JPH01268635A - 糖ラクタムを含有する癌細胞転移抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｄ−グルカロ−δ−ラクタム或いはそのアル
キルエステル群の癌細胞抗転移作用による癌細胞転移抑
制剤に関する。

〔従来の技術〕

従来の制癌剤は、悪性細胞を活性物質の有する殺細胞性
或いは人の免疫系を介して死滅させる活性物質を成分と
する薬剤が主体であった。この種の薬剤は現在多く研究
され、臨床に用いられているものも有る。しかし癌の治
療に対して未だ充分なものとは言えない。また、固型癌
に関しては外科手術或いは放射線による治療も数多く行
われている。これらの現行の種々の療法の有効性は癌細
胞の転移を抑制することで、更に高められる事が期待さ
れているが、抗転移を作用の主体とする物質は数少な（
、臨床で本格的に用いられているものは皆無である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は癌の治療を有効、適切に行うに使用する癌細胞
の転移を顕著に抑制する物質を見出し、これを有効成分
とする癌細胞転移抑制剤を提供することを目的とするも
のである。

〔課題を解決するための手段〕

癌の転移は（イ）癌細胞の原発巣からの遊離、（ロ）脈
管内への播種、（ハ）毛細血管での停滞。

栓塞等を経て標的組織内へ到達し増殖を開始するプロセ
スである。

本発明者らは、この癌の転移の抑制作用を評価する実験
評価系を組み、この実験評価系により下記一般式（Ｉ）
で示されるＤ−グルカロ−δ−ラクタム或いはそのアル
キルエステル群が極めて優れた癌細胞転移抑制作用を有
することを見出し本発明を完成した。

本発明は一般式 〔式中Ｒは水素原子或いは炭素数１〜８個を有する直鎖
又は分枝のアルキル基を示す〕で表されるＤ−グルカロ
−δ−ラクタム又はその薬理上許容される塩乃至はＤ−
グルカロ−δ−ラクタムアルキルエステルを有効成分と
する癌細胞転移抑制剤である。

本発明の有効成分である一般式（＋）で表される当該化
合物は公知である。Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムの製造
法に関しては、本発明者らにより放線菌の醗酵代謝産物
／シリマイシン（５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グル
コビラノース）、　　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　２
３巻、　２１２５頁、　　１９６８年参照）３の化学的
乃至酵素的酸化により達成されている。すなわち、ノジ
リマインンの化学的酸化乃至はグルコースオキシダーゼ
処理により１位水酸基の酸化体を４（Ｄ−グルコ−δ−
ラクタム）、引続き接触空気酸化反応に付すことにより
合成される（明治製菓研究年報、１３巻、８０〜８４頁
、特公昭４５−２８３７５号公報参照）。

Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムアルキルエステルは、Ｄ−
グルカロ−δ−ラクタムにメタノール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等、
又はこれらの混合溶媒中でハロゲン化アルキル又はジア
ゾアルカン類を反Ｓさせることにより得られる（特公昭
５６−３４５８９号公報、特公昭５６−３４５９０号公
報参照）。

これらはいずれもβ−グルクロニダーゼ阻害剤（特公昭
４５−２８３７５号公報、特公昭５６−３４５９０号公
報。

Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　７２．　２０７〜２１１．　
１９７２年参照）としての活性及び抗炎症剤（本発明者
らにより特願昭６２−９０８９９号として出願）として
の評価が既に確定している。しかし、この物質が癌細胞
抑制作用を有することは知られていない。

本発明の有効成分としては次の化合物が挙げられる。た
だし、これらに限定されるものではない。

Ｄ−グルカロ−δ−ラクタム、Ｄ−グルカロ−δ−ラク
タムメチルエステル、Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムエチ
ルエステル、Ｄ−グルカロ−δ−ラクタム−ｎ−プロピ
ルエステル、Ｄ−グルカロ−δ−ラクタム−ｎ−ブチル
エステル。

また、本発明の化合物の薬理上許容される塩類の例とし
ては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土
類金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、
ジエチルアミノエチルアミン等の有機塩基との塩、ピペ
リジン、ピペラジン、モルホリンのようなヘテロ環アミ
ンとの塩乃至はりジン等のアミノ酸との塩などがあげら
れる。

