JPH01207235A - 癌細胞転移抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導体
群の癌細胞抗転移作用による癌細胞転移抑制剤に関する
。

〔従来の技術〕

従来の制癌剤は悪性細胞を活性物質のをする殺細胞性或
いは人の免疫系を介して死滅させる活性物質を成分とす
る薬剤が主体であった。この種の薬剤は現在多く研究さ
れ、臨床に用いられているものも有る。しかし癌の治療
に対して未だ充分なものとは言えない。また、固型癌に
関しては外科手術或いは放射線による治療も数多く行わ
れている。これらの現行の種々の療法の有効性は癌細胞
の転移を抑制することで、更に高められる事が期待され
ているが、抗転移を作用の主体とする物質は数少なく、
臨床で用いられているものは皆無である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は癌の治療を有効、適切に行うに使用する癌細胞
の転移を顕著に抑制する物質を見出し、これを有効成分
とする癌細胞転移抑制剤を提供することを目的とするも
のである。

〔課題を解決するための手段〕

癌の転移は（イ）癌細胞の原発巣からの遊離、（ロ）脈
管内への播種、（ハ）毛細血管での停滞。

栓塞等を経て標的組織内へ到達し増殖を開始するプロセ
スである。

本発明者らは、この癌の転移の抑制作用を評価する実験
評価系を組み、この実験評価系により下記一般式（１）
で示されるＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導
体が極めて優れた癌細胞転移抑制作用を有することを見
出し本発明を完成した。

本発明は一般式（１） 〔式中Δは二重結合を有するか有しない炭素数３〜５の
直鎖状又は分岐鎮状の炭化水素基を表し、Ｒ，、Ｒ，は
同−又は異なる水素原子、低級アルキル基、又はハロゲ
ン原子を示す〕 で表されるＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導
体を有効成分とする癌細胞転移抑制剤である。

本発明の有効成分である一般式（Ｉ）で表されるＮ−置
換−１−デオキシノジリマイシンはｌ−デオキシノジリ
マイシンを原料としジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
で炭酸水素ナトリウム及びアラルキルハライドを反応さ
せ、反応液から単離して得ることができる（特公昭５５
−９０５１号公報、特公昭５５−４７６５５号公報参照
）。尚これらの原料であるｌ−デオキシノジリマイシン
は本発明者らによって、放線菌の代謝産物であるノジリ
マイシン（５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グルコビラ
、ノース）（特公昭４３−７６０号公報参照）の還元反
応により得られる公知のものである（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ、　２４巻、　２１２５〜２１４４頁、　　１９
６８年）。

そして、このＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘
導体は血糖上昇抑制作用を有していることは知られてい
る（特公昭５５−９０５１号公報及び特公昭５５−４７
６５５号公報参照）。しかしこの物質が癌細胞転移抑制
作用を有することは知られていない。

本発明の有効成分であるＮ−１！換−１−デオキシノジ
リマイシン誘導体としては次の化合物が挙げられる。た
だし、これらに限定されるものではない。

Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−デオキシノジリマ
イシン、Ｎ−（４−フェニルブチル）−１−デオキシノ
ジリマイシン、Ｎ−（３−フェニルブチル）−１−デオ
キシノジリマイシン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）−
１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（３−フェニル−２
−７’ロペニル）−１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−
（４−フェニル−３−ブテニル）−１−デオキシノジリ
マイシン、Ｎ−（３−メチル−３−フェニル−２−プロ
ペニル）−１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−（３−ｍ
−メチルフェニル−２−７”ロペニル）−１−デオキシ
ノジリマイシン、Ｎ−（３−１）−メチルフェニル−２
−プロペニル）−１−デオキシノジリマイシン、Ｎ−、
（３−ｏ−クロルフェニル−２−プロペニル）−１−デ
オキシノジリマイシン、Ｎ−（３−ｐ−クロルフェニル
−３−メチル−２−プロペニル）−１−デオキシノジリ
マイシン、Ｎ−（３−］）−］メチルフェニルー３−メ
チルー２プロペニル）−１−デオキシノジリマイシン、
Ｎ−（３−ｐ−ブロモフェニル−２−プロペニル）−１
−デオキシノジリマイシン。

