点。然后取出末节转接器，并将排气阀尖端置入肠缺陷中，直到Dacron盘与粘膜表面齐平。通过闭合荷包缝线并固定到位来锚定尖端。使用7-8中断的4-0Prolene缝线将盘锚定到位至粘膜表面。形成一个小环，并利用Weitzel隧道技术将导管主体(距离盘约5-6cm)锚定到粘膜。
注意：Weitzel隧道技术通过将导管主体沿着肠道放置实现，其远侧面朝向十二指肠弯曲头端。将4-6个单独的5-0Prolene缝线相距大约0.5cm放置以形成“隧道”。该隧道通过以下步骤形成：将每根缝线附接至套管旁的粘膜表面，然后将游离端附接至套管的另一侧上的粘膜表面，确保缝线停留在套管的顶部上。当单根缝线被系住时，它们将粘膜拉过套管上方，从而形成“隧道”。
在完成Weitzel隧道技术之后，在动物右侧的肋下方约1cm的腹膜处制作小(2-3mm)切口，并且通过使用套管针将导管外置到开口位点。在右胸的背侧面制作切口，并且形成口袋以容纳开口。然后将套管通过套管针移动到口袋并附接至开口。然后将开口用适当大小的不可吸收的单丝缝线锚定到下面的肌肉组织，并以适当的方式闭合肌肉、筋膜和皮肤。将开口用盐水冲洗。将腹部用适当的可吸收单丝缝线以间断的方式闭合。将筋膜用适当的可吸收缝线以适当的方式分别闭合。将皮肤用适当的缝线或U字钉以适当的方式闭合。在麻醉恢复期间，监测动物恢复正常生理功能。
每天检查切口位点最少14天。根据需要施用抗生素。动物在操作后最少14天未被夹套。
系统维护
使用无菌技术来接近开口。根据需要夹住开口上方的皮毛。在经由胡贝尔尖针(Huber pointed needle)接近开口之前，施加至少3次氯己定擦洗液和溶液的交替擦洗。给药后，用适当的冲洗溶液诸如生理盐水或无菌水冲洗十二指肠开口。
实验
制备给药制剂
用于制备给药溶液的油以商业来源供应使用。Capmul MCM(NF)是辛酸/癸酸的单/二甘油酯的混合物，并且由ABITEC Corporation,Janesville,WI供应。Miglyol 812N是辛酸/癸酸甘油三酯的混合物，并且由由Cremer Oleo Division,Eatontown,NJ供应。Labrafil M 2125CS(NF)被化学定义为亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯NF，并且由Gattefosse,SAINT-PRIEST Cedex,France供应。Peceol被化学定义为单甘油酯、单油酸甘油酯NF，并且由Gattefosse,SAINT-PRIEST Cedex,France供应。Maisine 35-1被化学定义为单甘油酯单亚油酸甘油酯(NF)，并且由Gattefosse,SAINT-PRIEST Cedex,France供应。Labrasol(NF)被化学定义为辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯NF，并且由Gattefosse,SAINT-PRIEST Cedex,France供应。Labrafil M 1944CS被化学定义为油酰基聚乙二醇-6甘油酯(NF)，并且由Gattefosse,SAINT-PRIEST Cedex,France供应。给药溶液全部使用四位分析天平通过称量每种制剂的所有组分来制备，使得每种制剂的10重量％含有测试品药物并且90重量％的油用于该制剂。
生物分析方法
用于定量血浆中母体Mn(II)大环状环配体结构的生物分析方法利用使用MS/MS检测的HPLC并监测单阳离子[单甲酸根合Mn(五氮杂大环)]+络合物的存在。所有生物分析样品测量均在ABC Laboratories利用在ABC验证的Galera生物分析方法作为ABC方法编号81201-MI-02进行，所述分析方法类似于Slomczynska等的美国专利No.8,444,856中描述的方法，所述美国专利在此通过引用整体并入本文。
合成
除非另有说明，否则用于合成本文公开的化合物的所有试剂均购自Sigma-Aldrich并且不经进一步纯化即使用。所有元素分析均由Knoxville,TN的GalbraithLaboratories,Inc.进行和报道。
使用文献程序合成母体Mn(II)五氮杂大环状环二氯络合物，诸如GC4419、GC4401、GC4444和GC4403(以下显示结构)。对于GC4403，使用手性R,R-二氨基环己烷作为原料2，而对于GC4419，即GC4403的镜像对映异构体，使用手性S,S-二氨基环己烷替代3,4。GC4419的合成的剩余部分可在所有方面与公布的用于GC4403的方法相同2。GC4401络合物的合成之前报道于参考文献5中。
含有产生碳上第五手性中心的另外的11-R-甲基取代基的GC4444(并且也源自R,R-二氨基环己烷)的合成由相应的手性四胺进行，其合成作为实施例5C在参考文献6中公布。
合成轴向配体衍生物
还使用相同的母体Mn(II)五氮杂大环状环二氯络合物(GC4419、GC4403、GC4444和GC4401)作为使用通用合成方案合成其它轴向配体结合的衍生物的原料前体，在所述通用合成方案中使用大量过量的阴离子盐置换氯配体，从而产生新的化合物。
实施例2
合成锰(II)双-乙酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,[双-乙酸根合(GC4419)].GC4701
使用500-mL锥形瓶(Erlenmeyer)，向5.3g GC4419中加入100mL去离子(“DI”)水；将混合物剧烈搅拌15-20分钟，然后超声处理5分钟。所得的浅褐色混悬液通过10-20μ多孔漏斗(fritted funnel)过滤(约0.3g固体材料留在漏斗中)。将所得的澄清溶液作为液流一次性加入到乙酸钠溶液(大约429mmol，21当量，在100mL DI水中)中。没有固体分离并且将淡黄色溶液再搅拌5分钟。将溶液转移到分液漏斗中并用二氯甲烷萃取(3X 50mL)。将有机层分离、合并和转移回分液漏斗中。将二氯甲烷溶液用乙酸钠水溶液(32g/100mL)反萃取(2X 50mL)。将二氯甲烷层经MgSO4(约10g)干燥30分钟(在搅拌下)，用10-20μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使溶液干燥。向通过将溶液干燥所得的黄色油状固体中加入甲醇(50mL)。然后将该溶液再次在旋转蒸发器上干燥以得到浅黄色泡沫物/玻璃状物。将该物质在室温下真空干燥两天。
通过HPLC分析分离的淡黄色脆性物质(4.11g，基于GC4419的75％产率)，并显示纯度为99.7％，且元素分析显示0.98重量％的残余氯。元素分析与预期的双-(乙酸根合)结构C25H41MnN5O4·2H2O一致。分析计算值：C,53.00％；H,8.01％；N,12.36％和Mn,9.70％。分析实测值：C,53.10％；H,8.34％；Mn,9.86％,N,12.56％,和Cl(作为总卤素含量),0.98重量％。
实施例3
合成锰(II)双-辛酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,[双-辛酸根合(GC4419)].GC4710
使用500-mL锥形瓶，向10.2g GC4419中加入200mL DI水，剧烈搅拌15-20分钟，然后超声处理5分钟。所得的棕褐色混悬液通过25-50μ多孔漏斗上的45x 20mm硅藻土床(用DI水预洗涤)过滤。将所得的澄清溶液经5分钟作为缓慢液流加入250mL辛酸钠溶液(75g，大约450mmol，11当量)。没有固体分离并且将棕褐色溶液再搅拌5分钟。将溶液转移到分液漏斗中并用DCM萃取(2X 100mL)。将有机层分离、合并、经MgSO4(10g)干燥、过滤并使其在减压下干燥。使用MeOH(75mL)共同蒸发残余DCM，得到浅黄色-棕褐色胶状物。将该胶状物在40℃下真空干燥19h。基于起始GC4419，以73％产率(10.8g)分离淡黄色固体。提交该固体以供元素分析(Galbraith Labs)并且还使用参考文献4中描述的色谱法通过HPLC进行分析。