本発明の癌細胞転移抑制剤は上記のＤ−グロ力ローδ−
ラクタム又はＤ−グルカロ−δ−ラクタムアルキルエス
テルを含有する経口、非経口製剤として臨床的に静脈、
動脈、皮膚、皮下、陵内。

直腸及び筋肉内を経由、又は経口にて投与される。

また腫瘍に直接投与することにより、より強い効果が期
待できる。投与量は投与形根、剤型或いは患者の年令、
体重、病態により異なるが、概ね１日１００〜３０００
ｍｇを１回又は数回投与する。

非経口製剤としては無菌の水性又は非水性溶液剤、或い
は乳濁剤があげられる。非水性の溶液剤又は乳濁剤の基
剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、オリーブ油、とうもろこし油、オレ
イン酸エチル等があげられる。また、経口製剤としては
カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等があげられ
る。これらの製剤には、賦形剤として澱粉、乳糖、マン
ニット、エチルセルロース、ナトリウム力ルホ＋ジメチ
ルセルロース等が配合され、滑沢剤としてステアリン酸
マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを添加する。

結合剤としはゼラチン、アラビアゴム、セルロースエス
テル、ポリビニルピロリドン等が用いられる。

なお、本発明の有効成分に関しマウスでの急性毒性のＬ
　Ｉ）ｓｏ値はＤ−グルカロ−δ−ラクタムナトリウム
塩は静注で３ｇ／ｋｇ以上、経ロ投与で５ｇ／ｋｇ以上
で°あり、Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムメチルエステル
は外注で５ｇ／ｋｇ以上、経口投与で１０ｇ／ｋｇ以上
であった。

次に本発明の製剤例並びに効果について説明する。

〔実施例〕

実施例Ｉ Ｄ−グルカロ−δ−ラクタム　カリウム塩０ｍｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１３０ｍｇジャ
ガイモデンプン　　　　　　　　　１０ｍｇポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　１０ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　２．５ｍｇＤ−グルカロ−δ−ラ
クタム　カリウム塩、乳糖及びジャガイモデンプンを混
合し、これにポリビニルピロリドンの２０％エタノール
溶液を加工均一に湿潤させ、１帥の網目の篩を通し、４
５℃にて乾燥させ、再度１　ｍｍの網目の篩を通した。

こうして得た頚粒をステアリン酸マグネシウムと混和し
錠剤に成型した。

実施例２ Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムエチルエステル００ｍｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇＣＭ
Ｃ−カルシウム　　　　　　　　　１００ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　３ｍｇ以上の組成物を
硬質ゼラチンカスセルに充填し、カプセル剤を製造した
。

実施例３ Ｄ−グルカロ−δ−ラクタム　ナトリウム塩を５０ｍｇ
　／−の濃度になるように注射用蒸留水に溶解し、ｌア
ンプル当たり５ｍＩ！ずつを無菌的に分注し、アンプル
を封入した。

効果試験 試験法 マウスの帽瘍細胞であるメラノーマ８１６株よりフィド
ラー（Ｆｉ旧ｅｒ　）の方法（Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｃ
ａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、　　１５巻、　３９９〜
４３９頁、　　１９７８革）を基に８１６高転移株を選
択し、使用した。

転移抑制作用の評価はキジマースダ（Ｋｉｊ＋ｍａ−５
ｕｄａ）らの方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、
４６巻、　８５８〜８６２頁、　　１９８６年）を基に
して行った。

先ずＢｌＳ高転移株を牛胎児血清を加えたダルベコＭＥ
培地（ＤＭＥ培地）に植え、一般式（Ｉ）で表されるＤ
−グルカロ−δ−ラクタム又はＤ−グルカローδ−ラク
タムアルキルエステルを加え、２〜４日間、５％ＣＯ□
の存在下３７℃で培養し、増殖した細胞をトリプシン−
ＥＤＴＡ溶液で培養容器より剥がした。この細胞をＣａ
”とＭｇ”を含まないダルベコの平衡塩類溶液で生細胞
として１ｒｎ１当たりｌＸ１０１′細胞になるように懸
濁した。

