JPS59112919A - 細胞静止作用を有する協力効果組成物 - Google Patents
細胞静止作用を有する協力効果組成物Info
- Publication number
- JPS59112919A JPS59112919A JP58230010A JP23001083A JPS59112919A JP S59112919 A JPS59112919 A JP S59112919A JP 58230010 A JP58230010 A JP 58230010A JP 23001083 A JP23001083 A JP 23001083A JP S59112919 A JPS59112919 A JP S59112919A
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- Japan
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- effect composition
- synergistic effect
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は特許請求の範囲に記載した課題に関する。
麦弁アルカロイドが薬理学的に活性であるということは
すでに公知である。最近になっていくつかの代表化合物
の治療上での適用が公知となった。しＵえば、ブロモク
リプチン（Ｌｉｒｏｍｏｃ−ｒｌｐ１１ｎｘ西ドイツ国
特吐公告第１９２６０４５号公報）は治療において乳汁
分泌抑ｆｌｊυ剤として適用される。リザリドヒドロゲ
ンマレエート（Ｌｉｓｕｒｉｄｈｙｄｒｏｇｅｎｍａｌ
ｅａｔ 、米国特訂第３６８１４９７号明細省）は偏頭
痛系として公知である。トランスジヒドローリザリド（
Ｔｒａｎｓｄｉｈ −ｙｄｒｏ−Ｌｉｓｕｒｉｄ 、
西ドイツ国特許公告第２２３８５４０号公報）ｌ−１：
例えば卵着床抑制剤として薬理学的に作用する。
すでに公知である。最近になっていくつかの代表化合物
の治療上での適用が公知となった。しＵえば、ブロモク
リプチン（Ｌｉｒｏｍｏｃ−ｒｌｐ１１ｎｘ西ドイツ国
特吐公告第１９２６０４５号公報）は治療において乳汁
分泌抑ｆｌｊυ剤として適用される。リザリドヒドロゲ
ンマレエート（Ｌｉｓｕｒｉｄｈｙｄｒｏｇｅｎｍａｌ
ｅａｔ 、米国特訂第３６８１４９７号明細省）は偏頭
痛系として公知である。トランスジヒドローリザリド（
Ｔｒａｎｓｄｉｈ −ｙｄｒｏ−Ｌｉｓｕｒｉｄ 、
西ドイツ国特許公告第２２３８５４０号公報）ｌ−１：
例えば卵着床抑制剤として薬理学的に作用する。
更に、Ｌ−ドーノぐｔパーキンンン病用薬としテ使用す
ることはすでに長い間公知である。
ることはすでに長い間公知である。
麦角アルカロイド及びＬ−ドーノぐは悪性細胞システム
の生長及び増殖全抑制するための協力効果組成物？形成
するということが判明した。
の生長及び増殖全抑制するための協力効果組成物？形成
するということが判明した。
このために次の実験？行なっ′ｉ？：、：人白血病細胞
、肺癌細胞及び乳癌ａ胞′に培養培地（１０％胎生子牛
血清奮有する最低必須成分培地）の入った試験管ＶＣ培
誉し、これにリザリド（Ｌｉ５ｕｒｉｄ ） ｊＰ−独
、Ｌ−ドーノク単独及びリザリド及びＬ−ドーパの組成
物を種々の量で添加した。生長動力学、Ｔなわち時間単
位あ７こりの増殖址を４８時間、７２時間、９６時−］
及び１１４４時間の細胞数を測定することにょシ調べ、
リザリドを含有しない培地中に培養した細胞のそれと比
収した。２日目毎に実検配合物の培養培地を新しい培地
及び作用物質に替えた。
、肺癌細胞及び乳癌ａ胞′に培養培地（１０％胎生子牛
血清奮有する最低必須成分培地）の入った試験管ＶＣ培
誉し、これにリザリド（Ｌｉ５ｕｒｉｄ ） ｊＰ−独
、Ｌ−ドーノク単独及びリザリド及びＬ−ドーパの組成
物を種々の量で添加した。生長動力学、Ｔなわち時間単
位あ７こりの増殖址を４８時間、７２時間、９６時−］
及び１１４４時間の細胞数を測定することにょシ調べ、
リザリドを含有しない培地中に培養した細胞のそれと比
収した。２日目毎に実検配合物の培養培地を新しい培地