HPLC显示出99.5％的纯度(0.14％单胺GC4520)。元素分析与半水合物C25H41MnN5O4·0.5H2O,FW 734.93(anhyd)的结构一致。分析计算值：C,63.05％；H,9.39％；N,9.94％和Mn,7.79％。分析实测值：C,63.21％；H,9.80％；Mn,7.97％,N,9.63％和Cl(作为总卤素含量),<150ppm。
实施例4
合成锰(II)双-新戊酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,[双-新戊酸根合(GC4419)].GC4709
将新戊酸钠盐(6.4g)加入125mL锥形瓶烧瓶并在50mL无水EtOH中溶解(升温至约40℃)(溶液几乎无色)。一旦将新戊酸钠溶液冷却回室温，加入含有溶于30mL无水EtOH中的5.3g GC4419的溶液(溶液呈棕褐色)。混合后立即观察到NaCl的沉淀。将浅棕褐色混悬液在室温和Ar下搅拌1h，然后置于冰箱(2-8℃)中过夜。使用配衡的10-20μ多孔漏斗(约1.1g固体氯化钠盐留在漏斗中)过滤所得的浅棕褐色混悬液，并使用旋转蒸发仪将溶剂从滤液中除去。来自旋转蒸发仪的湿残余物进一步真空干燥15分钟。加入IPA(100mL)并将混合物涡旋1小时，然后置于冰箱中过夜。第二天，过滤后，分离并丢弃1.28g白色固体。使用旋转蒸发仪将澄清的棕褐色-黄色滤液变成湿固体。
将二氯甲烷(100mL)加入到湿固体。混合物变成凝胶状混悬液并在37℃下搅拌混合1小时。使用配衡的10-20μ多孔漏斗过滤混悬液，并且分离并丢弃1.7g另外的白色固体。用旋转蒸发仪除去滤液的溶剂，得到棕褐色浆料。将MeOH(75mL)加入到该棕褐色浆料并在经由旋转蒸发仪除去溶剂后得到棕褐色半固体。将该物质真空干燥72h，得到呈棕褐色固体的GC4709，将其提交进行元素分析。HPLC显示出99.5％的纯度。元素分析与结构C31H53MnN5O4·0.5H2O,FW614.73(anhyd)一致。分析计算值：C,59.69％；H,8.73％；N,11.23％和Mn,8.81％。分析实测值：C,59.87％；H,8.44％；Mn,8.45％,N,10.88％和Cl(作为总卤素含量),约0.08％(784ppm)。
实施例5
合成锰(II)双-环己烷丁酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,[双-环己烷丁酸根合(GC4419)].GC4707.
将环己烷丁酸纳(5.77g)加入到125mL锥形瓶烧瓶中，然后尝试在15分钟内在搅拌下将其溶解在50mL无水EtOH中。混合物变成凝胶状，并再加入50mL EtOH(无水)，总共100mL。这种额外的溶剂在升温/超声处理(约40℃)后不能得到澄清的溶液。加入MeOH(10mL)，并在搅拌/超声处理15分钟后得到澄清溶液。将该溶液一次性加入到含有3.6g溶于15mL无水EtOH中的GC4419的溶液(溶液的颜色为棕褐色)中。立即得到微细混悬液。将混悬液搅拌15分钟，然后置于冷冻箱中1h。此时使用10-15μ多孔漏斗过滤混悬液，并将澄清棕褐色滤液在旋转蒸发仪上蒸干。将所得固体在室温下真空干燥过夜。第二天早晨，将棕褐色固体在100mL二氯甲烷(“DCM”)中搅拌以溶解所需的产物，同时留下过量的环己烷丁酸钠盐。过滤(使用10-15μ多孔漏斗并使用2x 30mL DCM在漏斗中洗涤)前将该浆液搅拌3h。使用旋转蒸发仪将所得的黄色滤液蒸发，然后加入100mL MeOH。使用旋转蒸发仪再次蒸发所得的黄色溶液，并将残余物在室温下真空放置过夜。第二天，分离出棕褐色固体。将材料进一步分解并真空干燥过夜，然后使用玛瑙研钵/杵研磨。
通过HPLC分析经分离的棕褐色固体(5.4g，基于GC4419的96％产率)并显示99.6％的纯度。元素分析与[双-(环己烷丁酸根合)GC4419]:C41H69MnN5O4,FW 750.97(anhyd)一致。分析计算值：C,65.58％；H,9.26％；N,9.33％和Mn 7.32％。分析实测值：C,65.29％；H,8.83％；Mn,6.95％,N,9.42％和Cl(作为总卤素含量)0.22重量％。
实施例6
合成锰(II)双-十二烷酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,[双-十二烷酸根合(GC4419)].GC4708.
将十二烷酸钠(6.17g)加入到在500mL锥形瓶烧瓶中的300mL无水EtOH中。在热板上加热(约50℃)的同时搅拌所得白色混悬液(300rpm)。15分钟后，混悬液实际上有所变稠。再加入100mL无水EtOH并将所得浆液超声处理10分钟。然后在搅拌下加入15mL DI水(使其为约96％EtOH)，并在一分钟内将混合物变成澄清溶液。向该溶液中加入3.6g溶于30mL无水EtOH中的GC4419。所得溶液的颜色呈混浊且浅棕褐色，并将其搅拌2h，然后置于旋转蒸发仪上。去除大约一半的溶剂，随着体积减少，固体材料从溶液中显现出。此时将固体和溶剂两者连同烧瓶的EtOH(50mL)冲洗液转移到25-50μ过滤器漏斗中，并过滤。然后将浅棕褐色滤液再次放入旋转蒸发仪中。进一步蒸发后，得到浅棕褐色固体，将其置于室温下真空过夜。第二天，分离出约4.7g棕褐色固体。加入DCM(100mL)并将混悬液搅拌1h，然后过滤，得到浅黄色滤液。使用旋转蒸发仪除去DCM后，得到浅棕褐色泡沫物，将其在室温下真空干燥48h。
通过HPLC分析棕褐色脆性固体(2.9g，44％产率)并且其显示出96.8％的纯度。
实施例7
合成锰(II)双-苯基乙酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,[双-苯基乙酸根合(GC4419)].GC4718.
将苯基乙酸(47.3g)部分溶于DI水(1L)中，并使用固体NaOH滴定至pH 7.6，接着滴加0.5M NaOH水溶液以使pH值至约8.5。苯基乙酸钠溶液的最终体积为约1L。在搅拌下将GC4419作为固体(3.5g)加入400mL苯基乙酸盐溶液中，随后形成一些固体。加入DCM(50mL)并萃取水层。再重复该萃取两次，将所述三次二氯甲烷萃取物合并(约150mL)并用剩余的苯基乙酸盐溶液(4x 150mL)反萃取。将浅黄色DCM溶液经MgSO4干燥30分钟(在搅拌下)，使用10-20μ多孔漏斗过滤，并使其在旋转蒸发仪中干燥。将所得泡沫物溶解于50mL MeOH中并使其再次干燥以去除痕量的DCM。将黄色泡沫残余物在室温下真空放置过夜。将4.57g(93％产率)淡棕褐色-黄色半结晶固体分离，通过HPLC分析，并显示出纯度为99.6％。元素分析与预期的双-(苯基乙酸根合)结构C37H49MnN5O4一致。分析计算值：C,65.09％；H,7.23％；N,10.26％和Mn,8.05％。分析实测值：C,65.17％；H,7.26％；Mn,7.67％,N,10.08％和Cl(作为总卤素含量),63ppm。
实施例8
合成锰(II)双-苯基乙醛酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚-癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-苯基乙醛酸根合(GC4419)].GC4719.
