JPH01265025A - Ｎ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導体を含有する癌細胞転移抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導
体群の癌細胞抗転移作用による癌細胞転移抑制剤に関す
る。

〔従来の技術〕

従来の制癌剤は悪性細胞を活性物質の有する殺細胞性或
いは人の免疫系を介して死滅させる活性物質を成分とす
る薬剤が主体であった。この種の薬剤は現在多く研究さ
れ、臨床に用いられているものも有る。しかし癌の治療
に対して未だ充分なものとは言えない。また、固型癌に
関しては外科手術或いは放射線による治療も数多（行わ
れている。これらの現行の種々の療法の有効性は癌細胞
の転移を抑制することで、更に高められることが期待さ
れているが、抗転移を作用の主体とする物質は数少なく
、臨床で本格的に用いられているものは皆無である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は癌の治療を有効、適切に行うに使用する癌細胞
の転移を顕著に抑制する物質を見出し、−れを有効成分
とする癌細胞転移抑制剤を提供することを目的とするも
のである。

〔課題を解決するための手段〕

癌の転移は（イ）癌細胞の原発巣からの遊離、（ロ）脈
管内への播種、（ハ）毛細血管での停滞。

栓塞等を経て標的組織内へ到達し増殖を開始するプロセ
スである。

本発明者らは、この癌の転移の抑制作用を評価する実験
評価系を組み、この実験評価系により下記一般式（１）
で示されるＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導
体が極めて優れた癌細胞転移抑制作用を有することを見
出し本発明を完成した。

本発明は一般式 〔式中Ｘは二重結合を有するか有しない炭素数３〜５の
直鎖状又は分枝鎮状の炭化水素基を表し、Ｙは酸素また
は硫黄を表し、Ｒ１，Ｒ２は同−又は異なる水素原子、
低級アルキル基、又はハロゲン原子を示す〕で表される
Ｎ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導体を有効成
分とする癌細胞転移抑制剤である。

本発明の有効成分である一般式（ｉ）で表されるＮ−買
換＝１−デオキンノジリマインンは１−デオキシノジリ
マイシンを原料としジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）な
ど極性溶媒中で炭酸水素ナトリウムなど塩基存在下アラ
ルキルハライドを反応させ、反応液から単離して得るこ
とができる（特開昭６０−１６６６１６号公報参照）。

尚これらの原料である１−デオキシノジリマイシンは本
発明者らによって、放線菌の代謝産物であるノジリマイ
シン（５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グルコビラノー
ス）（特公昭４３−７６０号公報参照）の還元反応によ
り得られる公知のものである（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
、　２４巻、　２１２５〜２１４４頁、　　１９６８年
）。

そして、このＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘
導体は糖尿病、脂肪過剰血症及び脂肪症に対する治療効
果を有していることは知られている（特開昭６０−１６
６６１６号公報参照）。しかしこの物質が癌細胞転移抑
制作用を有することは知られていない。

本発明の有効成分であるＮ−置換−ｌ−デオキンノジリ
マイシン誘導体としては次の化合物が挙げられる。ただ
し、これらに限定されるものではない。

Ｎ−（２−フェノキシエチル）−１−デオキシノジリマ
イシン、Ｎ−（３−フェノキシプロビル）−１−デオキ
シノジリマイシン、Ｎ−（３−チオフェノキシプロピル
）−１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（４−フェノキ
シブチル）−１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（５−
フェノキシペンケル−１−デオキシノジリマイシン、Ｎ
（３−フェノキシ−トランス−プロペン−１−イル）−
１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（３−フェノキン−
トランス−２−７’ロベニル）−１−デオキシノジリマ
イシン、Ｎ−（４−フェノキシ−トランス−２−ブテニ
ル）−１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（４−チオフ
ェノキシ−トランス−２−ブテニル）−１−デオキシノ
ジリマイシン、Ｎ−（３−ｍ−メチルフェノキンプロピ
ル）−１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（３−ｏ−メ
チルフェノキ／プロピル〉−１−デオキシノジリマイシ
ン、Ｎ−（３−ｐ−メチルフェノキンプロピル）−１−
デオキシノジリマイシン、Ｎ−（３−１）−クロルフェ
ノキン−３−メチル−２−フロベニル）−１−デオキシ
ノジリマイシン、Ｎ−（３−Ｊ−メチルフェノキシ−３
−メチル−２−プロペニル）−１−デオキシノジリマイ
シン、Ｎ−（３−ｐ−クロルフェノキシ−２−プロペニ
ル）−１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（３−ｍ−フ
ルオロフェノキ／−２−プロペニル）−１−デオキシノ
ジリマイシン、Ｎ−（３−ｐ−ブロモフェノキン−２−
プロペニル）−１−デオキシノジリマイシン。

