DE3101535A1 - Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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DE3101535A1
DE3101535A1 DE19813101535 DE3101535A DE3101535A1 DE 3101535 A1 DE3101535 A1 DE 3101535A1 DE 19813101535 DE19813101535 DE 19813101535 DE 3101535 A DE3101535 A DE 3101535A DE 3101535 A1 DE3101535 A1 DE 3101535A1
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Wolfgang Dr. Kehr
Gerhard Dr. Sauer
Herbert Dr. Schneider
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    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Description

Neue (2-Halogen-ergolinyl)-N'.N'-diethylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Vervendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue (2-Halogen-ergolinyl)-N·.N'-diethylharnstoffderivate gemäß Anspruch 1, deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Säureadditionssalze und leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, vie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat,Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphtalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat oder Orotat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Affinität zu dopaminergen, noradrenergen und serotoninergen Rezeptoren und unterscheiden sich in ihrer Wirkqualität überraschenderweise von dem bekannten Lisurid-Hydrogenmaleat.
Aufgrund dieser Rezeptoraffinität besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen einerseits dopaminerge Wirkungen, die durch radioimmunologische Bestimmung der Prolaktxnkonzentration im Serum von Kleinnagern nach i.p.-Applikation objektiviert wurde sowie durch das Auftreten von stereotypen Bewegungsabläufen b«si Maus und Ratte wie Kauen, Nagen, Lecken, auch nach Depletion der Monoaminspeicher mit Reserpin (5 nig/kg i.p. 2k Stunden vor Prüfung) und durch das Aufheben der mit Reserpin hervorgerufenen Immobilität (Anden, N.E., Strömbom, U. und Svensson, T.H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversal of reserpineinduced suppression of motor activity, Psychopharraacologia 2^:289, 1973) untersucht wurde.
Andererseits rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen an Maus und Ratte ein neuroleptikumähnliches Wirkungsbild hervor, das u.a. durch das Auftreten von Katalepsie, Ptosis und Hypothermie zeigt. (Diese Symptome sind nach Papeschi verläßliche Indikatoren für neuroleptische Wirkung, siehe Papeschi, R.; Dopamine extrapyramidal system and psychomotor function; Psychiat. Neurol. Neurochirurg. Jl'· 73-^8, 1972).
Andererseits wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durchblutungsfordernd.
Aufgrund dieser pharmakologisehen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgeraäßen Verbindungen beispielsweise zur Laktationshemmung, zur Behandlung des Parkinsonismus, psychotischer Störungen und des Bluthochdrucks.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch 10, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise (Ergolinyl)-N'.N'-diethylharnstoffverbindungen in 2-Stellung halogeniert oder Lysergsäuremethylester-derivate in 2-Stellung halogeniert und anschließend die N1.N'-Diethylharnstoffgruppe einführt.
Die Halogenierungsreaktion kann somit entweder
a) direkt an der 2-Stellung der (Ergolinyl)-N'.N1-diethylharnstoffverbindung erfolgen oder
b) man halogeniert in 2-Stellung Lysergsäuremethylesterderivate, bildet mit Hydrazin das Hydrazid, überführt das Hydrazid mit salpetriger Säure in das Azid, erhitzt unter Bildung des Isocyanats, setzt mit Diethylamin um
und überführt gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ihr Salz.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die (Ergolinyl)-N'.N'-diethylharnstoffverbindungen oder die Lysergsäuremethylester-derivate mit einem Halogenierungsmittel vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel halogeniert. Dabei fallen zum Teil die (2-Halogen-ergolinyl)-N'.N'-diethylharnstoffverbindungen
gleich als Hydrogenhalogenide an. Zur Steuerung der Reaktion ist es zweckmäßig, unter Luft- und Lichtausschluß zu arbeiten.
Als Chlorierungsmittel eignen sich N.2.6-Trichlor-4-nitroacetanilid, N'-Chlor-succinimid, N-Chlorsaccharin, t-Butylhypochlorit, N-Chloracetanilid, N-Chlorphthalimid, N-Chlortetrachlorphthalimid, 1-Chlorbenzotriazol, N-Chlor-2.4 .ö-trichloracetanilid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, SuIfurylchiorfluorid, Cyanurtrichlorid, Kupfer-II-chlorid, Hexachloraceton, Tetraalkylamraoniump'erchlorid wie Te trau. 3 thylammoniumper chlorid und Natriumhypochlorit.
