JPS59500717A - 静細胞作用を有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 静細胞作用を有する医薬製剤 本発明は、請求の範囲の対象に関する。

麦角アルカロイドが薬理作用を有する事は以前から公知である。最近、いくつか の代表物を治療に適用する事が公知となった。たとえば、ブロモクリプチン（イ ン酸水素塩（米国特許第３６８１４９７号明細書）は片頭痛剤として公知である 。トランスージヒｒローリズリド（西ドイツ国特許出願公告第２２３８５４０号 ＦＩＡＩｌｌ書）は、たとえば卵着床阻止剤として薬理作用がある。

ところで、本発明により使用されるエルゴリンは静細胞作用を有する事が見出さ れた。

エルテリンは、試験管中でヒトの白血病細胞、肺癌−および乳癌細胞の増加（増 殖）を阻止する。

このために次の試験を行なった： ヒトの白血病細胞、肺癌細胞および乳癌細胞を試験管中で培地（仔牛脂児の血清 １０％を有する最小の必須培地）を用いて培養し、培地に高められた濃＃（５， ２０，４０および１００μｇ／ｙｄ）のリズリ＼ドをマレイン酸水素塩の形で添 加しかつ培地を各２０目にリズリｒを有する新しい媒地に代えた、但し麦角アル カロイドの量は遊離塩基リズリドに関する。成長動態、即ち単位時間あたりの増 殖率を、４８．９６および１４４時間後の細胞数の測定により確かめ、リズ９　 ｐを含まない培地中で培養された細胞の増殖率と比較した。

用量および時間に依存する細胞増殖の阻止を観察する事が出来たが、その個々の 濃度における最高１直を次に記載した： ５μＩ／ゴ　１８％までの阻止 ２０μｆｊ／Ｍｌ　５３％までの阻止 ４０μ９／ｗｌ　６８チまでの阻止 １００μｍ１／ｍｌ　１００％より上の阻止１００μｇ／ｄの濃度でリズリドは 静細胞作用のほかにそれにより細胞毒作用を示す。同じ試験条件下に試験された 、成人および胎生肺線維芽細胞ならびに正常の乳房上皮細胞のような正常細胞は 、１ｏｏμｇ／ゴのような高いリズリド用量によってさえもとにかく最小にしか 阻止されなかった。

さらに、生体内で小ケッ菌類につき同じ所見が確認された。

このために、ハン・ウィスタ・ラット（Ｈａｍ　−Ｗｉｓｔａｒ−Ｒａｔｔｅｎ 　）を１０４〜１０７週間、体重１　ｋｇあた９リズリｒ　［１，０２、Ｄ−２ および１．０ｍ９で経口処理した。

その際−ケラ菌類において圧倒的に腫瘍にょる一死亡率を、用量により減少する 事が出来た。同様に、下垂体−および乳房腫瘍、濾胞の甲状腺アデノーム、副腎 腫瘍、好クローム性細胞腫およびすい臓島アデノームの発生頻度が、処理により 多くは用量に依存して阻止された。

さらに、ＮＭＲＩ−ラットを、体重１＃＝たりリズリド０．０２　、０．０６お よび０．２ｍｇで１０４〜１０７週間経ロ的に処理した。この場合でも、部分的 に死亡率の減少、ならびに下垂体アデノームおよび卵巣のう腺腫の発生のわずか な阻止、ならびに肺腺癌およびラットの白血病の発生の明瞭な阻止が得られた。

腫瘍に対する選択的作用は、たとえばリズリドのような麦角アルカロイドが個々 の器管中に選択的に濃厚となり、それによりここで特に高い効力に達する事によ っても支持される。ここで、放射性リズリドの結合試験とともに、螢光−光学的 検出方法な適用する場合、動物およびヒトの細胞を恒温に保った際この細胞内に リズリドが濃厚になる事が判明し、たとえばヒトの白血球においてはこの細胞を １０−７〜１０−５モル濃度のリズリドとともに恒温に保った場合リズリド螢光 の明白な増加が見出されたという特別な所見も重要である。

本発明におけるエルゴリンとしては、モノアミン−受容体−親和力ｔｅｘするそ れ自体全ての麦角アルカロイドが適している。たとえば、リズリドマレイン改水 素塩、１．１−ジエチル−３−（６−メチル−８β−エルゴリニル）−尿素、１ ，１−ジエチル−３−（２−フロＡ−６−メチルー８β−エルコリニル）−尿素 、１．１−ジエチル−６−（２−ブロム−６−メチル−９，１０−ジデヒドロ） −尿素、１，１−ジエチル−３−（９，１０−ジデヒドロ−６−ｎ−プロピル− ８β−エルゴリニル）−尿Ｌ１，１−ジエチル−３−（６−ｎ−プロピル−８β −エルゴリニル）４２、ペルゴリド、レルゴトリル、ブロモクリプチンおよびエ ルゴリニルが挙げられる。

本発明により使用されるエルゴリンは、遊離形またはその付加塩の形で使用する 事が出来る。

このような付加塩は、有利にたとえば酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、 リン酸、塩酸のような生理的に認容性の酸から誘導される。

公知のようにモノアミン−受容体を経て作用するエルゴリンがヒトの白血病、肺 癌および乳癌のような悪性細胞の成長および増殖乞阻止する事は完全に驚異的で あった。

本発明により使用されるエルゴリンは、全ての分裂性細胞に対して成長阻止作用 を及ぼす、エンドキサンまたはメトトレキサートのような公知の静細胞剤に比し てこれらのものにおいて生じる、胃腸域における造血障害、脱毛、精子発生等の ような重大な副作用がなくなるという利点を有する。