及び作用物質に替えた。
細胞増殖の抑制が観察され、この抑制は明らかｖｃＬ−
ドーノ々の協力作用を示している。
ドーノ々の協力作用を示している。
安中の数値は、作用物質を含有しないコントロールに対
する抑制？パーセンテージで表わしたものである。
する抑制？パーセンテージで表わしたものである。
麦角アルカロイドとしてはしＵえばリザリドヒドロゲン
マレエー）、１．１−ジエチル−３−（６−メチル−８
α−エルゴリニル）−尿素、１．１−ジエチル−３−（
２−ブロム−６−メチル−８α−エルコリニル）−尿素
、ｘ、１−ジエチル−３−（２−ブロム−６−メチル−
９゜１Ｏ−）７’ヒドロ−８α−エルコリニル＞−尿素
、１，１−ジエチル−３−（９，１０−ジデヒトゝロー
６−ｎ−フロピルー８α−エルゴリニル）−尿素、１，
１−ジエチル−３−（６−ｎ−フロピルー８α−エルコ
リニル）−尿！、ペルゴリド、レルゴトリル、ブロモク
リプチン及びエルビタミン２挙げることができる。
マレエー）、１．１−ジエチル−３−（６−メチル−８
α−エルゴリニル）−尿素、１．１−ジエチル−３−（
２−ブロム−６−メチル−８α−エルコリニル）−尿素
、ｘ、１−ジエチル−３−（２−ブロム−６−メチル−
９゜１Ｏ−）７’ヒドロ−８α−エルコリニル＞−尿素
、１，１−ジエチル−３−（９，１０−ジデヒトゝロー
６−ｎ−フロピルー８α−エルゴリニル）−尿素、１，
１−ジエチル−３−（６−ｎ−フロピルー８α−エルコ
リニル）−尿！、ペルゴリド、レルゴトリル、ブロモク
リプチン及びエルビタミン２挙げることができる。
本発明により使用した麦角アルカロイドは遊離塩基の形
で、又はその付加塩の形で使用することができる。その
ような付加塩は有利に生理学的Ｑ′Ｃ認容性の酸、例え
ば、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、燐酸及び
塩酸から誘導されるものである。
で、又はその付加塩の形で使用することができる。その
ような付加塩は有利に生理学的Ｑ′Ｃ認容性の酸、例え
ば、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、燐酸及び
塩酸から誘導されるものである。
麦角アルカロイドとＬ−ドーノぐとの組成物が悪性細胞
、例えば人白血病、肺癌及び乳癌の細ｊＭＪ４ ｋ抑制
するということは非常に意外なことであった。Ｖ瘍細胞
の場合、この組成物は協力的に作用し、個々の９勿質の
低い良度もしくは投与量での使用を可能とし、このこと
に工９健康な細胞においてわずかな細胞参注もしくは副
作用の原因となるにすぎない。このような組成物は他方
で（は営に無意味に思われた。それというのも麦角アル
カロイドのドーパミン生産作用とＬ−ドーノぐから生じ
るドー／ぐミンの合計は理論的に個々の物質のより高い
債での作用と変わらないと思われたためである。
、例えば人白血病、肺癌及び乳癌の細ｊＭＪ４ ｋ抑制
するということは非常に意外なことであった。Ｖ瘍細胞
の場合、この組成物は協力的に作用し、個々の９勿質の
低い良度もしくは投与量での使用を可能とし、このこと
に工９健康な細胞においてわずかな細胞参注もしくは副
作用の原因となるにすぎない。このような組成物は他方
で（は営に無意味に思われた。それというのも麦角アル
カロイドのドーパミン生産作用とＬ−ドーノぐから生じ
るドー／ぐミンの合計は理論的に個々の物質のより高い
債での作用と変わらないと思われたためである。
こうして、本発明の組成物は白血病及び丁べての固体の
人腫瘍の治療に好適である。しかしながら特に白血病及
び相互に類似の癌、例えば神経芽バ；Ｊ胞腫、甲状腺癌
及び副胃癌の治療及び気管支筋、肺癌及び乳癌の治療に
好適である。
人腫瘍の治療に好適である。しかしながら特に白血病及
び相互に類似の癌、例えば神経芽バ；Ｊ胞腫、甲状腺癌
及び副胃癌の治療及び気管支筋、肺癌及び乳癌の治療に
好適である。
本発明による組成物は、すべて分裂するＡ１ｍ胞に対し
て生長抑制的に作用するエンドキサン（Ｅｎｄｏｘａｎ
）又はメトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔ−ｒｅχａｔ