将苯基乙醛酸(12.4g)加入500mL锥形瓶烧瓶中的200mL DI水中。搅拌5分钟后，得到澄清的无色溶液。将其用呈丸粒的3.2g NaOH处理，并剧烈搅拌混合物。当所有NaOH溶解时测量pH。pH是3.61，并使用5重量％的NaOH水溶液将pH调节至约8.5-9。
通过10-20μ过滤器漏斗过滤5g GC4419在75mL DI水中的浑浊溶液，并将其一次性加入到约一半的经pH调节的苯基乙醛酸钠水溶液(约110mL)中。再搅拌沉淀的白色物质15分钟，然后加入100mL DCM。立即产生黄色DCM层。分离各层，并用第二半苯基乙醛酸钠溶液萃取DCM层。剧烈振摇并使其沉降10分钟后，将DCM层经MgSO4干燥，过滤并使用旋转蒸发仪去除溶剂。将MeOH(50mL)加入旋转蒸发仪烧瓶中，并进一步蒸发黄色溶液以去除残余的DCM。将所得固体在30℃下真空干燥过夜。
通过HPLC分析经分离的浅黄色半结晶固体(7.1g，96％产率，得自GC4419)并显示99.3％的纯度。元素分析显示出以下：C,62.05％；H,6.38％；Mn,7.73％；和N,9.85％。分析实测值：C,62.50％；H,6.29％；Mn,7.73％；N,9.85％和Cl作为总卤素含量55ppm。
实施例9
合成锰(II)双-丙酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂-环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,[双-丙酸根合(GC4419)].GC4711.
将GC4419(11.0g)加入含有200mL DI水的500-mL锥形瓶烧瓶中。剧烈搅拌混合物15-20分钟，同时升温至40℃持续10分钟。使用10-20μ多孔漏斗过滤所得的浅褐色混悬液，得到澄清浅棕褐色溶液。在单独的烧瓶中制备80g丙酸钠在200mL DI水中的水溶液。在500-mL锥形瓶烧瓶中，将GC4419溶液和200mL丙酸钠溶液合并。将所得的棕褐色溶液搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色溶液转移至1-L分液漏斗并用DCM(3X 75mL)萃取。将三个所得的DCM层合并，并转移回分液漏斗中，并将所得DCM溶液用另外的丙酸钠水溶液(3x 70mL)反萃取。将DCM层经MgSO4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)。加入甲醇(100mL)，并使用旋转蒸发仪干燥所得溶液以去除残余的DCM，得到浅棕褐色-黄色固体。将该材料在30℃下真空干燥20h。
获得11.45g经分离的淡黄色固体，其对应于基于GC4419的94％产率。HPLC分析显示纯度为99.6％，且元素分析显示只有873ppm残余氯化物表示为总卤素含量，并且与[双-丙酸根合(GC4419)]结构一致。分析计算值：C,58.05％；H,8.12％；Mn,9.83％；和N,12.54％。分析实测值：C,57.64％；H,8.05％；Mn,9.91％；N,12.51％和Cl作为总卤素含量873ppm。
实施例10
合成锰(II)双-L-苯基甘氨酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-(L)-苯基甘氨酸根合(GC4419)].GC4702
将GC4419(1.5g)在搅拌15分钟下加入含有100mL DI水的250mL锥形瓶烧瓶中。使用20-50μ多孔漏斗过滤所得的浅褐色混悬液。向其中将31.3g L-苯基甘氨酸溶解于400mLDI水中的第二锥形瓶烧瓶中加入8.3g作呈丸粒的NaOH，并剧烈搅拌混合物。当所有NaOH溶解时测量pH。pH为2.30并且用5重量％的NaOH水溶液调节(所得的pH＝9.6)。在250-mL锥形烧瓶中，将GC4419溶液和大约一半(200mL)的L-苯甘氨酸钠溶液合并。将所得的棕褐色溶液搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色溶液转移至1-L分液漏斗并用DCM(3x 50mL)萃取。将三个所得的DCM层合并，并转移回分液漏斗中。将所得的DCM溶液用剩余的L-苯基甘氨酸钠水溶液(4x50mL)反萃取。将DCM层经MgSO4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪干燥。加入甲醇(50mL)，并使用旋转蒸发仪干燥所得溶液以去除残余的DCM，得到浅棕褐色-黄色固体。将该材料在30℃下真空干燥20h。得到5.42g经分离的淡黄色固体(74％产率)。HPLC分析显示纯度为99.5％。元素分析显示出188ppm的残余氯化物。元素分析与作为1.5水合物的预期的GC4702结构C37H51MnN7O4·1.5H2O一致：分析计算值：C,60.07％；H,7.36％；Mn,7.43％；和N,13.25％。分析实测值：C,60.20％；H,7.11％；Mn,7.72％；N,13.30％和Cl作为总卤素含量188ppm。
实施例11
合成锰(II)双-外消旋-苯基甘氨酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,[双-(rac)-苯基甘氨酸根合(GC4419)].GC4720
将GC4419(10.0g)在剧烈搅拌15-20分钟下加入500mL锥形瓶烧瓶中的250mL DI水中。通过20-50μ多孔漏斗过滤所得的浅褐色混悬液。向含有于350mL DI水中的62.7g rac-苯基甘氨酸的第二锥形瓶烧瓶加入16.6g NaOH(两个大致等份，呈丸粒)，并将混合物剧烈搅拌。当所有NaOH溶解并获得澄清溶液时测量pH。pH被测量为12.3，并通过加入一小部分外消旋-苯基甘氨酸粉末来调节至9。将GC4419溶液和一半(约200mL)的外消旋-苯基甘氨酸钠溶液(约105mmol)在500mL锥形瓶烧瓶中合并。将所得的浅褐色溶液搅拌5分钟。将溶液转移至1-L分液漏斗，并用150mL DCM萃取。将有机层分离并用剩余的外消旋-苯基甘氨酸钠水溶液(2x 100mL)反萃取。将DCM层经MgSO4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使其干燥。加入甲醇(75mL)，并使用旋转蒸发仪干燥所得溶液以去除残余的DCM，得到浅棕褐色-黄色固体。将该材料在30℃下真空干燥20h。通过HPLC分析经分离的淡黄色材料(5.42g,74％产率)，显示出99.5％的纯度。元素分析与预期的GC4720结构C37H51MnN7O4·2H2O一致。分析计算值：C,62.35％；H,7.21％；N,13.76％和Mn,7.71％。分析实测值：C,56.89％；H,7.02％；Mn,7.68％,N,13.76％和Cl(作为总卤素含量),0.20％。
实施例12
合成锰(II)双-L-苯基丙氨酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-(L)-苯基丙氨酸根合(GC4419)].GC4704.