本発明の癌細胞転移抑制剤は上記のＮ−置換−ｌ−デオ
キシノジリマイシンを含有する経口、非経口製剤として
臨床的に静脈、動脈、皮膚、皮下、皮内、直腸及び筋肉
内を経由、又は経口にて投与される。また腫瘍に直接投
与することにより、より強い効果が期待できる。投与量
は投与形態、剤型或いは患者の年令、体重、病態により
異なるが、概ね１日１００〜３０００’ｍｇを１回又は
数回投与する。

非経口製剤としては無菌の水性又は非水住溶液剤或いは
乳濁剤があげられる。非水性の溶液剤又は乳濁剤の基剤
としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、オリーブ油、とうもろこし油、オレイ
ン酸エチル等があげられる。また、経口製剤としてはカ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等があげられる
。これらの製剤には、賦形剤として澱粉、乳糖、マンニ
ット、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース等が配合され、滑沢剤としてステアリン酸マ
グネシウム又はステアリン酸カルシラムを添加する。結
合剤としはゼラチン、アラビアゴム、セルロースエステ
ル、ポリビニルピロリドン等が用いられる。

なお、本発明の有効成分であるＮ−置換−１−デオキシ
ノジリマイシン誘導体であるＮ−（３−フェニルプロピ
ル）−１−デオキシノジリマイシン及ＵＮ−（３−７エ
ニルー２−７’ロベニル）−１−デオキシノジリマイシ
ンのマウスでの急性毒性（ＬＤｓ、値）は両方とも０．
５ｇ／ｋｇ以下である。

次に本発明の製剤例並びに効果について説明する。

〔実施例１〕 Ｎ−（３−ｐ−ブロモフェニル−２−プロペニル）−１
−デオキシノジリマイシン　　　５０ｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　１３０ｍｇジャガイモデンプ
ン　　　　　　　　　７０ｍｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　２．５ｍｇ乳糖及びジャガイモデンプンを混合
し、これにポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶
液を加え均一に湿潤させ、ｌ　ｍｍの網目の篩を通し、
４５℃にて乾燥させ、再度１ｍｌ１１の網目の篩を通し
た。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混
和し錠剤に成型した。

〔実施例２〕 Ｎ−（５−フェニルペンチル）−１−デオキシノジリマ
イシンを約１０μの粒子になるまでピンミルで粉砕した
後、その５００ｍｇを注射用バイアルに充填する。別に
Ｔｗｅｅｎ８０　５　ｍｇ及び日周精製ゼラチン１０ｍ
ｇを注射用蒸留水５−に溶かし、溶解液とする。用時、
先のバイアルに充填されたＮ−（５−フェニルペンチル
）−１−デオキシノジリマイシンに、この溶解液５−を
加えよく振りまぜ懸濁液とし、適当量を筋肉的投与する
。

効果試験 試験法 マウスの腫瘍であるメラノーマ８１６株よりフィドラ−
（Ｆｉｄｌｅｒ）の方法（Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

１５巻、３９９〜４３９頁、　１９７８年）を基に８１
６高転移株を選択し、使用した。

転移抑制作用の評価はキジマースダ（にｉｊｉｍａ−５
ｕｄａ）らの方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、
４６巻、　８５８〜８６２頁、　１９８６年）を基にし
て行った。

先ずＢ１６高転移株を牛胎児血清を加えたダルベコ培地
に植え、一般式（Ｉ）で表されるＮ−置換−１−デオキ
シノジリマイシンをカロえ、２〜４日間、５％ＣＯ２の
存在下３７℃で培養し、増殖した細胞をトリプシンとＥ
ＤＴＡ溶液で培養容器より剥がした。この細胞を平衡塩
類溶液で生細胞として１−当たり１×１０６　細胞にな
るように懸濁した。

この懸濁液の０．１ｍｌをマウス尾静脈より移植し、１
４日間飼育した後、開腹して肺を摘出し、肺表面及び内
部に形成されたＢ１６高転移株のコロニーを計数し、薬
剤処理をしなかった対照と比較した。

試験ｅＡＩ　Ｉ　　Ｎ　−（３−フェニルプロピル）−
１−デオキシノジリマイシンの細胞障害性Ｂ１６高転移
株及びマウス由来の腫瘍細胞Ｌ９２９株を１０％牛脂児
血清を加えたダルベコ培地で５％Ｃ０２の存在下３７℃
で培養した後、トリプシンとＥＤＴＡ溶液で細胞を培養
容器より剥がし、１ｍｌ当たりＢ１６高転移株はＩ　Ｘ
ＩＯ’細胞、Ｌ９２９株はｌＸｌ０’細胞になるように
上記の培地に懸濁した。