）のような公知細胞静止剤に対して、これら公知の薬
で生じる著しい副作用、例えば造血作用に対する妨害、
胃腸Ｌ・内での障害、脱毛、相”子元生妨否等〃１生じ
ないといＤ ”ａ１点乞゛勺する。
て生長抑制的に作用するエンドキサン（Ｅｎｄｏｘａｎ
）又はメトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔ−ｒｅχａｔ
）のような公知細胞静止剤に対して、これら公知の薬
で生じる著しい副作用、例えば造血作用に対する妨害、
胃腸Ｌ・内での障害、脱毛、相”子元生妨否等〃１生じ
ないといＤ ”ａ１点乞゛勺する。
このことは培地中の通常の、腫瘍ではない細胞に対して
生長抑制作用が欠けているということによシ確かめられ
、かつ同様に動物での長期間認容性試験及び筋発生試験
の冥施に訃いても、更に人での広範囲な臨床実験におい
ても前記組成物の成分は全くこれらの作用を示さないと
いうことによっても確かめられた。
生長抑制作用が欠けているということによシ確かめられ
、かつ同様に動物での長期間認容性試験及び筋発生試験
の冥施に訃いても、更に人での広範囲な臨床実験におい
ても前記組成物の成分は全くこれらの作用を示さないと
いうことによっても確かめられた。
こうして、本発明による組成物は副作用がないために通
常使用される３ケ月全大幅に越える治療にも、かつ公知
の細胞静止剤副作用、例えば防御低下、貧血、出血傾向
等？許容することのできない患者においても使用するこ
とができる。
常使用される３ケ月全大幅に越える治療にも、かつ公知
の細胞静止剤副作用、例えば防御低下、貧血、出血傾向
等？許容することのできない患者においても使用するこ
とができる。
更に、麦角アルカロイドと組み合わせてＬ−ドーパ？使
用することは、単一治療におけるよりこれらの両者？少
址で投与することができ、このことによシ副作用の一部
は減少するといつ利点勿も有する。
用することは、単一治療におけるよりこれらの両者？少
址で投与することができ、このことによシ副作用の一部
は減少するといつ利点勿も有する。
この組成物の作用物質に常用の医薬ル４剤形のブレで投
与丁／）ｏレリえば、−口投与の一部には錠剤、粉末、
顆粒、カプセル、シロップ及びエリキシル剤の形であシ
、並びに腸管外適用の場会には浴液、懸濁液、分散液及
び乳液の形で、例えば滅菌注射用水浴液を使用する。経
口投与に好適Ｚ Ｉｊｔｊ剤形は常用の相持剤及び助剤
ｔ＠有していてよく、この際作用物質は例えばデボ−調
剤形のためにマイクロカプセル化されていてもよい。
与丁／）ｏレリえば、−口投与の一部には錠剤、粉末、
顆粒、カプセル、シロップ及びエリキシル剤の形であシ
、並びに腸管外適用の場会には浴液、懸濁液、分散液及
び乳液の形で、例えば滅菌注射用水浴液を使用する。経
口投与に好適Ｚ Ｉｊｔｊ剤形は常用の相持剤及び助剤
ｔ＠有していてよく、この際作用物質は例えばデボ−調
剤形のためにマイクロカプセル化されていてもよい。
本発明による組成物の成分は個々に投与することも、−
緒に投与することもできる。
緒に投与することもできる。
本発明による組成物の日用量はもちろん治療する症例の
種類による。
種類による。
人医学での使用においては経口投与址は０．０１〜５０
ｍグ／日、有利［０，５〜１０６ｚ１ ／日である。
ｍグ／日、有利［０，５〜１０６ｚ１ ／日である。
腸管外適用においては、例えば長期治療として日用量０
．１５〜１．５■／日であり、この際麦角アルカロイド
の量は１０〜９０重量％の間で変化させることができる
。
．１５〜１．５■／日であり、この際麦角アルカロイド
の量は１０〜９０重量％の間で変化させることができる
。
Ｌ−ドーパの典型的な量は単独又は公知デカルボキシラ
ーゼ抑ｆｌｉ：ｊハリ、レリえＱよベンゼンシト（Ｂｅ
ｎｚｅｒａｚｉｄ ）又はカルピトーＡ （Ｏａｒｂｉ
ｄｏｐａ）と組み合わせて、例えば２５〜１０００■（
経口投与／静脈内注射）である。必要であれば、よシ高
い日用量も可能である。
ーゼ抑ｆｌｉ：ｊハリ、レリえＱよベンゼンシト（Ｂｅ
ｎｚｅｒａｚｉｄ ）又はカルピトーＡ （Ｏａｒｂｉ