これは、培地中の正常な非腫瘍性でない細胞に対して細胞成長阻止作用がない事 によりおよび同様に、上記した組成物成分に関し動物での長期の認容性試験およ び発癌性試験を実施する際および人間での広範な臨床的な試験においてもこれら の作用のどれも認められなかった事によって確認される。

従って、本発明により使用可能な作用物質は、この副作用の欠如に基づき、通常 適用される３ケ月をはるかに越える治療のためおよび同様に防御虚弱、貧血、出 血傾向等のような公知の静細胞剤副作用を許容できない患者にも使用する事が出 来る。

本発明により使用されるエルゴリンは、白血病および全てのヒトの光実性腫瘤の 治療のために適している。しかし殊に、これは白血病お、よび神経芽細胞腫、甲 状腺−１副腎癌および気管支−１肺−および乳癌のような互層に類縁の癌の治療 に適している。

作用物質は医薬調剤の形で投与される。たとえば、医薬調剤は経口投与のために は錠剤、粉末、顆粒、カプセル、シロップおよびエリキシルの形でならびに直腸 性適用のためには溶液、懸濁液、分散液およびエマルジョンの形で、たとえば無 菌注射可能な水溶液で使用する事が出来る。経口投与に適した調剤は通常の担持 剤および助剤を含有していてもよく、その−合作用物質はたとえばデボ−処方の ためにはマイクロカプセルに入れられていてもよい。

もちろん、作用物質の１日に投与すべき量は、治療すべき事例の種類に左右され る。一般に十分な結果は、試験動物の体重１皓あたり約０．０１〜１０〜の用量 範囲で得られ、これは必要な場合には２〜６つに分けて投与される。

人体医学に適用する場合、経口適用の際に投与すべき量は０．０１〜５０Ｑ／６ ．特に０．５〜１０ｒｎ９／ｄである。たとえば間欠的治療としての注射または 継続治療としての皮下輸注による非経口的適用の際、１日の用量は０・１５〜１ ．５ダ／ｄである。

個々の用量形は、単位用量につき作用物質０．０１〜５Ｉｎ９を含有する。

製造および有利な投与法の立場から、アンプルの形での注射用製剤または固形の 調剤、殊にカプセル剤および錠剤が有利である。

次例につき本発明を詳述する。

０．０００５９）が水ｐ、１．中に溶解され、ｉｄに補足され、殺菌される。

例　２ 下記の成分を含有する、経口投与に適した錠剤を目体公知の方法で製造する。

成分　重量 １．１−ジエチル−３−（６−メチル−８β−エルゴリニル）４素−１７ン酸二 水素塩　１．００９ ラクトース　９８．０５〜 とうもろこしでんぷん　１４．００ＩＩｇポリビニルピロリドン　５．００〜 ステアリン酸マグネシウム　０−７０Ｉｎ９１２０．００１ｎ９ 例　ろ 下記の成分を含有する、非経口投与に適したカプセル剤を自体公知の方法で製造 する。

ブロモクリプチン−メタンスルホｙ酸［３，００〜乳ｌ１１０５．００Ｉｎｇ とうもろこしでんぷん　２［］、ＤＯ〜タルク　４．５０■ エーロジル　１．００〜 ステアリン酸マグネシウム　１．５０　ｍｇ１３５．００ダ 国際調査報告

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．　モノアミン受容体に対して親和力を有する麦角アルカロイドを主体とする 、静細胞作用を有する医薬製剤。 ２、　麦角アルカロイドが一般式： 〔式中Ｒ１は水素、塩素、臭素およびヨウ素を表わし、Ｒ２は水素および０１〜 ６−アルキルを表わし、Ｒ３は−ＣＨ２−ＣＮ　、　−ＣＨ２−８−ＣＨ３、− 冊一５ｏ２−ＮＲ’　Ｒ’　。 −ＮＨ−Ｃ８−ＮＲ’　Ｒ”　オヨヒーＮＨ−Ｃｏ−ＮＲ’　Ｒ”　（Ｒ’、　 Ｒ”　−Ｈ。 ０１〜６−アルキル）、 （Ｈ４、Ｒ５＝水素およびメチルおよびＲ６フェニルメチル、インブチルおよび インゾロぎル）を表わし、Ｃ０−−−−Ｃ，。はＣＣ−単結合またはｍ＝重結合 を表わす〕で示されるエルゴリン誘導体である、請求の範囲第１項記載の医薬製 剤。 ３、　変角−アルカロイドがリズリドである、請求の範囲第１項記載の医薬製剤 。 ４、　麦角アルカロイドが１，１−ジエチル−３−（６−メチル−８β−エルゴ リニル）−尿素である、請求の範囲第１項または第２項記載の医薬製剤。 ５、　麦角アルカロイドが１．１−ジエチル−３−（６−ｎ−プロピル−８β− エルプリニル）−尿素である、請求の範囲第１項または第２項記載の医薬製剤。 ６、　麦角アルカロイドが１，１−ジエチル−３−（２−ブロム−６−メチル− ９，１ｏ−ジデヒドロ−８β−エルゴリニル）−尿素である、請求の範囲第１項 または第２項記載の医薬製剤。 Ｚ　麦角アルカロイドが０．０１〜５■の量で含有されている、請求の範囲第１ 項または第２項記載の白血病および全てのヒトの充実性腫瘤の治療のための医薬 製剤。