この懸濁液の１５０ｄをＮ−（３−フェニルプロピル）
−１−デオキシノジリマイシン或いはアドリアマイシン
（対照）溶液５０４にそれぞれ加え混合した。これを８
１６高転移株では３日間、　　Ｌ　９２９株では４日間
培養し、倒立顕微鏡下で生死を判定し、細胞障害性を判
定した。その結果は表１の通りであった。

（以下この頁余白） 表　　１ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるＮ−（３−フェニルプロピル）−１−デオキシノジ
リマイシンはＢ１６高転移株及びＬ９２９株に対して１
００．ｉＩｇ／ｉｆという高濃度でも顕著な細胞障害性
を示さなかった。

試験例２　　Ｎ−（３−７エニルプロビル）−１−デオ
キシノジリマイシンの抗転移作用・　Ｂ１６高転移株を
１０％牛脂児血清を加えたダルベコ培地に植え、Ｎ−（
３−フェニプロビル）−１−デオキシノジリマイシンを
１ｍｌ！当たり３０．１００゜又は３００壓加え、５％
ＣＯ２の存在下３７℃で３日間培養した。試験例１と同
様の方法で細胞を培養容器より剥がし、１ｍｌ当たり生
細胞がＩ　ＸＩＯ’細胞になるよう平衡塩類溶液に懸濁
し、その０．１−をＢＤＦ、　　マウス（８週令、雄）
の尾静脈に投与して移植した。１４日間飼育観察後、開
腹して肺を摘出し、肺表面及び内部に形成されたＢ１６
高転移株のコロニーを計数した。その結果を表２に示し
た。

表２ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるＮ−（３−フェニルプロピル）−１−デオキシノジ
リマイシンは薬剤濃度を上げるのに従って肺に形成され
るコロニーの数は少な（なって右り、肺への転移が強く
抑制されている。

試験例３　　Ｎ−（３−フェニル−２−プロペニル）−
１−デオキシノジリマイシン及びＮ−（３−ｐ−クロル
フェニル−３−メチル−２−プロペニル）−１−デオキ
シノジリマイシンの抗転移作用 試験例２においてＮ−（３−フェニルプロピル）＝１−
デオキシノジリマイシンの代わりに、Ｎ−（３−フェニ
ル−２−プロペニル）−１−デオキシノジリマイシン、
Ｎ　−（３−１−”コルフェニル−３−メチル−２−フ
’ロペニル）−１−ｆ’、ｔ−１−ジノシリマイシンを
使用して、試験例２と同様の方法で抗転移作用を調べた
。ただし、本例ではＢ１６高転移株をマウス当たり２．
５Ｘ１０’細胞づつ各群３匹づつ移植した。その結果は
表３の通りであった。

表　　３ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効を分で
あるＮ−（３−フェニル−２−プロペニル）−１−デオ
キシノジリマイシン、Ｎ−（３−ｐ−１０ルフェニル−
３−メチル−２−７’ロペニル）−１−デオキシノジリ
マイシンによりＢ１６高転移株の肺への転移が著しく抑
制されていた。

〔発明の効果〕

本発明の癌細胞転移抑制剤は癌細胞の拡散、転移を極め
て顕著に抑制し、かつ細胞障害性が非常に少ない薬剤で
ある。従って、既存の制癌剤と同時に投与して、また、
外科手術療法或いは放射線療法時に使用することで制癌
効果を著しく高め得ることができる極めて有用な薬剤で
ある。

特許出願人　　明　治　製　菓　株式会社代　理　人　
　新　井　　　力（ほか２名）手続補正書 昭和６３年８月３日 １、事件の表示 昭和６３年特　許　願第３１０９５号 ２、発明の名称 癌細胞転移抑制剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 氏　名　　（６０９）　　明治製菓株式会社４、代理人 ６、補正の内容 〔１）明細書第７頁第９行「両方とも・・・以下である
。」を「両方ともｉｐ投与で０．５ｇ／ｋｇ以上である
。」に補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは二重結合を有するか有しない炭素数３〜５の
   直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表し、Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２は同一又は異なる水素原子、低級アルキル基、又は
   ハロゲン原子を示す〕で表されるＮ−置換−１−デオキ
   シノジリマイシン誘導体を有効成分とする癌細胞転移抑
   制剤。