JPH01275531A - 癌細胞転移抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ノジリマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加
物、ノジリマインンＢ、ノジリマイシンＢ亜硫酸付加物
又は１−デオキシノジリマイシンの癌細胞抗転移作用に
よる癌細胞転移抑制剤に関する。

〔従来の技術〕

従来の制癌剤は悪性細胞を活性物質の有する殺細胞性或
いは人の免疫系を介して死滅させる活性物質を成分とす
る薬剤が主体であった。この種の薬剤は現在多く研究さ
れ、臨床に用いられているものも有る。しかし癌の治療
に対して未だ充分なものとは言えない。また、固型癌に
関しては外科手術或いは放射線による治療も数多く行わ
れている。これらの現行の種々の療法の有効性は癌細胞
の転移を抑制することで、更に高められる事が期待され
ているが、抗転移を作用の主体とする物質は数少なく、
臨床で本格的に用いられているものは皆無である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は癌の治療を有効、適切に行うに使用する癌細胞
の転移を顕著に抑制する物質を見出し、これを有効成分
とする癌細胞転移抑制剤を提供することを目的とするも
のである。

〔課題を解決するための手段〕

癌の転移は（イ）癌細胞の原発巣からの遊離、（ロ）脈
管内への播種、（ハ）毛細血管での停滞。

栓塞等を経て標的組織内へ到達し増殖を開始するプロセ
スである。

本発明者らは、この癌の転移の抑制作用を評価する実験
評価系を組み、この実験評価系により下記一般式（Ｉ）
で示されるノジリマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加
物、ノジリマイシンＢ、ノジリマイシンＢ亜硫酸付加物
又は１−デオキシノジリマイシンが極めて優れた癌細胞
転移抑制作用を有することを見出し本発明を完成した。

本発明は一般式 〔式中Ｚは−ＯＨ，−９Ｏ，Ｈ基又は水素原子を表し、
Ｒ３，Ｒ２はいずれか一方が水酸基で他方が水素原子を
表す〕で示されるノジリマイシン（５−アミノ−５−デ
オキシ−Ｄ−グルコビラノース）。

ノジリマインン亜硫酸付加物、ノジリマイシンＢ（５−
アミノ−５−デオキシ−Ｄ−マンノピラノース）、ノジ
リマイシンＢ亜硫酸付加物、又は１−デオキシノジリマ
イシンを有効成分とする癌細胞転移抑制剤である。

本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表される当該化
合物は公知である。

ノジリマイシンは、本発明者らにより見出されり放線菌
〔ストレプトミセス　ラベンジュＬｚ（ＳｔｒｅｐｔＯ
Ｉ′！１ｙｃｅｓ　１ａｖｅｎｄｕｌａｅ旺−４２５）
の生産する発酵代謝産物である（特公昭４３−７６０号
公報、　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　２０巻　６６〜
？−１頁、　１９６７年参照）。その化学構造は５−ア
ミノ−５−デオキシ−Ｄ−グルコビラノースであり（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　２３巻、　２１２５〜２１４
４頁。

１９６８年参照）　、いわゆるヘテｏ　＠（ｈｅｔｅｒ
ｏ　ｓｕｇａｒ）として天然界より初めて単離された化
合物である。

その亜硫酸付加物は安定な結晶形で存在するため、発酵
液よりの採取、保存、その他の用途にあたって有利な形
態である（明治製菓株式会社　研究年報　１３巻、　　
８０〜８４頁、　　１９７３年、Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ３８巻、１１６〜１１７　頁、　　１９８５年
参照）。

ノジリマイシンＢはノジリマイシン亜硫酸付加物の結晶
母液よりその溶解度の差を利用して採取された化合物で
あり、その構造式は５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−マ
ンノピラノースである（特公昭５８−９６７６号公報、
Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　３７巻、　１５７９〜
１５８６頁、　　１９８４年参照）。

また、１−デオキシノジリマイシンは本発明者らによっ
て放線菌の代謝産物である上記ノジリマイシン（ｖＦ公
昭４３−７６０号公報参照）の還元反応により得られる
公知のものである（Ｔｅｒｔａｈｅｄｒｏｎ、　２４巻
、　　２１２５〜２１４４頁、　　１９６８年参照）。