Ｎ−（４−ｐ−クロルフェノキシ−トランス−２〜ブテ
ニル）−１−デオキシノジリマイシン。

本発明の癌細胞転移抑制剤は、上記のＮ−置換−１−デ
オキシノジリマイシンを含有する経口、非経口製剤とし
て臨床的に静脈、動脈、皮膚、皮下、皮内、直腸及び筋
肉内を経由、又は経口にて投与される。また腫瘍に直接
投与することにより、より強し）効果が期待できる。投
与量は投与形態、剤型或いは患者の年令、体重、病態に
より異なるが、概ね１日１００〜３００（１ｍｇを１回
又は数回投与する。

非経口製剤としては無菌の水性又は非水性溶液剤、或い
は乳濁剤があげられる。非水性の溶液剤又は乳濁剤の基
剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、オリーブ油、とうもろこし油、オレ
イン酸エチル等があげられる。また、経口製剤としては
カプセル剤、錠剤、頚粒剤、細粒剤、散剤等があげられ
る。これらの製剤には、賦形剤として澱粉、乳糖、マン
ニット、エチルセルロース、ナトリウムカルホキ／メチ
ルセルロース等が配合され、滑沢剤としてステアリン酸
マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを添加する。

結合剤としはゼラチン、アラビアゴム、セルロースエス
テル、ポリビニルピロリドン等が用いられる。

なお、本発明のを効成分であるＮ−置換−１−デオキシ
ノジリマイシン誘導体であるＮ−（４−フェノ＊／−）
ランス−２−−ｆテニル）−１−デオキシノジリマイシ
ンのマウスでの急性毒性を復腔内投与で調べたところ、
ＬＤＳ。値は１５ｇ／ｋｇ以上であった。

次に本発明の製剤例並びに効果について説明する。

〔実施例１〕 Ｎ−（３−フェノキシプロビル）−１−デオキシノジリ
マイシン　　　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　１３０ｍｇジャガイモデンプ
ン　　　　　　　　　７０ｍｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　２．５ｍｇＮ−（３−フェノキンプロピル）−
１−デオキシノジリマイシン、乳糖及びジャガイモデン
プンを混合し、これにポリビニルピロリドンの２０％エ
タノール溶液を加え均一に湿潤させ、１ｆｆｌ１１１の
網目の篩を通し、４５℃にて’ｌ燥させ、再度１市の網
目の篩を通した。こうして得た頚粒をステアリン酸マグ
不ソウムと混和し錠剤に成型した。

コ実施例２〕 Ｎ−（３−ｍ−メチルフェノキシプロビル）−１−デオ
キシノジリマイシンを約１０μの粒子になるまでピンミ
ルで粉砕した後、その５００ｍｇを注射用バイアルに充
填する。別にＴｗｅｅｎ８０　５　ｍｇ及び日周ＭＷゼ
ラチン１０ｍｇを注射用蒸留水５ｄに溶がし、溶解液と
する。用時、先のバイアルに充填された。Ｎ−（３−ｍ
−メチルフェノキンプロピル）−１−デオキシノジリマ
イシンに、この溶解液５−を加えよく振りまぜ懸濁液と
し、適当景を筋肉内投与する。

効果試験 試験法 マウスの腫瘍細胞であるメラノーマＢ１６株よりフィド
ラ−（Ｆｉｄｌｅｒ）の方法（Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｃ
ａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、　１５巻、　３９９〜４
３９頁、　　１９７８年）を基に３１６高転移株を選択
し、使用した。

転移抑制作用の評価はキジマースダ（Ｋｉｊｉｍａ−Ｓ
ｕｄａ）らの方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、
４６巻、　８５８〜８６２頁、　１９８６年）を基にし
て行った。

先ずＢ１６高転移株を牛胎児血清を加えたダルベコＭＥ
培地（ＤＭＥ培地）に植え、一般式（Ｎで表されるＮ−
ｉ換−１−デオキシノジリマイシンを加え、２〜４日間
、５％ＣＯ２の存在下３７℃で培養し、増窟した細胞を
トリプシン−Ｅ　ＤＴＡ溶液で培養容器より剥がした。