Zur Broraeinführung eignen sich N-Bromsuccinimid sowie N-Brom-acetamid, N-Bromphthalimid, N.N-Dibromhydantoin, N-Brom-p-toluolsulfamid, N-Brom-di-p-toluolsulfimid, Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid, N-Bromcaprolactam, Dioxan-dibromid, Pyridiniumbromid, Pyridiniumperbromid, Phenyltrimethylammoniumbromid, Phenyltrimethylammoniumperbromid, 3-Brom-6-chlor-2-me thyl-imidazo^/l. 2-b/-pyridazin als Bromkomplex, Kupfer-II-bromid, Natriumhypobromid, 5-5-Dibrom-2.2-dimethyl-4.6-dioxo-l.3-dioxan, 2.4.4.6-Tetrabrom-cyclohexa-2.5-dienon, 2-Carboxyethyltriphenylphosphonium-perbromid, Tetraalkylammoniumperbromid wie Tetramethylammonium-perbromid und 1.3-Dibrom-5.5-dimethyl-hydantoin.
Als Jodierungsmittel dient insbesondere N-Jodsuccinimid.
Diese Halogenierungsmittel können in verschiedenen Lösungsmitteln mit oder ohne Radikalinitiatoren eingesetzt werden.
3 1 O 1 5 3 Γ.
Geeignete Lösungsmittel sind immer solche, die gegenüber den JReaktanten inert sind. Genannt seien beispielsweise aliphatische und cyclische Ether wie Diethylether, Methylethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, polare aprotische Lösungsmittel wie Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dirnethylacetamid und Tetramethylharnstoff, gesattigte und ungesättigte Carbocyclen wie Hexan, Benzol und Toluol sowie Ketone wie Aceton, Cyclohexanon, Methylethylketon und Methylisobutylketon.
Die Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch untereinander angewendet werden.
Zur Durchführung der Halogenierungsreaktion kann es zweckmäßig sein, dem Reaktionsgemisch einen Katalysator ("Radikalstarter·') beizugeben. Geeignet sind beispielsweise Lewis-Säuren wie Aluminiumtrichlorid und Bortrifluoretherat oder Azoverbindungen wie 2.2-Azo-bis-(2-methylpropionitril).
Nach der Halogenierung der unter b) genannten Verfahrensvariante wird das 2-Halogen-lysergsäureester-derivat in einer zweiten Stufe mit wasserfreiem Hydrazin zu den entsprechenden Hydraziden umgesetzt, wobei jedoch eine Auftrennung der Isomeren unterbleibt.
In der dritten Stufe wird das so erhaltene Hydrazid mit salpetriger Säure in das Säureazid überführt und das wässrige Reaktionsgemisch mit einem Puffer wie Natriumhydrogencarbonat,
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumacetat, Kaliumborat oder Anunoniak versetzt und mit Toluol extrahiert.
In der vierten Stufe wird die Toluolphase auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise 70 C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erwärmt, wobei sich das entsprechende Isocyanat bildet.
In der fünften Stufe wird das so gebildete Isocyanat mit Diethylamin bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, wobei ein isomeres Gemisch von 2-halogenierten N'.N'-Diethylharnstoffderivaten entsteht, die zweckmäßigerweise chromatographisch getrennt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können, soweit sie nicht bekannt sind, in Analogie zu bekannten Methoden hergestellt werden (T. Fehr et al., HeIv. Chim. Acta J53. (1970) 2197 bzw. J. Krepelka et al., Coll. Czech. Chem. Comraun. jt£ (1977) I2O9).
Will man gegebenenfalls zu in 9-10-Stellung gesättigten Verbindungen gelangen, werden die Ausgangsverbindungen zweckmäßigerweise vor der Halogenierung in an sich bekannter Weise hydriert. Geeignete Methoden sind Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder anderen geeigneten Trägern wie Kalk, in Gegenwart von Platin, z.B. in Form von Platinmohr oder in Gegenwart von Nickel wie z.B. in Form von Raney-Nickel. Anschliessend wird chromatographisch gereinigt bzw. in die Isomeren aufgetrennt.
Die erfindungsgemäßen 2-halogenierten N1.N1-Diethylharnstoffverbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls
durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparat können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-', Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischer. Druckes oder Puffer.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
25O rag l.l-Diethyl-3-(9-10-didehydro-6-methyl-8aergolinyl)-harnstoff werden in 225 ml Dioxan mit 250 mg N-Chlorsuccinimid 70 Stunden tinter Lichtausschluß und Stickstoffspülung bei 90 C gerührt, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 300 ml Wasser eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Öl eingeengt.