これらは何れもα、β−グルコシダーゼ、α−マンノシ
ダーゼ阻害活性が知られている（Ａｇｒｉｃ。

Ｂｉｏ！、Ｃｈｅｍ、３４巻、９６６　頁、　　１９７
０年、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉ。

ｔｉｃｓ、　　３７巻、　　１５７９〜１５８６頁、　
　１９８４年参照）。

しかし、これらの物質が癌細胞転移抑制作用を有するこ
とは知られていない。

本発明の癌細胞転移抑制剤は上記のノジリマイシン、ノ
ジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリフインンＢ、ノジリ
マインンＢ亜硫酸付加物、又はＩ−デオキシノジリマイ
シンを含有する経口、非経口製剤として臨床的に静脈、
動脈、皮膚、皮下。

皮内、直腸及び筋肉内を経由、又は経口にて投与される
。また腫瘍に直接投与することにより、より強い効果が
期待できる。投与量は投与形態、剤型或いは患者の年令
、体重、病態により異なるが、概ね１日１００〜３００
０ｍｇを１回又は数回投与する。

非経口製剤としては無菌の水性又は非水性溶液剤、或い
は乳濁剤があげられる。非水性の溶液剤又は乳濁剤の基
剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、オリーブ油、とうもろこし油、オレ
イン酸エチル等があげられる。また、経口製剤としては
カプセル剤、錠剤、頚粒剤、細粒剤、牧剤等があげられ
るっこれらの製剤には、賦形剤として１ａ粉、乳糖、マ
ンニット、エチルセルロース、ナトリウムカルボキンメ
チルセルロース等が配合され、滑沢剤としてステアリン
酸マグネシウム又はステアリン酸カルシラムを添加する
。結合剤としはゼラチン、アラビアゴム、セルロースエ
ステル、ポリビニルピロリドン等が用いられる。

なお、本発明の有効成分に関しノジリマイシン亜硫酸付
加物及びノジリマイシンＢ亜硫酸付加物をマウス（５匹
）にそれぞれ経口投与した結果、急性毒性のＬＤ、。値
はいずれも６ｇ／ｋｇ以上であった。

次に本発明の製剤例並びに効果について説明する。

〔実施例１〕 ノジリマイシン　　　　　　　　　　　５００ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　１３０＋ｔ＋ｇジャガ
イモデンプン　　　　　　　　　７０ｍｇポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　２．５ｍｇノジリマイシン、乳糖及び
ジャガイモデンプンを混合し、これにポリビニルピロリ
ドンの２０％エタノール溶液を加え均一に湿潤させ、１
　ｍｍの網目の篩を通し、４５℃にて乾燥させ、再度１
　ｍｍの網目の篩を通した。こうして得た頚粒をステア
リン酸マグネシウムと混和し錠剤に成型した。

〔実施例２〕 ノジリマイシンＢ亜硫酸付加物を約１０μの粒子になる
までピンミルで粉砕した後、その５００ｍｇを注射用バ
イアルに充填する。別にＴｗｅｅｎ８０　５　ｍｇ及び
日周精製ゼラチン１０ｍｇを注射用蒸留水５ｍｐに溶か
し、溶解液とする。用時、先のバイアルに充填されたノ
ジリマイシンＢ亜硫酸付加物に、この溶解液５ｍｌを加
えよく振りまぜ懸濁液とし、適当量を筋肉内投与する。

効果試験 試験法 マウスの腫瘍細胞であるメラノーマＢ　１’６株よりフ
ィドラ−（Ｆｉｄｌｅｒ）の方法（Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ
　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、　　１５巻、　３９
９〜４３９頁、　　１９７８年）を基にＢ１６高転移株
を選択し、使用した。

転移抑制作用の評価はキジマースダ（Ｋｉｊｉｍａ−３
ｕｄａ）らの方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、
４６巻、８５８〜８６２頁、　１’９８６年）を基にし
て行った。