将GC4419(10.0.g)在剧烈搅拌下加入500mL锥形瓶烧瓶中的200mL DI水中。使用20-50μ多孔漏斗过滤所得的浅褐色混悬液。单独地，将(L)-苯基丙氨酸(68.39g)加入500-mL锥形瓶烧瓶中的200mL DI水。将苯基丙氨酸混悬液用呈丸粒的固体NaOH(16.6g)处理，并将混合物剧烈搅拌。当所有NaOH溶解时测量pH。pH为11.1，并通过加入L-苯基丙氨酸来下调至pH＝10.24。将GC4419溶液和一半(约100mL)的L-苯基丙氨酸钠溶液在500mL锥形瓶烧瓶中在搅拌下合并。在添加100mL DCM之后，将所得的棕褐色溶液搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色双相溶液转移至1-L分液漏斗，去除有机层并将水层用另外的50mL DCM萃取。将有机层合并并转移回分液漏斗中。将所得的DCM溶液用剩余的丙酸钠水溶液(2x约50mL)反萃取。将DCM层经MgSO4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)。加入甲醇(50mL)，并使用旋转蒸发仪干燥所得的溶液以去除残余的DCM，得到浅棕褐色-黄色固体。将该材料在30℃下真空干燥40h。
经由HPLC分析经分离的棕褐色-黄色无定形粉末(4.1g,55％产率)，并且其显示具有99.6％的纯度。元素分析与作为三水合物的GC4704络合物的预期结构(C39H55MnN7O4·3H2O)一致，显示出以下结果：C,59.19％；H,7.22％；Mn,6.52％；N,12.09％和Cl,0.20％。
实施例13
合成锰(II)双-外消旋-2-苯基丙酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-(rac)-2-苯基丙酸根合(GC4419)].GC4705
将27.5g外消旋-2-苯基丙酸加入到含有200mL DI水的500-mL锥形瓶中。搅拌5分钟后，得到分散体。将其用呈丸粒的固体NaOH(6.84g)处理，并剧烈搅拌混合物。当所有NaOH溶解时测量pH。在添加NaOH之前，pH为2.97(分散体)，并且在添加之后，使用5重量％的NaOH水溶液将其调节至pH约9，产生稍微浑浊的溶液。通过剧烈搅拌制备10g GC4419在350mL DI水中的略微混浊溶液。在1分钟内将2-苯基丙酸盐溶液的pH-调节水溶液的100-mL部分作为缓慢液流加入。沉淀出灰白色半固体，并将整个混合物与DCM(100mL)一起搅拌15分钟。在该时间段后，将两相溶液转移到500-mL分液漏斗中。用DCM(10mL)冲洗锥形瓶烧瓶并将其加入漏斗。将有机层分离并将顶部水层用另外的二氯甲烷(50mL)萃取。将棕褐色颜色的二氯甲烷溶液在分液漏斗中合并，并用后半部分的rac-苯基丙酸钠水溶液(2x 50mL)萃取。剧烈振摇并每次沉降10分钟后，将DCM层经MgSO4(20g)干燥，过滤并去除溶剂。加入甲醇(75mL)并使用旋转蒸发仪干燥所得溶液以去除残余的DCM。将所得的胶状材料在35℃下真空干燥过夜。
将经分离的淡米色固体(14.6g,95％产率)通过HPLC分析，并且其显示纯度为99.7％。元素分析与GC4705的预期结果C39H53MnN5O4一致：C,65.74％；H,7.54％；Mn,7.57％；N,9.76％和Cl,60ppm。
实施例14
合成锰(II)双-外消旋-苯基甘氨酸根合[2S,21S-二甲基(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-(rac)-苯基甘氨酸根合(GC4401)].GC4715.
将GC4401(5g,9.78mmol)加入125mL锥形瓶烧瓶中的50mL DI水中并剧烈搅拌5分钟以提供非常轻微浑浊的淡黄色溶液。然后过滤该溶液并保留滤液溶液。使用第二锥形瓶烧瓶，将外消旋-苯基甘氨酸(30g,198.5mmol)加入200mL DI水，得到无色溶液。将该溶液用呈丸粒的7.9g NaOH处理，并剧烈搅拌混合物。在所有NaOH溶解后测量pH，且结果为11.2。将稍微浑浊的溶液过滤(20-50μ)。在250-mL锥形瓶烧瓶中，将GC4401溶液和一半(100mL)的苯基甘氨酸钠溶液(约105mmol/10当量)合并成一个液流。没有固体分离，并将所得的黄色-棕褐色溶液再搅拌15分钟，然后转移至250-mL分液漏斗，并用二氯甲烷萃取(50mL，约1-2分钟振摇时间)。将有机层分离并转移回分液漏斗上。将该二氯甲烷溶液用剩余的苯基甘氨酸钠水溶液反萃取(每次振摇1-2分钟)。将二氯甲烷层经MgSO4干燥15分钟，用20-50μ多孔漏斗过滤，并用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)。然后将甲醇(50mL)加入到黄色固体中，并将溶液干燥以共蒸发残余的二氯甲烷，从而产生淡黄色固体。将该材料在30℃下真空干燥24h。通过HPLC分析经分离的淡黄色固体(6.5g，基于GC4401的90％产率)，并且其显示纯度为99.5％。元素分析与预期的GC4715结构C39H55MnN7O4·H2O一致。分析计算值：C,63.23％；H,7.48％；N,13.23％和Mn,7.42％。分析实测值：C,60.68％；H,7.31％；Mn,7.06％,N,12.68％和氯(作为总卤素含量),974ppm。
实施例15
合成锰(II)双-外消旋-苯基甘氨酸根合[6R-甲基(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双(rac)2-苯基甘氨酸根合(GC4444)].GC4716.
将GC4444(1g,2mmol)加入在125mL锥形瓶烧瓶中的40mL DI水并剧烈搅拌5分钟，得到浅黄色溶液。在第二250mL锥形瓶烧瓶中，将外消旋-苯基甘氨酸(6g,40mmol)加入100mL DI水，得到无色溶液。将该溶液用NaOH丸粒(1.6g)处理并剧烈搅拌混合物。当所有的NaOH溶解后测量pH值，且结果为12。
在250-mL锥形瓶烧瓶中，合并GC4444溶液和一半(50mL)的苯基甘氨酸钠溶液(约20mmol/10当量)。将所得的黄色-棕褐色溶液与二氯甲烷(50mL)一起剧烈搅拌15分钟，然后转移到250mL分液漏斗。将有机层分离并转移回分液漏斗上。将二氯甲烷溶液用剩余的苯基甘氨酸钠水溶液萃取(每次振摇1-2分钟)。将二氯甲烷层经MgSO4干燥15分钟，用20-50μ多孔漏斗过滤，并在旋转蒸发仪上干燥。向残余的油状固体中加入甲醇(25mL)，得到稍微棕褐色-黄色溶液，将其在旋转蒸发仪上干燥以得到淡黄色固体。将该物质在35℃下真空干燥24h。元素分析与预期的GC4716结构C38H53MnN7O4·H2O一致。分析计算值：C,62.80％；H,7.35％；N,13.49％。分析实测值：C,61.14％；H,7.44％；N,13.08。
基于起始GC4444，分离出6.5g淡黄色粉末，得到90％的产率。将该材料通过HPLC分析，且得到99％的纯度。
实施例16
合成锰(II)双-外消旋-苯基甘氨酸根合[(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-(rac)-2-苯基甘氨酸根合(GC4403)].GC4717.
将GC4403(3g,6.2mmol)加入在125mL锥形瓶烧瓶中的75mL DI水并剧烈搅拌15-20分钟以得到浅橙色溶液。在单独的250-mL锥形瓶烧瓶中，在剧烈搅拌下将18.76g(124mmol)外消旋-苯基甘氨酸加入125mL DI水。向该溶液中加入固体4.9g NaOH。剧烈搅拌10分钟后，得到无色溶液，并测量pH为12。在500-mL锥形瓶烧瓶中合并GC4403溶液和75mL外消旋-苯基甘氨酸钠溶液。将浅褐色溶液再搅拌5分钟。将溶液转移至250-mL分液漏斗，并用二氯甲烷萃取(75mL，约1-2min振摇)。将有机层分离并用剩余的外消旋-苯基甘氨酸钠反萃取。将二氯甲烷层经MgSO4干燥15分钟，用20-50μ多孔漏斗过滤，并用旋转蒸发仪使其干燥(即胶状物)。使用甲醇(25mL)共蒸发残余的二氯甲烷，得到浅橙色固体。将该材料在37℃下真空干燥20h。分离出5.42g淡黄色固体材料，得到基于GC4403的100％产率。通过HPLC分析该材料显示纯度为99.5％。元素分析与预期的GC4717结构C37H51MnN7O4·H2O一致。分析计算值：C,62.35％；H,7.21％；N,13.76％和Mn,7.71％。分析实测值：C,60.72％；H,7.26％；Mn,7.44％,N,13.34％和氯(作为总卤素含量),364ppm。
实施例17
合成锰(II)双-正丁酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-n-丁酸根合(GC4419)].GC4713.