Nach Chromatographie über die 100-fache Menge Silicagel mit Methylenchlord/Aceton (95/5) werden 9k mg 1..1-Diethyl-3-(2-chlor-9«10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt IO5 - 110 0C erhalten. faJD = 312° (Chloroform)
Beispiel 2
1,42 g l.l-Diethyl-3-(9.10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)· harnstoff werden in 142 ml Dioxan mit 1,42 g N-Bromsucciniraid 3° Minuten unter Lichtausschluß und Stickstoffspülung bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird mit 50 nil Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zum Öl eingeengt, mit 30 ml Essigester versetzt, erwärmt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, die erhaltenen Kristalle abgesaugt und mit 30 ml Diethylether erwärmt, wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml Isopropylether dieser Vorgang wiederholt vorgenommen. Es werden 530 mg l.l-Diethyl-3- (2-brom-9 . lO-didehydro-6-me thyl-8cc-ergolinyl ) · harnstoff als Hydrogenbromidsalz vom Schmelzpunkt 209 210 °C erhalten.
= 21 300; e^ = 22 400; ε^ = 9 6θΟ;
= 8530).
- v*r-
Beispiel 3
10,0 g l.l-Diethyl-3-(9.10-didehydro-6-methyl-8ßergolinyl)-harnstoff werden in 1000 ml Dioxan mit 10,0 g
N-Bromsuccinitnid 30 Minuten unter Lichtausschluß und Stickstoffspülung bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird mit 300 ml Dioxan gewaschen Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zum Öl eingeengt, dann in 30 ml Methanol gelöst, in 1000 ml Diethylether gegossen und die erhaltenen Kristalle abgesaugt. Es werden 3,79 g l.l-Diethyl-3-(2-brom-9-10-didehydro-6-nethyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff als Hydrogenbromidsalz vom Schmelzpunkt I89 - 193 °C erhalten.
faJD +kk.k0 in Methanol;
UV:£223 = 23 200; ε238 = 23 000? ε300 = 10 9°0*
Beispiel k
a) 5i35 g Lysergsäureraethylester werden in 72 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 10,70 g Phenyltrimethylamraoniumperbromid in 267 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Stickstoffspülung eingetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird abgesaugt, der Rückstand mit 80 ml Tetrahydrofuran gewaschen und aus Methanol in Gegenwart von Aktiv-Kohle umkristallisiert.
Es werden 4,50 g 2-Brom-lysergsäuremethylester als Hydrobromid vom Schmelzpunkt 12k - 125 C erhalten.
b) k,2h g 2-Bromlysergsäuremethylester t Hydrobromid werden in 25^ ml Chloroform gelöst und mit 106 ml wasserfreiem Hydrazin 17 Stunden unter Stickstoffspülung bei ^O C
gerührt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit
500 ml einer gesättigten Kochsalzlösung ausgeschüttelt.
Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden noch 2mal mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum und
Kristallisieren aus 25 ml Methanol werden 2,35 g isomeres 2-Brom-(iso)-lysergsaurehydrazxd vom Schmelzpunkt 218 C erhalten (Zersetzung).
faj +343,2° in Pyridin.
c) 1,0 g isomeres 2-Brom-(iso)-lysergsäure-hyJrazid wird in l8 ml 0,2 N Salzsäure gelöst und unter Eiskühlung mit 3,5 ml 1 N Natriumnitritlösung und 21,5 ml 0,2 N Salzsäure versetzt. Nach etwa 5 Minuten wird die Mischung
zwischen I70 ml Toluol und 28,5 ml 1 N Ammoniumhydroxydlösung verteilt, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit weiterem Toluol ausgeschüttelt, über Natriumsulfat
getrocknet, die Toluolphase I5 Minuten unter Stickstoffspülung auf 90 C erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur Toluollösung werden 2,5 nil
frisch destilliertes Diethylamin gegeben und eine Stunde unter Stickstoffspülung gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird ein Öl (1,0 g) erhalten, aus dem 1.l-Diethyl-3-(2-brom-9♦10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-harnstoff
durch präparative Dünnschichtchromatographie vom Schmelzpunkt 204 - 2O8 °C erhalten wird.
Beispiel 5
0,80 l.l-Diethyl-3-(6-methyl-8a-ergolinyl)-harnstoff
werden in 80 ml Dioxan mit 0,80 g N-Bromsuccinimid 3,5
31 O Ί 5 3
Stunden unter Lichtausschluß und Stickstoffspülung bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird 2mal mit je 50 ml Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zum Öl eingeengt, mit 20 ml Essigester zur Kristallisation gebracht und die isolierten Kristalle 2mal mit je 5 ml Essigester gewaschen und getrocknet.
Das Rohprodukt wird zuerst aus einem Essigester-Methanol-Gemisch (95/5) und Aktiv-Kohle und dann in Methanol und Ausfällen in Eth<;r umkristallisiert. Es werden 370 mg l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8oc-ergolinyl)-harnstoff als Hydrogenbromidsalz vom Schmelzpunkt 226 - 228 °C (Zersetzung) erhalten. faJD +62,9° in Pyridin (c = 0,5).