先ずＢ１６高転移株を牛胎児血清を加えたダルベコＭＥ
培地（Ｄ　Ｍ　Ｅ培地）に植え、一般式（Ｉ）で表され
るノジリマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジ
リマイシンＢ、ノジリマイシンＢ亜硫酸付加物又は１−
デオキシノジリマイシンを加え、２〜４日間、５％Ｃ０
２の存在下３７℃で培養し、堆層した細胞をトリプシン
−ＥＤＴＡ溶液で培養容器より剥がした。この細胞をＣ
ａ”とＭｇ″゛を含まないダルベコの平衡塩類溶液で生
細胞として１−当たりｌＸｌ０＠　細胞になるように懸
濁した。

この懸濁液の０．１ｍｆをマウス尾静脈中に注入し細胞
を移植し１４日間飼育した後、開腹して肺を摘出し、肺
表面及び内部に形成されたＢ１６高転移株の転移結節数
を数え、薬剤処理をしなかった対照と比較した。

試験例１　ノジリマイシンＢ亜硫酸付加物の細胞障害性 Ｂ１６高転移株を１０％牛脂児血清を加えたＤＭＥ培地
で５％Ｃ○２の存在下３７℃で培養した後、トリプシン
−ＥＤＴＡ溶液で細胞を培養容器より剥がし、１ｍ１当
たり８１６高転移株をｌＸｌ０’細胞になるように上記
の培地に懸濁した。この懸濁液の１５０μｌをノジリマ
イシンＢ亜硫酸付加物或いはアドリアマイシン（対照）
溶液５０μβにそれぞれ加え混合した。この後４日間培
養し、倒立顕微鏡下で生死を観察し、細胞障害性を判定
した。その結果は表１の通りであった。

表　　１ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるノジリマイシンＢ亜硫酸付加物はＢ１６高転移株に
対して１０μｇ　／　ｍ１！という濃度でも顕著な細胞
障害性を示さなかった。

試験例２　ノジリマイシンＢ亜硫酸付加物及び１−デオ
キシノジリマイシンの抗転移作用Ｂ１６高転移株を１０
％牛脂児血清を加えたＤＭＥ培地に植え、ノジリマイン
ンＢ亜硫酸付加物又は１−デオキシノジリマイシンを１
１ｎ１当たりそれぞれ１０又は３０μｇ加え、５％Ｃｏ
２の存在下３７℃で３日間培養した。試験例１と同様の
方法で細胞を培養容器より剥がし、１ｍ１当たり生細胞
がｌＸｌ０’細胞になるようＣａ”とＭｇ＝”を含まな
い平衡塩類溶液に懸濁し、その０，１ｍｌをＢＤＦ、マ
ウス（８週令、雄）の尾静脈に注入し、細胞を移植した
。

１４日間飼育観察後、開腹して肺を摘出し、肺表面及び
内部に形成されたＢ１６高転移株の転移結節数を数えた
。その結果を表２に示した。

表　　２ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるノジリマイシンＢ亜硫酸付加物及び１−デオキシノ
ジリマイシンの処理で肺に形成される転移結節数は大き
く減少した。

〔発明の効果〕

本発明の癌細胞転移抑制剤は癌細胞の転移を極めて顕著
に抑制し、かつ細胞障害性が非常に少ない薬剤である。

従って、水剤は既存の制癌剤と同時に投与して、また、
外科手術療法或いは放射線療法時に使用することで制癌
効果を著しく高め得る極めて有用な薬剤である。

特許出願人　　明　治　製　菓　株式会社代理人　新井
　　力（ほか２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｚは−ＯＨ、−ＳＯ＿３Ｈ基又は水素原子を表し
   、Ｒ＿１、Ｒ＿２はいずれか一方が水酸基で他方が水素
   原子を表す〕で示されるノジリマイシン（５−アミノ−
   ５−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース）、ノジリマイシ
   ン亜硫酸付加物、ノジリマイシンＢ（５−アミノ−５−
   デオキシ−Ｄ−マンノピラノース）、ノジリマイシンＢ
   亜硫酸付加物、又は１−デオキシノジリマイシンを有効
   成分とする癌細胞転移抑制剤。