ｄｏｐａ）と組み合わせて、例えば２５〜１０００■（
経口投与／静脈内注射）である。必要であれば、よシ高
い日用量も可能である。
個々の投与剤形は麦角アルカロイド０．０１〜５０■及
びＬ−ドーパ１０〜５００１Ｒｒ’ｒ含有スる。
びＬ−ドーパ１０〜５００１Ｒｒ’ｒ含有スる。
公知の製造及び有利な投与可能性から注射調剤としての
アンプルの形又は固体調剤、特にカプセル及び錠剤が有
利である。
アンプルの形又は固体調剤、特にカプセル及び錠剤が有
利である。
次に実施例につき本発明の詳細な説明する。
ｆ！Ｉ １
経口投与に好適な、次に記載する成分を含有する錠剤を
自体公知法で製造する。
自体公知法で製造する。
成 分 Ｎ 量１
．１−ジエチル−３−（６−メチ ル−８α−エルコリニル）−尿！−，）ヒドロゲンーホ
ス７エート １．００ｍｇＬ −
ド − ノｅ
ｉｏｏ、ｏｏｑ乳糖
９７．８５η トウモロコシデンプン １４．００〜ポ
リビニルピロリドン ５．００■ス
テアリン酸マグネシウム ０．７０■タルク
１．４５■２２０．
０ＯＦ４ 例 ２ 次の成分？含有する腸内適用ＶＣ好適なカプセルを自体
公知法で製造する。
．１−ジエチル−３−（６−メチ ル−８α−エルコリニル）−尿！−，）ヒドロゲンーホ
ス７エート １．００ｍｇＬ −
ド − ノｅ
ｉｏｏ、ｏｏｑ乳糖
９７．８５η トウモロコシデンプン １４．００〜ポ
リビニルピロリドン ５．００■ス
テアリン酸マグネシウム ０．７０■タルク
１．４５■２２０．
０ＯＦ４ 例 ２ 次の成分？含有する腸内適用ＶＣ好適なカプセルを自体
公知法で製造する。
成 分 重 量プ
ロモクリプテンーメタンスルホネー） ３．００１’
１ｆＬ−ドーパ １００．０
０！乳糖 ９５．００９ トウモロコシデンプン ２０．００キタ
ルク ４．５０〜アエロ
ジル １．００■ステアリン
敏マグネシウム １．５０ｍＩ！２２５．０
０ｑ 例 ３ 例２と同様に次の組成の錠剤を製造する。
ロモクリプテンーメタンスルホネー） ３．００１’
１ｆＬ−ドーパ １００．０
０！乳糖 ９５．００９ トウモロコシデンプン ２０．００キタ
ルク ４．５０〜アエロ
ジル １．００■ステアリン
敏マグネシウム １．５０ｍＩ！２２５．０
０ｑ 例 ３ 例２と同様に次の組成の錠剤を製造する。
成 分 重 量１．１
−ジエチル−３−（６−メチ ル−９，１０−ジデヒドロ−８α− エル−ｒ ＋）ニル）−尿［−ジヒドロゲンマレエート
５．００■Ｌ−ドーパ
５０．００１ｎ？乳 糖
９９．０５”ｆ
トウモロコシデンプン １９．００〜ポ
リビニルピロリドン ５．００１Ｎｉ
ステアリン戚マグネシウム ０．７０！タル
ク １．２５キ１８０．
００ｍ９
−ジエチル−３−（６−メチ ル−９，１０−ジデヒドロ−８α− エル−ｒ ＋）ニル）−尿［−ジヒドロゲンマレエート
５．００■Ｌ−ドーパ
５０．００１ｎ？乳 糖
９９．０５”ｆ
トウモロコシデンプン １９．００〜ポ
リビニルピロリドン ５．００１Ｎｉ
ステアリン戚マグネシウム ０．７０！タル
ク １．２５キ１８０．
００ｍ９
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 麦角アルカロイド及びＬ−ドーノξからなる細胞静
止作用を有する協力効果組成物。 ２、 麦角アルカロイドが一般式 〔式中、几１は水素、塩素、臭素又は沃素ｋｆｆ１わし
、Ｒは水素又はＣ４〜６−アルキル基を表わし、几３は
一〇Ｈ２−ＯＮ 、 −０Ｈ２−８−ＯＨ５、−ＮＨ８
Ｏ２ＮＲ’ｌｔ’、 −ＮＨ−Ｏ８−ＮＲ’Ｒ’又は−
ＮＨ−００−ＮＲ’几“（ここで Ｒ１及び几１は同−
又は異なっていてもよく、それぞれ水素又は０１〜６−
アルキル基（］−表わす）又は ６ （ここで、Ｒ及びＲ５は同−又は異なっていてもよく、
それぞれ水素又はメチル基ｋｓわし、Ｒはフェニルメチ
ル、イソブチル又は小ソプロビル基？衣わ丁）奮衣わし
、ｃ、−−−−０１゜はＣＣ−牢結侶・又は−二重結合
を表わ丁〕のエルゴリン誘導体″Ｔ：ある特許請求の範
囲第１項記載の協力効果組成物。 ３、 麦角アルカロイド及びＬ−ドーノξが１＝１０〜
１０：１の比である特許請求の範囲第１項又は２項ｄピ