Beispiel 6
1,0 g l.l-Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff werden in 15 ml Tetrahydrofuran, das 10 % Hexamethylphosphortriamid enthält, gelöst. Dann werden 2,0 g Phenyltrimethylammoniumperbromid innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft und dam Renktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstof fatmosphäre unter Lichtausschluß gerührt und dann filtriert. Der Rückstand (1,37 g) wird mit 20 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuran-Filtrate werden in 500 ml Ether gegossen, der entstehende kristalline Niederschlag wird isoliert und zusammen mit dem erhaltenen Rückstand in Chloroform über neutrales Aluminiumoxid chromatographiert. Es werden 65O mg 1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 19^ - 195 °C erhalten, /ö/ = -71,2° in Pyridin.
Zur Bildung des Hydrobromidsalzes werden 2^0 mg 1.1-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff in 3 ml Aceton gelöst und in 100 ml Ether gefällt, in dem 70 mg Bromwasserstoffgas gelöst sind. Der kristalline Niederschlag wird filtriert, erst mit 20 ml Ether und dann mit 3 ml Aceton gewaschen. Es werden 2^0 mg Hydrobromidsalz vom Schmelzpunkt 212 C erhalten.
Beispiel 7
Man löst 676 mg 3- («KlO-Didehydro-ö-methyl-Sß-ergolinyl)· 1.1-diethyl-harnstoff (2 mMol) in 38 ml wasserfreiem Acetonitril und fügt in einer Inertgasatmosphäre und unter Kühlung auf -5 C eine Lösung von 0,6 ml Bortrifluoridetherat in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzu. Dann läßt man unter gleichen Bedingungen eine Lösung von 0,18 ml frisch destilliertem Sulfurylchlorid in 20 ml wasserfreien Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten zutropfen. Nach 30 Minuten trägt man diese Lösung in eine gekühlte, wässrige ^%±ge Ammoniaklösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Aus dem Rohprodukt werden chromatographisch 420 mg 3-(2-Chlor-9.10-didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diethyl-harnstoff abgetrennt. f«JD = + 51° (Chloroform).
Beispiel 8
In gleicher Weise, wie im Beispiel 7 beschrieben, werden 340 mg l.l-Diethyl-3-(6-methyl-ergolinyl)-harnstoff
(1 mMol) in 19 ml wasserfreiem Acetonitril und 0,3 ml Bortrifluoridetherat in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit 0,09 ml frisch destillierten Sulfurylchlorid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid, umgesetzt. Die Aufarbeitung und Chromatographie erfolgt analog Beispiel 7- Man erhält 270 mg 3-(2-Chlor-6-methyl-8ß-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff.
/a/D = -60° (Chloroform).

Claims (10)

Patentansprüche
1. (2-Halogen-ergolin-yl)-N'.N1-diäthylharnstoffderivate der allgemeinen Formel I
NH-CO-N(C2H5
CH.
(D
und deren Salze, worin
X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, y <1O eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung
bedeuten und der 8-ständige Harnstoffrest α- oder ß-ständig sein kann.
2. l-l-Diethyl-3-(2-chlor-9.10-didehydro-6-methyl-8aergolinyl)-harnstoff und dessen Hydrochlorid
3. l.l-Diethyl-3-(2-brom-9.10-didehydro-6-methyl-8aergolinyl)-harnstoff und dessen Hydrogenbromid
k. l.l-Diethyl-3-(2-brom-9.10-didehydro-6-methyl-8ßergolinyl)-harnstoff und dessen Hydrogenbromid
5. l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-harnstoff und dessen Hydrogenbromid
6. l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff und dessen Hydrogenbromid
7. l.l-Diethyl-3-(2-chlor-9.lO-didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff und dessen Hydrochlorid
8. l.l-Diethyl-3-(2-chlor-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff und dessen Hydrochlorid
9· Verfahren zur Herstellung von (2-Halogen-ergolinyl)-N'.N·-diethyl-harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I
und deren Salzen, worin
X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom,
9 / /> <10 eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung
bedeuten und der 8-ständige Harnstoffrest α- oder ß-ständig sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) (Ergolinyl)-N'.N'-diethylharnstoffderivate der allgemeinen Formel II
NH-CO-N(C2H5
Ν—-CH (II)
direkt halogeniert
oder
b) Lysergsäuremethylester-derivate der Formel III
iOOCH
halogeniert, das 2-Halogen-lysergsäuremethylester-derivat mit Hydrazin zum Hydrazid umsetzt, mit salpetriger Säure in das Azid überführt, durch Erhitzen das Isocyanat bildet, anschließend mit Diethylamin zur Reaktion bringt
und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel.
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