将GC4419(5.0g,10.34mmol)加入到含有100mL DI水的500-mL锥形瓶烧瓶。剧烈搅拌混合物15-20分钟，然后超声处理/升温(使用加热枪)10分钟，测到棕褐色混浊溶液，然后将其过滤以去除痕量不溶物，得到澄清溶液。分别地，将丁酸钠(92g,0.835mol)溶于500mL锥形瓶烧瓶中的200mL DI水中。向含有GC4419溶液的烧瓶中加入100mL丁酸钠溶液。将棕褐色溶液再搅拌5分钟，然后转移至500-mL分液漏斗并用DCM(75mL)萃取。将有机层转移回分液漏斗中并用剩余的丁酸钠水溶液(100mL)反萃取。将DCM层经MgSO4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)。使用甲醇(50mL)溶解固体，然后将此溶液在旋转蒸发器仪干燥，得到浅黄色油状物。将该材料在30℃下进一步真空干燥48h，得到棕褐色固体(4.5g，基于起始GC4419的产率为76％)。HPLC分析显示纯度为99.6面积％。元素分析与预期的GC4713结构C29H49MnN5O4一致。分析计算值：C,59.37％；H,8.42％；N,11.94％和Mn,9.36％。分析实测值：C,59.32％；H,8.55％；Mn,8.80％,N,11.94％和氯(作为总卤素含量),546ppm。
实施例18
合成锰(II)双-苯甲酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-苯甲酸根合(GC4419)]:GC4712.
在含有200mL DI水的500mL锥形瓶烧瓶中，在剧烈搅拌下加入10g GC4419。过滤所得的澄清浅棕褐色溶液以去除痕量水平的不溶物，然后将该溶液在5分钟内作为缓慢液流加入到100mL苯甲酸钠(66g)水溶液(约458mmol,11当量)中。在添加结束时分离出凝胶状白色固体。在剧烈搅拌下，将二氯甲烷(100mL)加入到混合物，从而溶解所有固体物质。然后将所得的两相混合物转移至分液漏斗。将有机层分离，经MgSO4(10g)干燥，过滤，并在旋转蒸发仪上使其减压干燥。向含有残余油性固体的烧瓶中加入甲醇，并将此溶液在旋转蒸发仪上干燥以得到浅黄色固体。将该材料在30℃下真空干燥40h，并得到7.8g(基于GC4419的57％产率)淡黄色-棕褐色固体，将其通过HPLC分析并显示纯度为99.6％。元素分析与C35H45MnN5O4·0.5H2O的预期GC4712结构一致。分析计算值：C,63.34％；H,6.99％；N,10.55％；Mn,8.28％.分析实测值：C,63.07％；H,7.38％；N,10.54％,Mn,8.16％和痕量Cl(211ppm)。
实施例19
合成锰(II)双-L-乳酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-L-乳酸根合(GC4419)]:GC4714.
在含有100mL DI水的500mL锥形瓶烧瓶中，在剧烈搅拌下加入5g(10.34mmol)GC4419。过滤所得的澄清浅棕褐色溶液以去除痕量水平的不溶物，然后向该溶液在5分钟内加入作为缓慢液流的125mL L-乳酸钠(23.4g)水溶液。将所得的棕褐色溶液再搅拌5分钟，然后转移至500-mL分液漏斗并用DCM(75mL)萃取。将有机层转移回分液漏斗上并用剩余的(L)-乳酸钠水溶液(125mL)反萃取。将二氯甲烷层经MgSO4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，并使用旋转蒸发仪使其干燥(即泡沫物)以去除溶剂。然后将甲醇(50mL)加入到烧瓶并用于使用旋转蒸发仪共蒸发残余的DCM以得到棕褐色浆液。将该材料在30℃下进一步真空干燥48h，得到棕褐色固体。
通过HPLC分析经分离的棕褐色无定形固体，并且其显示纯度为99.7％。元素分析与预期的GC4714结构C27H45MnN5O6·H2O一致。分析计算值：C,53.28％；H,7.78％；N,11.51％；Mn,9.03％。分析实测值：C,53.12％；H,7.77％；N,11.91％,Mn,9.06％和Cl(0.87％)。
实施例20
合成锰(II)双-rac-扁桃酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-rac-扁桃酸根合(GC4419)]:GC4706.
向500-mL锥形瓶中加入200mL DI水和12.4g rac-扁桃酸。搅拌该混合物5分钟后，得到澄清无色的溶液。将其用呈丸粒的3.2g NaOH处理，并剧烈搅拌混合物。在所有NaOH溶解后测量pH。pH为3.61，并使用5重量％NaOH水溶液将其调节至低碱性(得到pH＝9.67)。将5g GC4419在100mL DI水中的浑浊溶液过滤(20-50μ)，并一次性加入1/2的经pH调节的钠盐水溶液。将沉淀的白色粘性材料再搅拌5分钟，并置于2-8℃的冰箱中过夜。第二天早晨，将混悬液转移到250-mL分液漏斗中，并且用100mL二氯甲烷冲洗锥形瓶烧瓶，将该混悬液和二氯甲烷洗涤液合并在分液漏斗中。二氯甲烷层立即变成浅棕褐色-黄色。分离各层，并将二氯甲烷层用后半部分的扁桃酸钠水溶液萃取。剧烈振动并静置10分钟后。将二氯甲烷层经MgSO4(10g)干燥，过滤并去除溶剂。加入甲醇(50mL)并蒸发黄色溶液，以经由旋转蒸发仪共蒸馏剩余的二氯甲烷。将所得泡沫物在30℃下真空干燥过夜。通过HPLC分析经分离的灰白色粉末(6.7g,91％产率)，并且显示出纯度为99.5％。
元素分析与预期的GC4706结构一致，并显示出以下结果：C,61.64％；H,7.04％；Mn,7.16％；N,9.30％和Cl,66ppm(0.0066％)。来自1/3-水合物质的Delta(Δ)值：C,0.52％；H,0.04％；Mn,0.07％；N,0.08％和Cl 0％。
实施例21
合成锰(II)双-L--缬氨酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环-庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-(L)-缬氨酸根合(GC4419)]:GC4746.