載の協力効果組成物。 ４、 その比が約１＝１である特許請求の範囲第３項記
載の協力効果組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE32475144 | 1982-12-20 | ||
| DE19823247514 DE3247514A1 (de) | 1982-12-20 | 1982-12-20 | Zytostatisch wirkende kombination |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59112919A true JPS59112919A (ja) | 1984-06-29 |
Family
ID=6181441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58230010A Pending JPS59112919A (ja) | 1982-12-20 | 1983-12-07 | 細胞静止作用を有する協力効果組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0114563A1 (ja) |
| JP (1) | JPS59112919A (ja) |
| DE (1) | DE3247514A1 (ja) |
| DK (1) | DK584583A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8602372D0 (en) * | 1986-01-31 | 1986-03-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| DE3623438C2 (de) * | 1986-07-10 | 1998-04-09 | Schering Ag | In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika |
| US5242678A (en) * | 1986-07-10 | 1993-09-07 | Schering Aktiengesellschaft | BR*-diagnostics for monoamine receptors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3849562A (en) * | 1973-03-15 | 1974-11-19 | Sandoz Ltd | Method of treating nephrosis |
| US4298611A (en) * | 1978-04-24 | 1981-11-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for reducing blood pressure in animals |
-
1982
- 1982-12-20 DE DE19823247514 patent/DE3247514A1/de active Granted
-
1983
- 1983-12-07 JP JP58230010A patent/JPS59112919A/ja active Pending
- 1983-12-09 EP EP83730119A patent/EP0114563A1/en not_active Withdrawn
- 1983-12-19 DK DK584583A patent/DK584583A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3247514A1 (de) | 1984-06-20 |
| DK584583D0 (da) | 1983-12-19 |
| DE3247514C2 (ja) | 1992-11-05 |
| DK584583A (da) | 1984-06-21 |
| EP0114563A1 (en) | 1984-08-01 |
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