二の懸濁液の０．１−をマウス尾静脈中に注入し、１４
日間飼育した後、開腹して肺を摘出し、肺表面及び内部
に形成されたＢ１６高転移株の転移結節を計数し、薬剤
処理をしなかった対照と比較した。

試験例ＩＤ−グルカローδ−ラクタムカルシウム塩の細
胞障害性 Ｂ１６高転移株及びマウス由来の腫瘍細胞Ｌ９２９株を
１０％牛脂児血清を加えたＤＭＥ培地で５％ＣＯ□の存
在下３７℃で培養した後、トリブンンーＥＤＴＡ溶液で
細胞を培養容器より剥がし、１−当たりＢ１６高転移株
はｌＸｌ０’細胞、Ｌ９２９株は１ｘｔｏ’細胞になる
ように上記の培地に９濁した。

この懸濁液の１５０μｌをＤ−グルカロ−δ−ラクタム
カルシウム塩或いはアドリアマイシン（対照）溶液５０
μｌにそれぞれ加え混合した。これをＢ１６高転移株で
は３日間、　　Ｌ　９２９株では４日間培養し、倒立顕
微鏡下で生死を観察し、細胞障害性を判定した。その結
果は表１の通りであった。

表　　１ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるＤ−グルカロ−δ−ラクタムカルシウム塩はＢ１６
高転移株及び５９２９株に対して３０μｇ／−という高
濃度でも顕著な細胞障害性を示さなかった。

試験例２　Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムカルシウム塩の
抗転移作用 ８１６高転移株を１０％生胎児血清を加えたＤＭＥ培地
に植え、Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムカルシウム塩を１
ｍｌ当たり１０μｇ加え、５％ＣＯ７の存在下３７℃で
３日間培養した。試験例１と同様の方法で細胞を培養容
器より剥がし、１ｍｌ当たり゛Ｌ細胞がｌＸｌ０’細胞
になるようＣａ″−とＭｇ−゛を含まないダルベコの平
衡塩類溶液に懸濁し、その０．１−をＢＤＦ、　　マウ
ス（８連合、雄）の尾静脈に注入し、細胞を移植した。

１４日間飼冑観察後、開腹して肺を摘出し、肺表面及び
内部に形成されたＢ１６高転移株の転移結節を計数した
。その結果を表２に示した。

（以下余白） 表２ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるＤ−グルカロ−δ−ラクタムカルシウム塩の処理で
肺に形成される転移結節数は大きく減少した。

試験例３ Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムメチルエステル及びＤ−グ
ルカロ−δ−ラクタムエチルエステルの抗転移作用 試験例２にふいてＤ−グルカロ−δ−ラクタムカルシウ
ム塩の代わりに、Ｄ７グルカローδ−ラクタムメチルエ
ステル及びＤ−グルカロ−δ−ラクタムエチルエステル
を使用して、試験例２と同様の方法で抗転移作用を調べ
た。その結果は表３の通りであった。

表　　３ 以上の試験結果より明らかな通り、本発明の有効成分で
あるＤ−グルカロ−δ−ラクタムメチルエステル及びＤ
−グルカロ−δ−ラクタムエチルエステルにより８１６
高転移株の肺への転移が著しく抑制された。

〔発明の効果〕

本発明の癌細胞転移抑制剤は癌細胞の転移を極めて顕著
に抑制し、かつ細胞障害性が非常に少ない薬剤である。

従って、水剤は既存の制癌剤と同時に投与して、また、
外科手術療法或いは放射線療法時に使用することで制癌
効果を著しく高め得る極めて有用な薬剤である。

特許出願人　　明　治　製　菓　株式会社代理人　新井
　　カ（ほか２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子或いは炭素数１〜８個を有する直鎖
   又は分岐のアルキル基を示す〕で表されるＤ−グルカロ
   −δ−ラクター又はその薬理上許容される塩乃至はＤ−
   グルカロ−δ−ラクタムアルキルエステルを有効成分と
   する癌細胞転移抑制剤。