将GC4419(3.0g,6.2mmol)加入到含有100mL DI水的250-mL锥形瓶烧瓶中。剧烈搅拌混合物15-20分钟以得到浅褐色溶液。在单独的烧瓶中制备58.6g L-(+)-缬氨酸(0.5mol)和NaOH(20g,0.5mol)在200mL DI水中的水溶液。将该溶液的pH记录为11.7。在500-mL锥形瓶烧瓶中将GC4419溶液和一半的缬氨酸钠溶液合并在一起。将所得的溶液再搅拌5分钟并转移至0.5-L分液漏斗并用100mL二氯甲烷萃取。将有机层分离，转移回分液漏斗中并用剩余的缬氨酸钠水溶液反萃取。将二氯甲烷层分离并使用旋转蒸发仪去除溶剂。使用甲醇(50mL)共蒸发残余的二氯甲烷，得到浅棕色固体。将该材料在40℃下真空干燥20h。
获得3.4g经分离的浅灰色固体，其对应于基于GC4419的83％产率。HPLC分析显示纯度为99.6％，且元素分析显示0.67％残余氯化物表示为总卤素含量并且与GC4746·0.5H2O结构一致。分析计算值：C,56.87％；H,8.77％；Mn,8.39％；和N,14.97％。分析实测值：C,57.22％；H,8.70％；Mn,7.88％；N,14.12％和Cl(作为总卤素含量)0.67％。
实施例22
合成锰(II)双-丙酸根合[6R-甲基(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-丙酸根合(GC4444)]:GC4747.
将GC4444(1.6g,3.2mmol)加入到含有50mL DI水的125-mL锥形瓶烧瓶中。剧烈搅拌混合物15-20分钟，得到淡黄色溶液。在单独的烧瓶中制备6.15g丙酸钠于100mL DI水中的水溶液。在250-mL锥形瓶烧瓶中合并GC4444和丙酸钠溶液。将所得溶液搅拌15分钟并转移至0.25-L分液漏斗并用50mL二氯甲烷萃取。将有机层分离并使用旋转蒸发仪去除溶剂。使用甲醇(25mL)共蒸发残余的二氯甲烷，得到浅褐色固体。将该材料在40℃下真空干燥24h。
获得1.1g经分离的浅棕褐色固体，其对应于基于GC4444的60％产率。HPLC分析显示纯度为99.5％，且元素分析显示1.44％残余氯化物表示为总卤素含量并且与GC4747·0.5H2O结构一致。分析计算值：C,57.82％；H,8.32％；Mn,9.45％；和N,12.04％。分析实测值：C,58.19％；H,8.50％；Mn,9.39％；N,12.36％和Cl(作为总卤素含量)1.44％。
实施例23
合成锰(II)双-丙酸根合[(4aR,13aR,17aR,21aR)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-丙酸根合(GC4403)]:GC4748.
将GC4403(3.0g,6.2mmol)加入到含有75mL DI水的250-mL锥形瓶烧瓶中。剧烈搅拌混合物15-20分钟，得到浅褐色溶液。在单独的烧瓶中制备23.8g丙酸钠于75mL DI水中的水溶液。在500-mL锥形瓶烧瓶中将GC4403溶液和40mL丙酸钠溶液合并在一起。将所得溶液再搅拌5分钟并转移至0.5-L分液漏斗并用50mL二氯甲烷萃取。将有机层分离，转移回分液漏斗中并用剩余的丙酸钠水溶液(35mL)反萃取。将二氯甲烷层分离并使用旋转蒸发仪去除溶剂。甲醇(25mL)用于共蒸发残余的二氯甲烷，得到浅褐色固体。将该材料在40℃下经周末真空干燥。
获得2.7g经分离的浅褐色固体，其对应于基于GC4403的78％产率。HPLC分析显示纯度为97.3％(1.2％单胺GC4520)，且元素分析显示0.356％残余氯化物表示为总卤素含量并且与GC4748结构一致。分析计算值：C,58.05％；H,8.12％；Mn,9.83％；和N,12.54％。分析实测值：C,58.00％；H,8.45％；Mn,9.57％；N,12.53％和Cl(作为总卤素含量)0.356％。
实施例24
合成锰(II)双-丙酮酸根合[(4aS,13aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-d苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-丙酮酸根合(GC4419)]:GC4749
使用500-mL锥形瓶，将150mL DI水加入到GC4419(FW 483.38,5g,10.34mmol)中并剧烈搅拌15-20分钟以使其溶解。在第二锥形瓶中，将丙酮酸(72.83g,0.827mol)加入到400mL DI水中。在搅拌混悬液的同时，加入NaOH(0.83mol,33.2g)并继续搅拌直至得到澄清无色的溶液。该溶液的pH为约12。在500-mL锥形瓶烧瓶中，将GC4419溶液和一半的丙酮酸钠溶液合并。没有固体分离，并将棕褐色混合物再搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色溶液转移至1-L分液漏斗并用DCM萃取(100mL，每次振摇约1-2分钟)。水溶液的颜色为浅粉紫色。将DCM层用剩余的丙酮酸钠水溶液反萃取。将DCM层经MgSO4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，然后可以使用旋转蒸发仪使其干燥。然后可以使用MeOH(50mL)来共蒸发残余的DCM，得到固体。可以将该材料在30℃下真空干燥至少20h。该固体可以通过元素分析、MS和HPLC来表征。
实施例25
合成锰(II)双-L-丙氨酸根合[(4aS,13aS,17aS,21aS)-1,2,3,4,4a,5,6,12,13,13a,14,15,16,17,17a,18,19,20,21,21a-二十氢-11,7-次氮基-7H-二苯并[b,h][1,4,7,10]四氮杂环庚癸炔-κN5,κN13,κN18,κN21,κN22]-,.[双-L-丙氨酸根合(GC4419)]:GC4750
使用500-mL锥形瓶，将150mL DI水加入到GC4419(FW 483.38,5g,10.34mmol)中并剧烈搅拌15-20分钟以使其溶解。在第二锥形瓶中，将L-(+)-丙氨酸(73.7g,0.827mol)加入到400mL DI水中。在搅拌混悬液的同时，加入NaOH(0.83mol,33.2g)并继续搅拌直至得到澄清无色的溶液。该溶液的pH为12.1。在500-mL锥形瓶烧瓶中，将GC4419溶液和一半的丙氨酸钠溶液合并。没有固体分离，并将棕褐色混合物再搅拌5分钟。将浅棕褐色-黄色溶液转移至1-L分液漏斗并用DCM萃取(100mL，每次振摇约1-2分钟)。水溶液的颜色为浅粉紫色。将DCM层用剩余的丙酮酸钠水溶液反萃取。将DCM层经MgSO4干燥15分钟(在搅拌下)，使用20-50μ多孔漏斗过滤，然后可以使用旋转蒸发仪使其干燥。然后可以使用MeOH(50mL)来共蒸发残余的DCM，得到固体。可以将该材料在30℃下真空干燥至少20h。该固体可以通过元素分析、MS和HPLC来表征。
结果
在下表I中总结了来自具有各种Mn(II)五氮杂大环状环络合物的各种轴向配体衍生物的各种纯单一基础油制剂的小型猪的id给药的生物利用率数据。在每个实例中，测试品药物化合物的浓度为总制剂的10重量％。
表I
在以下实例中，显示了各种测试品衍生物的十二指肠内(id)或iv给药后母体Mn(II)五氮杂大环状环络合物的血浆浓度与测试品的给药后的时间的图。这些实例选自表I(以上)中列出的实例。在所有实例中，生物利用率％基于测试品药物的血浆水平的比较，所述比较获自浓度值的比较，所述浓度值由使用与iv给药所利用的相同的猪的id给药获得，用于计算100％生物利用率AUC值。
在图1中显示了在通过iv或id递送施用测试品药物之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的特性图。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后GC4419的血液水平被认为是100％生物可利用的，并且还显示了iv施用GC4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的以下的制剂的10重量％：1)GC4419的双-L-苯基甘氨酸衍生物(GC4702)，2)GC4419的双-L-苯基丙氨酸衍生物(GC4704)，和3)GC4419的双-外消旋-苯基甘氨酸衍生物(GC4720)作为它们的Capmul MCM制剂与iv施用1mg/kg剂量的GC4419本身相比较。
在图2中显示了在施用在Peceol中配制以供id递送的测试品药物之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的特性图。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为GC4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，并且还显示了iv施用GC4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的以下的制剂的10重量％：1)GC4419，2)GC4419的双-乙酸根离子衍生物(GC4701)，和3)GC4419的双-苯基乙醛酸根离子衍生物(GC4719)和4)GC4419的双-外消旋-2-苯基丙酸根离子衍生物(GC4705)作为它们的Peceol制剂与iv施用GC4419本身相比较。