この細胞をＣａ”とＭｇ”を含まないダルベコの平衡塩
類溶液で生細胞としてｌｄ当たりｌＸｌ０’　細胞にな
るように廿濁した。

この懸濁液の０．１−をマウス尾静脈中に注入し、１４
日間飼育した後、開腹して肺を摘出し、肺表面及び内部
に形成されたＢ１６高転移株の転移結節を計数し、薬剤
処理をしなかった対照と比較した。

試１１１１１　　Ｎ−（４−フェノキシ−トランス−２
−ブテニル）−１−デオキシノジリマイシンの細胞障害
性 Ｂ１６高転移株及びマウス由来の腫瘍細胞Ｌ９２９株を
ｌＯ％牛脂児血清を加えたＤＭＥ培地で、５％ＣＯ２の
存在下３７ｔで培養した後、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液
で細胞を培養容器より剥がし、１ｍｆ当たりＢ１６高転
移株は１ＸｌＯ’　細胞、Ｌ９２９株はＩＸＩ（＋３細
胞になるように上記の培地に懸濁した。

この懸濁液の１５０μβをＮ−（４−フェノキン−トラ
ンス−２−ブテニル）−１−デオキシノジリマイシン或
いはアドリアマインン（対照）　ｍ液５０μβにそれぞ
れ加え混合した。これを８１６高転移株では３日間、Ｌ
９２９株では４日間培養し、倒立顕微鏡下で生死を観察
し、細胞障害性を判定した。

その結果は表１の通りであった。

（以下、この頁余白） 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるＮ−（４−フェノキシ−トランス−２−ブテニル）
−１−デオキシノジリマイシンはＢｌａ高転移株及びＬ
９２９株に対して３０μｇ／−でも顕著な細胞障害性を
示さなかった。

試験例２Ｎ−（４−フェノキシ−トランス−２−ブテニ
ル）−１−デオキシノジリマイシンの抗転移作用 ８１６高転移株を１０％牛脂児血清を加えたＤＭＥ培地
に植え、Ｎ−（４−フェノキン−トランス−２−ブテニ
ル）−１−デオキシノジリマイシンを１−当たり３０μ
ｇ加え、５％ＣＯ２の存在下３７℃で３日間培養した。

試験例１と同様の方法で細胞を培養容器より剥がし、１
ｒｎ１当たり生細胞がＩ×１０６細胞になるようＣａ”
とＭｇ−”−を含まないダルベコの平衡塩類溶液に懸濁
し、その０．１ｍｌをＢＤＦ、　マウス（８週令、雄）
の尾静脈に注入し細胞を移植した。１４日間飼育観察後
、開腹して肺を摘出し、肺表面及び内部に形成されたＢ
１６高転移株の転移結節を計数した。その結果を表２に
示した。

表２ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるＮ−（４−）二ツキシートランスー２−ブテニル）
−１−デオキシノジリマイシンの試験群では、肺転移結
節数が少なくなっており、転移が強く抑制されていた。

試験例３Ｎ−（２−フェノキンエチル）−１−デオキシ
ノジリマイシンの抗転移作用試験例２においてＮ−（４
−フェノキシ−トランス−２−ブテニル）−１−デオキ
シノジリマイシンの代わりに、Ｎ−に２−フェノキシエ
チル）−１−デオキシノジリマイシンを使用して、試験
例２と同様の方法で抗転移作用を調べた。その結果は表
３の通りてあった。

表　　３ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるＮ−（２−フェノキ／エチル）−１＝デオキ／ノジ
リマイシンによりＢ１６高転移株のり市への転移が著し
く抑制されていた。

〔発明の効果〕

本発明の癌細胞転移抑制剤は癌細胞の転移を極めて顕著
に抑制し、かつ細胞障害性が非常に少ない薬剤である。

従って、水剤は既存の制癌剤と同時に投与して、また、
外科手術療法或いは放射線療法時に使用することで制癌
効果を著しく高め得る極めて有用な薬剤である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは二重結合を有するか有しない炭素数３〜５の
   直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表し、Ｙは酸素ま
   たは硫黄を表し、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一又は異なる水素
   原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示す〕で表
   されるＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導体を
   有効成分とする癌細胞転移抑制剤。