在图3中显示了在施用在Labrafil M2125CS中配制以供id递送的测试品药物之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的特性图。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为GC4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，并且还显示了iv施用GC4419的水性制剂后的血浆浓度。在该图中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的以下的制剂的10重量％：1)GC4419，2)GC4419的双-乙酸根离子衍生物(GC4701)，和3)GC4419的双-辛酸根离子衍生物(GC4710)作为它们的Labrafil M2125CS制剂与在相同组的猪中的GC4419本身的iv给药相比较。
在图4中显示了在施用在Labrafil M2125CS中配制以供id递送的测试品药物之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的特性图。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为GC4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，并且还显示了iv施用GC4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的以下的制剂的10重量％：1)GC4419的双-新戊酸根离子衍生物(GC4709)，2)GC4419的双-丙酸根离子衍生物(GC4711)，和3)GC4419的双-丁酸根离子衍生物(GC4713)作为它们的LabrafilM2125CS制剂与在相同组的猪中的GC4419本身的iv施用相比较。
在图5中显示了在施用在Capmul MCM中配制以供id递送的测试品药物之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4401的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的特性图。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为GC4401)的血液水平被认为是100％生物可利用的，并且还显示了iv施用GC4401的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的以下的制剂的10重量％：1)GC4401和2)GC4401的双-外消旋-苯基甘氨酸衍生物(GC4715)作为它们的Capmul MCM制剂与在相同组的猪中的GC4401本身的iv施用相比较。
在图6中显示了在施用在Capmul MCM中配制以供id递送的测试品药物之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4444的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的特性图。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为GC4444)的血液水平被认为是100％生物可利用的，并且还显示了iv施用GC4444的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的以下的制剂的10重量％：1)GC4444和2)GC4444的双-外消旋-苯基甘氨酸衍生物(GC4716)作为它们的Capmul MCM制剂与在相同组的猪中的GC4444本身的iv施用相比较。
在图7中显示了在施用在Capmul MCM中配制以供id递送的测试品药物之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的特性图。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为GC4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，并且还显示了iv施用GC4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的以下的制剂的10重量％：1)GC4419，2)GC4419的双-乙酸根离子衍生物(GC4701)和3)GC4419的双-外消旋-扁桃酸根离子衍生物(GC4706)作为它们的Capmul MCM制剂与在相同组的猪中的GC4419本身的iv施用相比较。
在图8中显示了在施用在Maisine 35-1中配制以供id递送的测试品药物之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的特性图。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为GC4419)的血液水平被认为是100％生物可利用的，并且还显示了iv施用GC4419的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的以下的制剂的10重量％：1)GC4419，2)GC4419的双-苯基乙酸根离子衍生物(GC4718)和3)GC4419的双-乙酸根离子衍生物(GC4701)作为它们的Maisine 35-1制剂与在相同组的猪中的GC4419本身的iv施用相比较。
在图9中显示了在通过id递送施用双-外消旋-苯基甘氨酸根离子-GC4403之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4403的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的特性图。以1mg/kg体重(mpk)剂量iv施用后母体药物(在该情况下为GC4403)的血液水平被认为是100％生物可利用的，并且还显示了iv施用GC4403的水性制剂后的血浆浓度。在该实例中，将十二指肠内施用10mg/kg剂量的GC4403(GC4717)的双-外消旋-苯基甘氨酸衍生物制剂的10重量％作为在Capmul MCM中的10重量％浆液与在相同组的猪中的GC4403本身的iv施用相比较。
上面引用的实例显示，键合至Mn(II)离子的轴向配体可以对这些络合物穿透GI道并变得口服生物可利用的能力施加非常深刻且以前未预测的影响。我们发现存在一个相当狭窄的配体结构子集，可以大大增强胃肠(GI)摄取并从而大大提高口服生物利用率。提供增强的口服生物利用率的这个轴向配体结构子集包括图10中所示的那些。
存在影响生物利用率的一些显著的结构特征。首先，在各种油中筛选了广泛的烷基羧酸结构范围的口服生物利用率，并且观察到它们在提供高口服生物利用率方面不等效。事实上，丙酸根离子配体(和相关的乳酸根离子配体–一种OH取代H的丙酸根离子配体，并且可能是基于丙酸根离子配体的其它配体)提供比任何其它羧酸根离子配体好得多的生物利用率；诸如一个碳原子较短链、乙酸根离子或较长链羧酸根离子配体，诸如丁酸根离子或辛酸根离子。其次，有一类独特的源自苯基乙酸的轴向配体；即苯基乙酸根离子配体。这些衍生物在图10所示。与该母体二氯络合物或与其它烷基羧酸根离子络合物(包括乙酸根离子或其它较高分子量的羧酸根离子配体来源的络合物)相比，源自该苯基乙酸根离子类配体的所有络合物都大大提高了生物利用率。第三，这些衍生物之一基于氨基酸，苯基甘氨酸。外消旋-苯基甘氨酸根离子配体增强了所有测试的各种五氮杂大环状配体的生物利用率，表明这不仅是GC4419的母体锰五氮杂环大环状合物的一种孤立作用，而且还通用于这种Mn(II)络合物家族。此外，GC4419的L-苯基甘氨酸根离子衍生物GC4702实际上比其它氨基酸配体(诸如L-苯基丙氨酸根离子或L-缬氨酸根离子络合物)或rac-苯基甘氨酸根离子络合物GC4720更容易被吸收。此外，这种生物利用率增强特性可限于苯基甘氨酸根离子配体衍生物(同样是苯基乙酸的衍生物)，如通过源自L-苯基丙氨酸同源物或L-缬氨酸同源物的络合物的极差的生物利用率所例证，尽管其它氨基酸配体，特别是属于上述丙酸根离子基配体类的L-丙氨酸同系物也可能提供良好的生物利用率。
参考文献
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2.Salvemini，D.，Wang，Z-Q.，Zweier，J.L.，Samouilov，A，Macarthur，H.，Misko，T.P.，Currue，M.G.，Cuzzocrea，S.，Sikorski，J.A.，Riley，D.P.，“A Nonpeptidyl Mimicof Superoxide Dismutase with Therapeutic Activity in Rats”，Science，286，Oct.8，304-6(1999).
3.U.S.Patent No.8,263,568
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Claims (38)

1.一种式(I)的五氮杂大环状环络合物：
其中
M是过渡金属(如，Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2+、V2 +、V3+、V4+或V5+)；
R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A、R9B、R10A和R10B独立地是：
(i)氢；
(ii)部分，其独立选自由以下组成的组：烯基、烯基环烯基、烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、杂环基和芳烷基基团及连接至氨基酸(即α-氨基酸)的α-碳的基团；或
(iii)部分，其独立选自由以下组成的组：
-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(＝O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、-OP(＝O)(OR11)(OR12)，及连接至氨基酸(即α-氨基酸)的α-碳的取代基，其中R11和R12独立地是氢或烷基；
(iv)含有3至20个碳环原子的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环的成员，其包括
(a)R1A或R1B和R2A或R2B；R3A或R3B和R4A或R4B；R5A或R5B和R6A或R6B；R7A或R7B和R8A或R8B；或R9A或R9B和R10A或R10B连同它们各自连接的碳原子；
(b)R10A或R10B和R1A或R1B；R2A或R2B和R3A或R3B；R4A或R4B和R5A或R5B；R6A或R6B和R7A或R7B；或R8A或R8B和R9A或R9B连同它们各自连接的碳原子；或
(c)R1A和R1B；R2A和R2B；R3A和R3B；R4A和R4B；R5A和R5B；R6A和R6B；R7A和R7B；R8A和R8B；R9A和R9B；或R10A和R10B连同它们各自连接的碳原子；或
(v)以上(i)至(iv)中的任一个的组合；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
所述过渡金属M与所述大环氮原子之间的键以及所述过渡金属M与所述轴向配体–OC(O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
2.一种式(IA)的五氮杂大环状环络合物：
其中
M是过渡金属(如Mn2+、Mn3+、Mn4+、Mn6+、Mn7+、Fe2+、Fe3+、Fe4+、Fe6+、Ni2+、Ni3+、Cu1+、Cu2+、V2+、V3+、V4+或V5+)；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B独立地是氢、烃基、经取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或独立选自由以下组成的组的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-C(＝O)NR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(＝O)(OR11)(OR12)、-P(＝O)(OR11)(R12)和-OP(＝O)(OR11)(OR12)，
其中R11和R12独立地是氢或烷基；
U，连同所述大环的相邻碳原子一起形成具有3至20个环碳原子的稠合的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；
V，连同所述大环的相邻碳原子一起形成具有3至20个环碳原子的稠合的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；
W，连同所述大环的氮和与所述大环连接的所述大环的碳原子一起形成具有2至20个环碳原子的芳香族或脂环族、经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，前提是当W是稠合的芳香族杂环时，连接至所述氮的均作为所述杂环和所述大环的一部分的所述氢，及连接至所述碳原子的均作为所述杂环和所述大环一部分的R5和R6不存在；其中
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
所述过渡金属M与所述大环氮原子之间的键以及所述过渡金属M与所述轴向配体–OC(O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
3.一种式(IB)的五氮杂大环状环络合物：
其中
M是Fe+2、Fe+3、Mn+2或Mn+3；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B独立地是氢、烃基、经取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或独立选自由以下组成的组的部分：-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-C(＝O)NR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(＝O)(OR11)(OR12)、-P(＝O)(OR11)(R12)和-OP(＝O)(OR11)(OR12)，
其中R11和R12独立地是氢或烷基；
W1、W2和W3独立地是卤基、氢、经取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、酰基、酰氧基、烷氧基、醚、硫醚或硝基；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
所述过渡金属M与所述大环氮原子之间的键以及所述过渡金属M与所述轴向配体–OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
4.一种对应于式(ICR)或(ICS)的五氮杂大环状环络合物：
其中
M是Fe+2、Fe+3、Mn+2或Mn+3；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B独立地是氢或经取代或未取代的烷基；
W1、W2和W3独立地是卤基或氢；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X2)(-X3)(-X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
所述过渡金属M与所述大环氮原子之间的键以及所述过渡金属M与所述轴向配体–OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
5.一种对应于式(IDR)或(IDS)的五氮杂大环状环络合物：
其中
M是Mn+2或Mn+3；
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A和R10B独立地是氢、甲基、乙基或丙基；
W1、W2和W3独立地是卤基或氢；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(X2)(X3)(X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是(＝O)；并且
所述锰与所述大环氮原子之间的键以及所述锰与所述轴向配体–OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
6.一种对应于式(IER1)、(IES1)、(IER2)、(IES2)、(IER3)或(IES3)的五氮杂大环状环络合物：
其中
Mn是Mn+2或Mn+3；
每个X1独立地是经取代或未取代的苯基或-C(X2)(X3)(X4)；
每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；
每个X3独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X5C(＝O)R13(其中X5是NH或O且R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基)，或连同X4是(＝O)；
每个X4独立地是氢或连同X3是＝O；并且
所述锰与所述大环氮原子之间的键以及所述锰与所述轴向配体–OC(＝O)X1的氧原子之间的键是配位共价键。
7.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是苯基。
8.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是经取代的苯基。
9.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)。
10.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)且每个X2独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基。
11.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)，每个X2是甲基且每个X3是氢、羟基、氨基或连同X4是(＝O)。
12.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)，每个X2是经取代或未取代的苯基且每个X3是氢、羟基、甲基、氨基或连同X4是(＝O)。
13.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)且每个X3是氢、羟基、甲基、乙基、丙基或氨基或连同X4是(＝O)。
14.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)且每个X3是氢、羟基、甲基、乙基、丙基或氨基。
15.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)，每个X2是甲基或经取代或未取代的苯基且每个X3和X4是氢。
16.如权利要求1至14中任一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)且每个X3是氨基。
17.如权利要求1至14和16中任一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)且每个X3是–NH2。
18.如权利要求1至13中任一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)且每个X3连同每个X4分别是(＝O)。
19.如任一前述权利要求所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)且每个-C(X2)(X3)(X4)对应于下表中出现的组合1至9中的任一个：
20.如权利要求19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X2是Ph、X3是H且H4是H。
21.如权利要求19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X2是Ph、X3是OH且H4是H。
22.如权利要求19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X2是Ph、X3是NH2且H4是H。
23.如权利要求19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X2是Ph，并且X3和X4组合为(＝O)。
24.如权利要求19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X2是Ph、X3是CH3且H4是H。
25.如权利要求19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X2是CH3、X3是H且H4是H。
26.如权利要求19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X2是CH3、X3是OH且H4是H。
27.如权利要求19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X2是CH3、X3是NH2且H4是H。
28.如权利要求19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X2是CH3，并且X3和X4组合为(＝O)。
29.如权利要求1至10中任一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X1是-C(X2)(X3)(X4)且X3是-X5C(＝O)R13，并且每个-C(X2)(X3)(X4)对应于下表中出现的组合1至4中的任一个：
组合 X2 X3 X4 1 Ph NHC(＝O)R13 H 2 Ph OC(＝O)R13 H 3 CH3 NHC(＝O)R13 H 4 CH3 OC(＝O)R13 H
其中R13是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR14其中R14是C1-C18烷基、经取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基。
30.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的五氮杂大环状环络合物和适用于施用的药学上可接受的赋形剂。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于口服施用给人类受试者。
32.如权利要求30或31所述的药物组合物，其包含亲脂性表面活性剂和油中的至少一种。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述亲脂性表面活性剂和所述油中的至少一种包括以下中的至少一种：脂肪酸的单-和/或二甘油酯；脂肪酸的单-和/或二-甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯和/或酒石酸酯；脂肪酸的丙二醇单-和/或二-酯；脂肪酸的聚甘油酯；蓖麻油乙氧基化物；通过使环氧乙烷与脂肪酸或脂肪酸的甘油酯反应形成的酸和酯乙氧基化物；脂肪酸的脱水山梨糖醇酯；天然或氢化植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的转酯产物；醇乙氧基化物；及聚氧乙烯-聚氧丙烯共-共聚物。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述亲脂性表面活性剂和所述油中的至少一种包括以下中的至少一种：辛酸/癸酸的单/二甘油酯的混合物、辛酸/癸酸甘油三酯的混合物、亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯(NF)、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(NF)、单油酸甘油酯(NF)、单甘油酯单亚油酸甘油酯(NF)和辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯(NF)。
35.如权利要求30至34中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈固体或半固体的剂型。
36.如权利要求30至34中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈适用于口服施用的片剂、明胶胶囊、凝胶或混悬液的形式。
37.如权利要求30至36中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含肠溶包衣层。
38.一种用于以五氮杂大环状环络合物向受试者给药的方法，所述方法包括向人类受试者施用如权利要求30至37中任一项所述的组合物。
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